基于外周血标志物初步探讨irAEs预测模型及价值

邓俊; 王均; 王茜; 高嫦娥; 陈晓; 史明霞

基于外周血标志物初步探讨irAEs预测模型及价值

邓俊¹,
王均²,
王茜³,
高嫦娥¹,
陈晓¹,
史明霞^4, ,

1.
昆明医科大学第一附属医院肿瘤内科
2.
运动医学科
3.
临床药学中心
4.
血液内科，云南昆明　650032

基金项目: 202201AY070001-050（HSP110DE9在MSS型结直肠癌中抗PD-1免疫治疗的作用及机制研究）

详细信息

作者简介:
邓俊（1986～），女，四川苍溪人，医学硕士，主治医师，主要从事恶性肿瘤免疫治疗研究工作

通讯作者:
史明霞，E-mail：shmxia2002@sina.com

中图分类号: R730.3
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出版历程
- 收稿日期: 2024-10-19

Prediction Model and Its Value of IrAEs Based on Peripheral Blood Markers

1.
Dept. of Oncology
2.
Dept. of Sports Medicine
3.
Clinical Pharmacy Center
4.
Dept. of Hematology, The 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming Yunnan 650033, China

摘要

摘要: 目的基于外周血标志物探讨irAEs预测模型及价值。方法回顾性收集2020年12月至2023年12月昆明医科大学第一附属医院就诊且使用PD-1/PD-L1抗体治疗的825例恶性肿瘤患者的基线临床资料、实验室检查、irAEs随访结果，根据是否存在irAEs分为irAEs组和non-irAEs组，组间及组内的差异性分析采用t检验、秩和检验、卡方检验、Fisher确切概率法；运用LASSO、Ridge、Elastic-net logistic回归筛选预测因子并建立irAEs风险预测模型。结果 136例患者经历178次irAEs，其中主要为内分泌毒性占42.64%，肝炎35.29%，肺炎20.58%，≥ G3级占19.07%，累及两种以上器官占总irAEs人数的24.26%。单因素分析结果显示，基线CD4⁺ T细胞计数、IL-6、IL-17、TSH、GLB和ALB与irAEs存在一定关联；通过Ridge、LASSO和Elastic-Net Logistic回归模型筛选出GLB、ALB、IL-17、TSH为重要风险因素，结果显示三类算法AUC均超过0.800。内部验证集LASSO-Logistic AUC为0.800（95%CI = 0.739～0.862）。外部验证集AUC为0.800（ 95%CI0.739～0.861），且DCA曲线结果提示该预测模型的净收益率最高。结论 GLB、ALB、IL-17、TSH是irAEs的独立预测因子，以它们为基础的irAEs预测模型预测效能良好。
- 免疫检查点抑制剂 /
- 免疫相关不良事件 /
- 预测因子 /
- 预测模型
Abstract: Objective To explore the predictive model and its value of irAEs based on peripheral blood markers. Methods The baseline clinical data, laboratory tests, and irAEs follow-up results of 825 malignant tumor patients treated with PD-1/PD-L1 antibodies in the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University were retrospectively collected from December 2020 to December 2023. The patients were divided into irAEs group and non-irAEs group according to the presence or absence of irAEs. The differences between and within groups were analyzed by t-test, rank-sum test, chi-square test and Fisher exact probability method. LASSO, Ridge and Elastic-net logistic regressions were used to screen the predictors and establish the risk prediction models for irAEs. Results 136 patients experienced 178 irAEs, of which endocrine toxicity accounted for 42.64%, hepatitis 35.29%, pneumonia 20.58%, grade ≥ G3 accounted for 19.07%, involving more than two organs accounted for 24.26% of the total number of irAEs. Univariate analysis showed that baseline CD4⁺ T cell count, IL-6, IL-17, TSH, GLB and ALB were associated with irAEs. GLB, ALB, IL-17 and TSH were selected as the important risk factors by Ridge, LASSO and Elastic-Net logistic regression. The results showed that the AUC of the three algorithms were over 0.800. The AUC of internal validation set by LASSO-Logistic was 0.800 （95% CI = 0.739～0.862）. The AUC of external validation set was 0.800 （95% CI = 0.739～0.861）, and the DCA curve results indicated the highest net return for this predictive model. Conclusion GLB, ALB, IL-17 and TSH are independent predictors of irAEs, and the predictive model of irAEs based on them is effective.
- ICIs /
- irAEs /
- Predictors /
- Predictive model

HTML全文

随着免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors ICIs）在全球范围内的临床试验结果的公布，抗PD-1/PD-L1单抗在恶性肿瘤中的适应症越来越广泛，其标志性的成果如：晚期实体瘤获得长期生存、实现“非特异性治疗”的理念、保留器官功能^[1]；然而抗PD-1/PD-L1单抗通过T细胞激活和肿瘤抗原交叉反应、B 细胞介导自身抗体产生、T细胞分泌高水平的细胞因子、单克隆抗体的直接作用等^[2]方式介导免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。真实世界研究中免疫相关不良事件发生率可高达40.1%，而3、4级irAEs发生率28.1%^[3]，高级别的irAEs甚至可能导致患者死亡，由此带给临床医生及患者极大的困扰，因此irAEs的提前预测、早期识别、早期治疗在患者的全程管理中显得尤为重要，因此irAEs的预测模型的研究成为当下的研究热点。随着国内外研究的逐渐开展，许多生物标志物成为有潜力的irAEs预测因子，例如循环血液细胞计数和比值，T细胞扩增和多样化、细胞因子、自身抗体和自身抗原、血清蛋白、人类白细胞抗原、基因多样性和基因组学、microRNA和微生物群^[4]。国内外研究者对irAEs预测模型的探索产生了浓厚的兴趣，然而，这些irAEs预测模型的探索目前存在两个缺点：（1）可及性不高；（2）目前研究中的irAEs预测因子及预测模型存在癌种特异性及irAEs器官特异性^[5]，各指标间维度高，共线性强，传统回归模型难以筛选出强影响因素。本研究旨在探讨忽略癌种及irAEs器官特异性的情况下可及性强的临床预测生物标志物和预测模型。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

从昆明医科大学第一附属医院HIS系统筛选2020年12月至2023年12月使用 ≥ 1次PD-1/PD-L1恶性肿瘤患者825例。本研究为回顾性病例对照研究，依据《赫尔辛基宣言》进行，通过昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审查批准（2024伦审L第13号）；根据伦理要求已电话告知患者及家属并获得同意。

1.1.1 病例资料

本研究纳入2020年12月至2023年12月就诊于昆明医科大学第一附属医院接受PD-1/PD-L1治疗患者825例，大部分患者 ≥ 60岁；男性614例（74.42%），女性211例（25.58%）；主要为肺癌、头颈部癌、肝癌及食管癌644例（78.06%）；Ⅲ/Ⅳ期患者688例（83.39%）；一线/二线治疗732例（88.72%）；免疫联合治疗680例（82.42%）。

1.1.2 irAEs特征

纳入2020年12月至2023年06月患者irAEs总发生率33.25%，136例患者总计经历178次irAEs，内分泌毒性占42.64%，肝炎35.29%，肺炎20.58%，毛细血管增生症10.29%，皮疹8.08%，其他占13.97%，≥G3级占19.07%，主要为肝炎、肺炎及皮肤毒性，累及两种以上器官占总irAEs人数的24.26%；irAEs发生中位时间为：12 W，见图1。

图 1 irAEs特征

A:类型，B:分级，C:占比率%，D:中位时间。

Figure 1. Characteristics of irAEsA

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1.1.3 纳入标准

（1）经病理证实的恶性肿瘤；（2）接受过 ≥ 1次ICIs治疗，包括单药或者联合用药；（3）病史资料相对完善，且随访数据 ≥ 6月；（4）接受治疗前1周以内有基线数据^[6]。

1.1.4 排除标准

（1）病史资料及基线数据严重缺失；（2）治疗时伴有严重感染、慢性肝肾功能不全、活动性自身免疫性疾病等，见图2。

图 2 筛选流程图

Figure 2. Flow chart of screening

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纳入2023年07月至2023年12月患者不良反应总的发生率为46.15%，192例患者总计经历236次irAEs，主要为内分泌毒性占53.12%，肝炎占23.43%，肌系统毒性13.54%，肺炎9.89%，其他占22.91%，≥ 3级占15.10%，主要为分布于肝炎，累及两种及以上器官22.91%，irAEs发生中位时间为：14 W，见图3。

图 3 irAEs特征（外部验证）

A:类型，B:分级，C:占比率%，D:中位时间。

Figure 3. Characteristics of irAEs（External validation ）

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1.2 研究方法

收集纳入患者基线临床资料、实验室检查及irAEs数据，包括：人口学信息及临床资料：年龄、瘤种、分期、ECOG（Eastern cooperative oncology group）评分、身体质量指数（body mass index，BMI）、治疗线数、临床症状、体格检查、ICIs用药类型、irAEs信息等。

实验室检查：血常规、血生化、淋巴细胞亚群、细胞因子、甲状腺功能、心肌酶、BNP、皮质醇、垂体激素等。

影像学检查：头、胸、腹、心脏等影像学检查。

本研究采用美国国家癌症研究所（national cancer institute，NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版描述不良反应；由本人及两名主任医师根据中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology，CSCO）《免疫检查点抑制剂毒性管理指南2023》^[7]判定irAEs级别。

1.3 统计学分析

1.3.1 统计学方法

本研究采用SAS9.4（version9.4，SASInstitute，Inc，Cary，NC，USA）进行数据管理和统计分析，R（Version 4.2.2）用于机器学习建模以及绘图。按照irAEs阳性与阴性进行分组描述，对于不服从正态分布的的定量资料采用中位数（上四分位数，下四分位数）[Med （P₂₅，P₇₅）]描述；组间与组内比较采用t检验，不符合参数检验条件的采用秩和检验，其中shaprio-wilk检验结合直方图的方式判断其正态性，levene统计量检验数据是否满足方差齐性；定性资料采用频数（构成比），n（%），组间比较采用卡方检验，不符合参数检验条件的采用Fisher确切概率法（Fisher’s exact test），除特别声明外，检验水准α设定为0.05。

本研究收集的2020年12月至2023年06月患者的数据按照7∶3划分为训练集和内部测试集，命名为“建模组”；为进一步验证模型的预测价值和模型泛化性，收集的2023年07月至2023年12月患者的数据用于外部测试，命名为“测试组”。采用LASSO+Logistic、RF+Logistic、Elastic-net+Logistic等算法进行预测因子筛选，拟合Logistic回归分析建立风险预测模型，得到最佳预测模型，并将最佳预测模型应用于“验证数据”以评价模型的泛化性。在Logistic回归模型中拟合指标Hosmer-Lemeshow检验P > 0.05，说明模型有较好的拟合效果；绘制ROC曲线，其AUC越大，说明模型区分度越好。临床DCA曲线的诺莫模型位于全模型和空模型之上，说明该模型预测价值较高。

1.3.2 人口学特征比较

表 1 训练集、内部测试集和外部测试集人口学及治疗特征的描述性与可比性分析

Table 1. Descriptive and comparable analysis of demographic and treatment characteristics for training set，internal test set and external test set

变量	训练集			内部测试集			外部测试集
变量	非irAE（n = 199）/ irAE（n = 88）	统计量	P	非irAE（n = 74）/ irAE（n = 48）	统计量	P	非irAE（n = 224）/ irAE（n = 192）	统计量	P
性别		χ² = 0.21	0.642		χ² = 2.14	0.144		χ² = 5.19	0.023
男	144（68.57）/66（31.43）			55（57.29）/41（42.71）			176（57.14）/132（42.86）
女	55（71.43）/22（28.57）			19（73.08）/7（26.92）			48（44.44）/60（55.56）
年龄		χ² = 0.01	0.966		χ² = 0.06	0.812		χ² = 1.40	0.237
< 60	48（30.77）/108（69.23）			27（40.30）/40（59.70）			132（51.56）/124（48.44）
≥ 60	40（30.53）/91（69.47）			21（38.18）/34（61.82）			92（57.50）/68（42.50）
BMI		χ² = 5.38	0.069		χ² = 0.35	0.839		χ² = 8.03	0.018
肥胖	52（59.77）/35（40.23）			22（64.71）/12（35.29）			64（44.44）/80（55.56）
偏瘦	31（73.81）/11（26.19）			8（57.14）/6（42.86）			20（62.50）/12（37.50）
正常	116（73.42）/42（26.58）			44（59.46）/30（40.54）			140（58.33）/100（41.67）
ECOG评分		χ² = 8.39	0.003		χ² = 0.05	0.832		χ² = 0.10	0.749
1	164（66.13）/84（33.87）			67（60.36）/44（39.64）			184（53.49）/160（46.51）
2	35（89.74）/4（10.26）			7（63.64）/4（36.36）			40（55.56）/32（44.44）
瘤种		χ² = 9.13	0.058		χ² = 5.68	0.224		χ² = 13.91	0.008
肺癌	90（65.69）/47（34.31）			41（55.41）/33（44.59）			100（52.08）/92（47.92）
肝癌	20（80.00）/5（20.00）			7（63.64）/4（36.36）			20（45.45）/24（54.55）
其他^a	41（80.39）/10（19.61）			12（80.00）/3（20.00）			40（52.63）/36（47.37）
食管癌	23（76.67）/7（23.33）			4（44.44）/5（55.56）			40（76.92）/12（23.08）
头颈癌	25（56.82）/19（43.18）			10（76.92）/3（23.08）			24（46.15）/28（53.85）
肿瘤分期		χ² = 5.37	0.146		-	0.177		-	0.001
Ⅰ期	7（77.78）/2（22.22）			0（0.00）/1（100.00）			0（0.00）/4（100.00）
Ⅱ期	51（79.69）/13（20.31）			25（71.43）/10（28.57）			8（33.33）/16（66.67）
Ⅲ期	58（69.05）/26（30.95）			21（63.64）/12（36.36）			92（67.50）/68（42.50）
Ⅳ期	83（63.85）/47（36.15）			28（52.83）/25（47.17）			124（54.38）/104（46.62）
治疗线数		χ² = 5.70	0.116		χ² = 0.67	0.735		χ² = 2.09	0.351
一线	128（73.56）/46（26.44）			44（57.14）/33（42.86）			144（54.55）/120（45.45）
二线	34（58.62）/24（41.38）			12（63.16）/7（36.84）			76（54.29）/64（45.71）
三线	11（57.89）/8（42.11）			3（75.00）/1（25.00）			4（33.33）/8（66.67）
用药模式		χ² = 12.08	0.001		χ² = 5.41	0.004		-	0.088
单药	2（2.02）/30（10.45）			11（12.94）/1（2.70）			36（60.00）/24（40.00）
联合化疗	45（45.45）/152（52.96）			46（54.12）/22（59.46）			128（52.46）/116（47.54）
联合化疗+靶^b	20（20.20）/36（12.54）			12（14.12）/5（13.51）			56（54.83）/48（45.17）
联合化疗　+放疗	16（16.16）/36（12.54）			6（7.06）/6（16.22）			0（0.00）/4（100.00）
其他^c	16（16.16）/33（11.50）			10（11.76）/3（8.11）			4（100.00）/0（0.00）
注：a：代表胃恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、胸腺恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、胆囊恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、肉瘤、输尿管恶性肿瘤；b：靶向药物均为抗血管生成药物，如贝伐珠单抗、仑伐替尼、安罗替尼等；c.其他包括免疫联合化疗+放疗+靶向、免疫联合放疗、免疫联合介入、免疫联合免疫等；-：代表Fisher确切概率法。

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1.3.3 实验室结果可比性分析

表 2 训练集、内部测试集和外部测试集实验室数据与可比性分析

变量	训练集			内部测试集			外部测试集
变量	非irAE（n = 199）/ irAE（n = 88）	统计量	P	非irAE（n = 74） /irAE（n = 48）	统计量	P	非irAE（n = 224）/ irAE（n = 192）		P
CD4⁺T	659.59±167.41/ 531.41±167.89	t = 8.22	< 0.001	662.72±184.21/ 492.15±162.99	t = 6.35	< 0.001	517.00[443.00，591.00]/ 518.00[387.00，591.00]	Z = −0.91	0.363
CD8⁺T	435.65±141.20/ 475.78±150.93	t = −2.99	0.003	435.56±161.47/ 438.29±154.42	t = −0.11	0.909	259.00[198.00，369.00]/ 316.00[226.50，391.00]	Z = 2.78	0.006
CRP	23.27[16.74，40.23]/ 23.27[13.56，44.63]	Z = 0.38	0.707	23.27[19.99，44.88]/ 23.27[15.24，48.82]	Z = 0.36	0.722	1.69[0.69，2.36]/ 3.18[0.45，5.61]	Z = 4.60	< 0.001
IL-5	3.87[2.56，5.54]/ 4.53[2.92，6.04]	Z = 2.55	0.011	3.67[2.63，5.38]/ 4.88[3.67，6.42]	Z = 3.16	0.002	2.62[1.78，4.24]/ 2.24[1.43，3.86]	Z = −2.56	0.011
IL-6	18.15±12.99/ 21.85±21.95	Z = 1.28	0.202	16.17[15.95，19.52]/ 17.80[12.14，35.43]	Z = 2.13	0.033	6.50[4.88，8.86]/ 3.22[2.07，4.78]	Z = −11.72	< 0.001
IL-10	2.43±3.10/ 2.65±1.14	t = −0.89	0.371	2.00±0.95/ 2.88±1.10	t = −5.92	< 0.001	2.57[1.63，4.59]/ 2.15[1.19，3.59]	Z = −3.23	0.001
IL-17	1.95[1.35，2.80]/ 4.27[3.36，5.03]	Z = 12.92	< 0.001	1.88[1.31，2.75]/ 4.34[2.95，5.18]	Z = 7.39	< 0.001	2.34[1.57，2.69]/ 6.05[4.44，7.47]	Z = 12.61	< 0.001
LDH	227.46±66.41/ 245.97±66.55	t = −2.99	0.003	244.09±73.02/ 233.57±69.19	t = 0.97	0.332	172.50[156.50，219.50]/ 184.50[161.50，246.50]	Z = 2.84	0.005
TSH	2.36[1.39，4.35]/ 4.40[3.07，6.26]	Z = 9.09	< 0.001	2.29[1.58，3.94]/ 4.18[2.88，6.03]	Z = 5.22	< 0.001	1.40[1.05，2.51]/ 2.18[1.28，3.01]	Z = 3.44	< 0.001
白细胞	6.37[5.20，8.02]/ 6.08[4.86，7.41]	Z = −1.67	0.095	6.21[5.25，7.79]/ 6.06[4.91，8.29]	Z = −0.69	0.559	5.76[4.61，7.37]/ 5.88[5.18，7.41]	Z = −0.41	0.680
中性粒细胞	4.11[3.05，5.50]/ 3.82[2.75，4.81]	Z = −1.60	0.11	3.89[3.04，5.34]/ 3.83[3.14，5.69]	Z = −0.58	0.897	3.58[2.77，4.92]/ 3.92[2.73，4.63]	Z = 1.12	0.263
淋巴细胞	1.48[1.11，1.99]/ 1.47[1.15，1.88]	Z = −0.18	0.860	1.51[1.11，1.96]/ 1.42[1.03，1.78]	Z = 0.13	0.110	1.60[1.05，2.09]/ 1.26[0.93，1.86]	Z = −3.43	< 0.001
血小板	220.00[164.00，289.00]/ 230.00[177.00，281.00]	Z = 0.57	0.568	242.00[180.00，307.00]/ 220.50[178.50，278.50]	Z = −0.56	0.374	234.00[187.00，265.50]/ 254.50[202.50，296.50]	Z = 3.21	0.001
NLR （N/L）	2.73[1.77，4.27]/4 .96[4.34，5.82]	Z = 11.21	< 0.001	2.67[1.90，3.79]/ 5.60[4.46，6.97]	Z = −0.89	< 0.001	2.51[1.81，3.20]/ 2.94[2.03，4.78]	Z = 4.20	< 0.001
PLR （P/L）	154.64[106.49，210.79]/172.79[130.56，242.64]	Z = 3.27	0.001	158.86[108.00，224.43]/ 190.03[146.23，274.81]	Z = 8.56	0.005	148.16[103.15，197.10]/ 187.35[128.36，236.40]	Z = 4.52	< 0.001
球蛋白	34.52[29.71，39.45]/ 34.89[29.00，39.80]	Z = −0.53	0.597	34.31±7.18/ 33.96±5.96	Z = 2.81	0.738	28.40[26.25，32.35]/ 29.00[25.90，32.35]	Z = 1.64	0.530
白蛋白	39.80[36.50，43.80]/ 41.70[37.30，44.60]	Z = 2.08	0.038	40.90[36.90，44.90]/ 41.40[36.90，43.85]	Z = −0.02	0.981	42.05[38.65，43.95]/ 42.50[38.90，44.20]	Z = 0.29	0.774
PNI	46.35±15.67/ 41.72±6.60	t = 3.67	< 0.001	47.10[42.05，51.45]/ 40.58[37.23，44.55]	Z = −0.02	< 0.001	49.38[45.60，53.53]/ 48.18[44.80，51.40]	Z = −1.98	0.048

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2. 预测模型建立

2.1 变量筛选

分别采取Ridge、LASSO和Elastic-Net算法共同筛选出风险预测模型的危险因素，以“阳性”为建模概率，筛选所得变量为自变量，拟合二分类Logistics回归模型。以LASSO为例，横轴是λ值的对数，纵轴是模型误差，每条曲线对应一个变量。它显示当λ变化时，其系数相对于整个系数向量的ℓ1范数的路径（图4A、B），从图中可知lambda.1se最佳的λ取值即为红色曲线的最低点相应的变量个数为7。它右侧的另一条虚线是在其1倍标准误差内的简洁模型，最终lambda.min有9个变量进入模型，Elastic -net中lambda.1se有19个变量进入模型，lambda.1 min有8个变量进入模型，Ridge中lambda.1se和中lambda.min均有35个变量进入模型，其中中lambda.1 min的误差最小（表3）。

图 4 路径筛选系数

A：二项式偏差；B：路径系数。

Figure 4. Path filtering coefficient

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表 3 惩罚项最小误差对应的log（λ）值

Table 3. The log （λ） value corresponding to the minimum error of the penalty term

Category	Ridge	LASSO	Elastic-net
lambda.min	0.05155129	0.01810065	0.02071571
lambda.1se	0.2081134	0.03163139	0.06943083

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2.2 风险预测模型建立

分别采取Ridge、LASSO和Elastic-Net算法共同筛选出风险预测模型的危险因素，以“阳性”为建模概率，筛选所得变量为自变量，拟合二分类Logistics回归模型，最后以LASSO-Logistic回归筛选出的变量作为风险预测因子，包含球蛋白1.245（1.167，1.328）、白蛋白1.399（1.249，1.566）、IL-17 1.090（1.061，1.120）、TSH 1.546（1.305，1.831）共4个风险因素（表4）。

表 4 LASSO-Logistic风险回归模型

Table 4. Risk regression model by LASSO-logistic

变量	OR（95%CI）	Estimate	SE	Wald χ²	P
截距	1.365（0.462，4.038）	0.311	0.553	0.560	0.574
球蛋白	1.245（1.167，1.328）	0.219	0.033	6.630	< 0.001
IL-17	1.090（1.061，1.120）	0.086	0.014	6.180	< 0.001
白蛋白	1.399（1.249，1.566）	0.336	0.058	5.810	< 0.001
TSH	1.546（1.305，1.831）	0.435	0.086	5.040	< 0.001

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将训练集纳入训练模型，内部测试集用于验证模型，结果显示三类算法AUC均超过0.800，提示模型区分度良好，其中Ridge-Logistic回归AUC 0.834（95%CI = 0.800～0.868），LASSO-Logistic回归AUC为0.826（95%CI = 0.791～0.861），Elastic-NET-Logistic回归ROC曲线下面积为0.832（95%CI = 0.799～0.858）（图5A）。内部验证集同样LASSO有较好的区分度，其中AUC为0.800（95%CI = 0.739～0.862（图5B）。

图 5 ROC曲线

A：三种算法训练集的ROC曲线；B：三种算法验证集的ROC曲线。

Figure 5. ROC curves A:ROC curves of training sets by three algorithms，B:ROC curves of three algorithm for validation sets

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2.3 模型校准和临床决策性能评估

训练集及内部测试集的矫正曲线显示，模型预测值均在对角线附近，说明模型准确度较高（图6A、6B）；而DCA临床决策曲线图显示，诺莫模型位于全模型和空模型之上，表明本研究建立风险预测模型是有价值的（图6C、6D）。

图 6 矫正曲线及决策曲线

A：训练集DCA矫正曲线；B：内部测试集DCA矫正曲线；C：训练集DCA决策曲线；D：内部测试集DCA决策曲线。

Figure 6. DCA correction curve and DCA decision curve

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2.4 模型可视化

利用LASSO回归分析得到的特征指标，并基于2.3筛选出的四个变量构建风险列线图预测模型，在每个预测变量的取值点，画一条垂直向的线，得到评分标尺上的得分。将各个变量的得分相加得到总分，在总分标尺上找到对应的点垂直向下画线，相应的概率标尺上的值即为结局变量的发生概率（图7A）。

图 7 列线图及外部测试ROC曲线

A：风险预测模型列线图；B：外部测试集ROC曲线。

Figure 7. Nomogram of risk prediction model and ROC curve of external test set

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2.5 外部测试

基于2.4列线图模型，建立球蛋白、白蛋白、IL-17、TSH的Logistic回归模型在外部测试集中进行外部验证，结果显示，外部验证集AUC 为0.800（95%CI = 0.739-0.861），外部验证结果良好，说明本研究模型外推性较好（图7B）。

3. 讨论

由于ICIs独特的作用机制改变了抗肿瘤治疗药物的毒性谱，研究显示irAEs可增加住院次数和死亡率^[8]。随着ICIs的使用范围的扩大，其毒性反应的监测及早期识别成为恶性肿瘤患者全程管理关键的一个环节，而irAEs的早期识别将归功于真实有效的预测因子或者预测模型。回顾近年来文献，irAEs的预测因子已经从血液细胞、血清蛋白、细胞因子、遗传及基因变异、肠道微生物、肿瘤特异性抗原等多方面进行阐述^[4]，并基于不同的预测因子建立了预测模型，但是由于遗传学、肠道微生物学、肿瘤特异性抗原等信息在当前临床环境中可及性受限，且目前的文献报道常常局限于一个肿瘤或者一种药物，且irAEs常常存在器官局限性，因此在忽略瘤种、用药种类、irAEs器官特异性情况下寻找预测因子及预测模型，其实用性必将得到很大提升。本研究回顾性地纳入2020年12月至2023年12月在昆明医科大学第一附属医院经PD-1/PD-L1治疗患者恶性肿瘤患者临床资料及irAEs数据，通过单因素及多因素逻辑回归的方法筛选irAEs的预测因子及建立预测模型，并在内部和外部进行验证。

该研究的irAEs发生率33.25%，基本符合既往发表的前瞻性临床试验结果^[9]。本研究中大部分使用ICIs治疗的瘤种为肺癌、食管癌、头颈癌及肝癌，与最新CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2023》指南推荐符合^[10]，用药类型主要为免疫联合化疗、抗血管及单药。单因素分析中与irAEs发生存在关联的是ECOG评分、CD4⁺ T细胞、CD8⁺T细胞、IL-5、IL-17、ALB、PNI、NLR、PLR、TSH。本研究中阳性患者比例在偏胖的患者中更多见，同时ECOG评分越低，其irAEs发生率更高（P = 0.003），且ALB在irAEs组明显高于non-irAEs组（P = 0.038），与既往的研究结果相符合^[11]；多因素逻辑回归分析显示，高的ALB为irAEs的独立预测因子（P < 0.001），OR（95%CI）为1.399（1.249，1.566）；GLB是人体营养和免疫功能的一种表现，研究中多因素回归分析提示GLB是irAEs的独立预测因子（P < 0.001），OR（95%CI）为1.245（1.167，1.328）。

既往研究发现基线TSH水平高于1.67 mIU/L发生甲状腺irAEs的危险因素^[12]，本研究中不管是在训练集、内部测试集还是外部测试集，TSH在irAEs组明显高于non-irAEs组（P < 0.001），且在多因素回归分析中也发现TSH是irAEs组预测因子（P < 0.001），OR（95%CI）为1.546（1.305，1.831），由此可推测TSH是irAEs的独立预测因子。

IL-17是一种促炎因子，是有Th17细胞所产生，其在高富集Th17的irAEs中起到核心作用^[13]，如基线高的IL-17水平与Ipilimumab所致严重结肠炎有关^[14]，本研究中IL-17在阳性组与阴性组之间差异有统计学意义[4.27（3.36，5.03）vs1.95（1.35，2.80），P < 0.001]，与既往研究结果一致，且在多因素回归分析显示其为irAEs的独立预测因子（P < 0.001），OR（95%CI）为1.090（1.061，1.120）；目前已有研究显示IL-17拮抗剂可治疗IL-17富集相关性irAEs，为irAEs治疗提供了新思路^[15]。该研究中IL-6在两组之间差异无统计学意义，而既往研究发现低的IL-6与irAEs密切相关^[16]，可能仍需大量前瞻性研究来证实。

由于临床可及性强的优点，近年来有研究发现低NLR（ < 2.5）是irAEs的独立预测因素^[17]，但也有大样本的前瞻性的研究发现高的NLR对irAEs存在预测作用^[18−19]；ZhangYing等^[20]研究者发现NLR、PLR组成的模型可以预测近周期内irAEs的发生，尤其3级以上irAEs，可提供早期预警。刘剑等^[21]研究者也发现N、L、PLT有望成为irAEs的一种经济实惠的预测指标。本研究中NLR在两组人群中差异有统计学意义（P < 0.001），但多因素分析显示其差异无统计学意义，因此需要更大样本的前瞻性研究来进一步验证。PLR在irAEs组显著高于non-irAEs组[172.79（130.56，242.64）vs154.64（106.49，210.79），P = 0.001]，这与既往研究PLR > 165是irAEs独立预测因素相符合^[22]，多因素分析提示差异无统计学意义，同样需要前瞻性研究来验证。

最终建立基于GLB、ALB、IL-17及TSH的irAEs风险预测模型，并纳入内部测试集和外部测试集，AUC值均 > 0.80，提示其区分度良好；模型矫正曲线说明模型的准确度高，而其DCA曲线说明该模型是有价值的；最终形成以上述四个变量为基础的风险列线图预测模型。

综上所述，本研究对使用抗PD-1/PD-L1单抗的泛癌患者进行病例对照研究，回顾性收集基线资料及irAEs数据，发现irAEs的潜在预测标志物，同时建立基于GLB、ALB、IL-17及TSH的预测模型，并对其预测效能进行内部及外部验证均为良好，在一定程度上为今后的irAEs的预测模型的研究和探索提供一定的思路。随着ICIs的适应症（包括瘤种及分期）的扩大，irAEs的发生和严重程度预测及早期识别必将成为免疫治疗全程管理的重要一环，而其预测模型需要进一步开展真实世界大样本的前瞻性研究来进行持续的探索。

图 1 irAEs特征

A:类型，B:分级，C:占比率%，D:中位时间。

Figure 1. Characteristics of irAEsA

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图 2 筛选流程图

Figure 2. Flow chart of screening

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图 3 irAEs特征（外部验证）

A:类型，B:分级，C:占比率%，D:中位时间。

Figure 3. Characteristics of irAEs（External validation ）

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图 4 路径筛选系数

A：二项式偏差；B：路径系数。

Figure 4. Path filtering coefficient

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图 5 ROC曲线

A：三种算法训练集的ROC曲线；B：三种算法验证集的ROC曲线。

Figure 5. ROC curves A:ROC curves of training sets by three algorithms，B:ROC curves of three algorithm for validation sets

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图 6 矫正曲线及决策曲线

A：训练集DCA矫正曲线；B：内部测试集DCA矫正曲线；C：训练集DCA决策曲线；D：内部测试集DCA决策曲线。

Figure 6. DCA correction curve and DCA decision curve

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图 7 列线图及外部测试ROC曲线

A：风险预测模型列线图；B：外部测试集ROC曲线。

Figure 7. Nomogram of risk prediction model and ROC curve of external test set

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表 1 训练集、内部测试集和外部测试集人口学及治疗特征的描述性与可比性分析

Table 1. Descriptive and comparable analysis of demographic and treatment characteristics for training set，internal test set and external test set

变量	训练集			内部测试集			外部测试集
变量	非irAE（n = 199）/ irAE（n = 88）	统计量	P	非irAE（n = 74）/ irAE（n = 48）	统计量	P	非irAE（n = 224）/ irAE（n = 192）	统计量	P
性别		χ² = 0.21	0.642		χ² = 2.14	0.144		χ² = 5.19	0.023
男	144（68.57）/66（31.43）			55（57.29）/41（42.71）			176（57.14）/132（42.86）
女	55（71.43）/22（28.57）			19（73.08）/7（26.92）			48（44.44）/60（55.56）
年龄		χ² = 0.01	0.966		χ² = 0.06	0.812		χ² = 1.40	0.237
< 60	48（30.77）/108（69.23）			27（40.30）/40（59.70）			132（51.56）/124（48.44）
≥ 60	40（30.53）/91（69.47）			21（38.18）/34（61.82）			92（57.50）/68（42.50）
BMI		χ² = 5.38	0.069		χ² = 0.35	0.839		χ² = 8.03	0.018
肥胖	52（59.77）/35（40.23）			22（64.71）/12（35.29）			64（44.44）/80（55.56）
偏瘦	31（73.81）/11（26.19）			8（57.14）/6（42.86）			20（62.50）/12（37.50）
正常	116（73.42）/42（26.58）			44（59.46）/30（40.54）			140（58.33）/100（41.67）
ECOG评分		χ² = 8.39	0.003		χ² = 0.05	0.832		χ² = 0.10	0.749
1	164（66.13）/84（33.87）			67（60.36）/44（39.64）			184（53.49）/160（46.51）
2	35（89.74）/4（10.26）			7（63.64）/4（36.36）			40（55.56）/32（44.44）
瘤种		χ² = 9.13	0.058		χ² = 5.68	0.224		χ² = 13.91	0.008
肺癌	90（65.69）/47（34.31）			41（55.41）/33（44.59）			100（52.08）/92（47.92）
肝癌	20（80.00）/5（20.00）			7（63.64）/4（36.36）			20（45.45）/24（54.55）
其他^a	41（80.39）/10（19.61）			12（80.00）/3（20.00）			40（52.63）/36（47.37）
食管癌	23（76.67）/7（23.33）			4（44.44）/5（55.56）			40（76.92）/12（23.08）
头颈癌	25（56.82）/19（43.18）			10（76.92）/3（23.08）			24（46.15）/28（53.85）
肿瘤分期		χ² = 5.37	0.146		-	0.177		-	0.001
Ⅰ期	7（77.78）/2（22.22）			0（0.00）/1（100.00）			0（0.00）/4（100.00）
Ⅱ期	51（79.69）/13（20.31）			25（71.43）/10（28.57）			8（33.33）/16（66.67）
Ⅲ期	58（69.05）/26（30.95）			21（63.64）/12（36.36）			92（67.50）/68（42.50）
Ⅳ期	83（63.85）/47（36.15）			28（52.83）/25（47.17）			124（54.38）/104（46.62）
治疗线数		χ² = 5.70	0.116		χ² = 0.67	0.735		χ² = 2.09	0.351
一线	128（73.56）/46（26.44）			44（57.14）/33（42.86）			144（54.55）/120（45.45）
二线	34（58.62）/24（41.38）			12（63.16）/7（36.84）			76（54.29）/64（45.71）
三线	11（57.89）/8（42.11）			3（75.00）/1（25.00）			4（33.33）/8（66.67）
用药模式		χ² = 12.08	0.001		χ² = 5.41	0.004		-	0.088
单药	2（2.02）/30（10.45）			11（12.94）/1（2.70）			36（60.00）/24（40.00）
联合化疗	45（45.45）/152（52.96）			46（54.12）/22（59.46）			128（52.46）/116（47.54）
联合化疗+靶^b	20（20.20）/36（12.54）			12（14.12）/5（13.51）			56（54.83）/48（45.17）
联合化疗　+放疗	16（16.16）/36（12.54）			6（7.06）/6（16.22）			0（0.00）/4（100.00）
其他^c	16（16.16）/33（11.50）			10（11.76）/3（8.11）			4（100.00）/0（0.00）
注：a：代表胃恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、胸腺恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、胆囊恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、肉瘤、输尿管恶性肿瘤；b：靶向药物均为抗血管生成药物，如贝伐珠单抗、仑伐替尼、安罗替尼等；c.其他包括免疫联合化疗+放疗+靶向、免疫联合放疗、免疫联合介入、免疫联合免疫等；-：代表Fisher确切概率法。

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表 2 训练集、内部测试集和外部测试集实验室数据与可比性分析

变量	训练集			内部测试集			外部测试集
变量	非irAE（n = 199）/ irAE（n = 88）	统计量	P	非irAE（n = 74） /irAE（n = 48）	统计量	P	非irAE（n = 224）/ irAE（n = 192）		P
CD4⁺T	659.59±167.41/ 531.41±167.89	t = 8.22	< 0.001	662.72±184.21/ 492.15±162.99	t = 6.35	< 0.001	517.00[443.00，591.00]/ 518.00[387.00，591.00]	Z = −0.91	0.363
CD8⁺T	435.65±141.20/ 475.78±150.93	t = −2.99	0.003	435.56±161.47/ 438.29±154.42	t = −0.11	0.909	259.00[198.00，369.00]/ 316.00[226.50，391.00]	Z = 2.78	0.006
CRP	23.27[16.74，40.23]/ 23.27[13.56，44.63]	Z = 0.38	0.707	23.27[19.99，44.88]/ 23.27[15.24，48.82]	Z = 0.36	0.722	1.69[0.69，2.36]/ 3.18[0.45，5.61]	Z = 4.60	< 0.001
IL-5	3.87[2.56，5.54]/ 4.53[2.92，6.04]	Z = 2.55	0.011	3.67[2.63，5.38]/ 4.88[3.67，6.42]	Z = 3.16	0.002	2.62[1.78，4.24]/ 2.24[1.43，3.86]	Z = −2.56	0.011
IL-6	18.15±12.99/ 21.85±21.95	Z = 1.28	0.202	16.17[15.95，19.52]/ 17.80[12.14，35.43]	Z = 2.13	0.033	6.50[4.88，8.86]/ 3.22[2.07，4.78]	Z = −11.72	< 0.001
IL-10	2.43±3.10/ 2.65±1.14	t = −0.89	0.371	2.00±0.95/ 2.88±1.10	t = −5.92	< 0.001	2.57[1.63，4.59]/ 2.15[1.19，3.59]	Z = −3.23	0.001
IL-17	1.95[1.35，2.80]/ 4.27[3.36，5.03]	Z = 12.92	< 0.001	1.88[1.31，2.75]/ 4.34[2.95，5.18]	Z = 7.39	< 0.001	2.34[1.57，2.69]/ 6.05[4.44，7.47]	Z = 12.61	< 0.001
LDH	227.46±66.41/ 245.97±66.55	t = −2.99	0.003	244.09±73.02/ 233.57±69.19	t = 0.97	0.332	172.50[156.50，219.50]/ 184.50[161.50，246.50]	Z = 2.84	0.005
TSH	2.36[1.39，4.35]/ 4.40[3.07，6.26]	Z = 9.09	< 0.001	2.29[1.58，3.94]/ 4.18[2.88，6.03]	Z = 5.22	< 0.001	1.40[1.05，2.51]/ 2.18[1.28，3.01]	Z = 3.44	< 0.001
白细胞	6.37[5.20，8.02]/ 6.08[4.86，7.41]	Z = −1.67	0.095	6.21[5.25，7.79]/ 6.06[4.91，8.29]	Z = −0.69	0.559	5.76[4.61，7.37]/ 5.88[5.18，7.41]	Z = −0.41	0.680
中性粒细胞	4.11[3.05，5.50]/ 3.82[2.75，4.81]	Z = −1.60	0.11	3.89[3.04，5.34]/ 3.83[3.14，5.69]	Z = −0.58	0.897	3.58[2.77，4.92]/ 3.92[2.73，4.63]	Z = 1.12	0.263
淋巴细胞	1.48[1.11，1.99]/ 1.47[1.15，1.88]	Z = −0.18	0.860	1.51[1.11，1.96]/ 1.42[1.03，1.78]	Z = 0.13	0.110	1.60[1.05，2.09]/ 1.26[0.93，1.86]	Z = −3.43	< 0.001
血小板	220.00[164.00，289.00]/ 230.00[177.00，281.00]	Z = 0.57	0.568	242.00[180.00，307.00]/ 220.50[178.50，278.50]	Z = −0.56	0.374	234.00[187.00，265.50]/ 254.50[202.50，296.50]	Z = 3.21	0.001
NLR （N/L）	2.73[1.77，4.27]/4 .96[4.34，5.82]	Z = 11.21	< 0.001	2.67[1.90，3.79]/ 5.60[4.46，6.97]	Z = −0.89	< 0.001	2.51[1.81，3.20]/ 2.94[2.03，4.78]	Z = 4.20	< 0.001
PLR （P/L）	154.64[106.49，210.79]/172.79[130.56，242.64]	Z = 3.27	0.001	158.86[108.00，224.43]/ 190.03[146.23，274.81]	Z = 8.56	0.005	148.16[103.15，197.10]/ 187.35[128.36，236.40]	Z = 4.52	< 0.001
球蛋白	34.52[29.71，39.45]/ 34.89[29.00，39.80]	Z = −0.53	0.597	34.31±7.18/ 33.96±5.96	Z = 2.81	0.738	28.40[26.25，32.35]/ 29.00[25.90，32.35]	Z = 1.64	0.530
白蛋白	39.80[36.50，43.80]/ 41.70[37.30，44.60]	Z = 2.08	0.038	40.90[36.90，44.90]/ 41.40[36.90，43.85]	Z = −0.02	0.981	42.05[38.65，43.95]/ 42.50[38.90，44.20]	Z = 0.29	0.774
PNI	46.35±15.67/ 41.72±6.60	t = 3.67	< 0.001	47.10[42.05，51.45]/ 40.58[37.23，44.55]	Z = −0.02	< 0.001	49.38[45.60，53.53]/ 48.18[44.80，51.40]	Z = −1.98	0.048

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表 3 惩罚项最小误差对应的log（λ）值

Table 3. The log （λ） value corresponding to the minimum error of the penalty term

Category	Ridge	LASSO	Elastic-net
lambda.min	0.05155129	0.01810065	0.02071571
lambda.1se	0.2081134	0.03163139	0.06943083

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表 4 LASSO-Logistic风险回归模型

Table 4. Risk regression model by LASSO-logistic

变量	OR（95%CI）	Estimate	SE	Wald χ²	P
截距	1.365（0.462，4.038）	0.311	0.553	0.560	0.574
球蛋白	1.245（1.167，1.328）	0.219	0.033	6.630	< 0.001
IL-17	1.090（1.061，1.120）	0.086	0.014	6.180	< 0.001
白蛋白	1.399（1.249，1.566）	0.336	0.058	5.810	< 0.001
TSH	1.546（1.305，1.831）	0.435	0.086	5.040	< 0.001

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1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 统计学分析
2. 预测模型建立
2.1 变量筛选
2.2 风险预测模型建立
2.3 模型校准和临床决策性能评估
2.4 模型可视化
2.5 外部测试
3. 讨论

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基于外周血标志物初步探讨irAEs预测模型及价值

作者简介:
邓俊（1986～），女，四川苍溪人，医学硕士，主治医师，主要从事恶性肿瘤免疫治疗研究工作

通讯作者:
史明霞，E-mail：shmxia2002@sina.com

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