Application of Different Inferior Vena Cava Filters Placed in the Renal Vein for Endovascular Treatment of Deep Venous Thrombosis
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摘要:
目的 研究不同下腔静脉滤器（IVCF）肾静脉上置入在深静脉血栓（DVT）腔内治疗中的应用效果。 方法 选取云南省保山市第二人民医院2021年1月至2022年6月收治的102例行肾静脉上IVCF的下肢DVT患者，根据患者IVCF类型分为可回收组（n = 51）与永久性组（n = 51）。比较两组滤器置入情况、围术期肢体周径差、D-二聚体、纤维蛋白原、静脉再通评分、静脉再通率以及术后12个月并发症状况、无复发生存状况。 结果 两组手术成功率均为100%；两组术后1 d、3 d及7 d膝关节以上15 cm及以下10 cm周径差均较术前缩小，且均呈下降趋势（P < 0.05）；两组术后1 d、3 d及7 d D-二聚体及纤维蛋白原均较术前缩小，且均呈下降趋势（P < 0.05）；两组术后7 d静脉再通评分均较术前明显下降（P < 0.05）；可回收组术后并发症发生率较永久性组低（P < 0.05）。 结论 肾静脉上置入可回收型IVCF用于DVT腔内治疗效果明显，可调节下肢周径差，改善凝血功能，降低并发症发生率、复发率。 Abstract:Objective To study the application effects of different inferior vena cava filters （IVCF） placed in the renal vein for the treatment of deep vein thrombosis （DVT）. Methods A total of 102 patients with lower limb DVT who underwent renal vein IVCF at the Second People's Hospital of Baoshan from January 2021 to June 2022 were selected. According to the type of IVCF, patients were divided into a retrievable group （n = 51） and a permanent group （n = 51）. The two groups were compared in terms of filter placement conditions, perioperative limb circumference differences, D-dimer, fibrinogen, venous recanalization scores, venous recanalization rates, as well as complications and recurrence-free survival status 12 months post-operation. Results The surgical success rate was 100%. The differences in limb circumference above the knee （15 cm） and below the knee （10 cm） at 1 day, 3 days, and 7 days post-operation were significantly reduced compared to pre-operative measurements and showed a downward trend （P < 0.05）. D-dimer and fibrinogen levels at 1 day, 3 days, and 7 days post-operation were also significantly reduced compared to pre-operative levels, with a downward tren （P < 0.05）. The venous recanalization scores at 7 days post-operation were significantly lower than pre-operative scores in both groups （P < 0.05）. The incidence of postoperative complications in the retrievable group was lower than that in the permanent group （P < 0.05）. Conclusion The placement of a retrievable IVCF on the renal vein for endovascular treatment of DVT has significant therapeutic effects, can adjust the circumference difference of the lower limb, improve coagulation function, and reduce the incidence of complications and recurrence. -
Key words:
- Vein wall morphology /
- Pulmonary embolism /
- Retrievable /
- Venous filter /
- Deep vein thrombosis /
- Renal vein
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砷是自然界分布非常广泛的一种非金属元素，其化合物可导致心血管疾病、糖尿病、癌症等多种疾病发病率增加[1-4]。无机砷（iAs）进入人体之后被人体代谢主要生成一甲基胂酸（monomethylarsenic acid，MMA）和二甲基胂酸（dimethylarsenic acid，DMA），代谢产物主要通过尿液排出，因此尿中的砷化物常常作为砷暴露的标志物，不同代谢产物所占的比例常常用来反映个体对砷的代谢能力，发现砷代谢的能力和砷暴露导致的疾病密切相关，无机砷容易代谢为一甲基胂酸，但一甲胂酸转化为二甲基胂酸受阻的群体砷暴露后DNA损伤更高，以及砷相关疾病的发病率更高[5-7]。
EGFR编码一种跨膜糖蛋白是蛋白激酶超家族的成员，该蛋白二聚化和酪氨酸自磷酸化，从而导致细胞增殖[8]。PTEN被鉴定为一种肿瘤抑制因子[9]。Kras编码一种小GTPase超家族成员的蛋白质[10]。PIK3CA基因编码的蛋白质是作为催化磷脂酰肌醇3-激酶一个亚基而发挥功能[11]。4个基因在癌症的发生、发展中均起重要作用，在多种肿瘤组织中就发现它们存在较高频率的突变[8-11]。
砷暴露会导致基因损伤从而导致基因突变，而上述的4个基因肿瘤中均存在突变，因此砷作为一种重要的环境致癌物，是否会导致EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤值得探讨，因此本研究探索了砒霜厂职业砷暴露工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿砷及其代谢的关系。
1. 资料与方法
1.1 研究人群
本调查研究采用病例对照研究方式。砷暴露工人来自砒霜厂。砒霜厂主要生产纯度为99%的三氧化二砷（As2O3），因此职业暴露较为单纯。对照组的人群来源于居住在距离工厂约10～50 km的村庄的农民，没有职业砷暴露史，3个月内没有其他明显的砷暴露途径。所有受试者的生活和经济条件相似，且与周围神经系统的退行性疾病和癌症无关。访谈结束后，研究人员收集了劳动工人的流行病学资料、血样、尿样。血液样本通过EDTA管采集，尿液样本通过塑料瓶采集。样本采集过程参照文献[12]。本研究通过昆明医科大学伦理委员会批准（批号KMMU2020MEC000）。
1.2 尿中砷化物浓度检测
检测尿液样本中3种砷（DMA、iAs和MMA）的水平。本检测方法的最小阈值是2 μg。采用尿肌酐试剂盒（jaffe法）检测尿肌酐。计算DMA、iAs和MMA与总砷（tAs）的比值（DMA%、MMA%和iAs%）。通过SMI、DMA%、MMA%和iAs%评估砷甲基化的效率[12]。
1.3 DNA损伤评估
裂解外周血细胞并纯化基因组DNA。根据文卫华等[12-13]的实验方案，Q-PCR用于评估基因DNA损伤。预变性时间为10 min，其他PCR条件根据LC®96荧光定量系统的默认设置进行。在本实验方案中使用了以下寡核苷酸序列。Kras上游：GGCCTGCTGAAAATGACTGAATATAA，下游：AAAGAATGGTCCTGCACCAGTA； EGFR上游： CAACAGCACATTCGACAGCC，下游： GCATTTTCAGCTGTGGAGCC；PTEN 上游：AGACCATAACCCACCACAGC，下游： CACCAGTTCGTCCCTTTCCA；PIK3CA上游：GCTCAAAGCAATTTCTACACGAGA，下游： TCCATTTTAGCACTTACCTGTGAC；β-actin上游： CGGGAAATCGTGCGTGACAT， 下游：GAAGGAAGGCTGGAAGAGTG。-ΔCt值用于评估基因的损伤水平。
1.4 统计学处理
经检验尿砷及其代谢产物、甲基化指数均不符合正态分布，数据表示为M（P25，P75）。将各数据进行对数转换，对数转换后数据服从正态分布，数据表示为
$\bar x \pm s $ ，以此开展分析。通过Pearson相关分析DNA损伤与尿液砷含量的相关性。对照组和暴露组之间采用Student’t检验。所有统计均使用R3.4.1软件包进行。检验水准为α = 0.05。2. 结果
2.1 一般情况
暴露组和对照组工人年龄、吸烟率、饮酒率的分布差异无统计学意义（P > 0.05）。而尿中iAs、MMA、DMA、MMA%、DMA%和 SMI在2组中差异具有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 受试人群的一般特征和尿砷水平（$ \bar{x} \pm s $ ）Table 1. General characteristics and urinary arsenic levels of the test population （$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组（n = 24） 暴露组（n = 78） t P 年龄（岁） 35.814 ± 3.241 36.531 ± 5.972 / / 吸烟（是/否） 14/10 46/32 / / 饮酒 （是/否） 11/13 38/40 / / iAs 0.439 ± 0.185 2.023 ± 0.464 16.291 < 0.001* MMA 0.379 ± 0.153 2.141 ± 0.489 17.355 < 0.001* DMA 1.124 ± 0.304 2.660 ± 0.516 13.824 < 0.001* iAs% 13.763 ± 11.392 17.457 ± 12.409 1.299 0.197 MMA% 8.531 ± 2.322 19.150 ± 5.071 9.921 < 0.001* DMA% 77.712 ± 12.001 63.393 ± 12.291 −5.019 < 0.001* PMI 1.166 ± 1.290 1.614 ± 1.289 1.488 0.140 SMI 10.010 ± 3.777 3.763 ± 2.126 −10.291 < 0.001* *P < 0.05。 2.2 暴露组与对照组基因损伤的比较
暴露组工人EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤高于对照组，4个基因的平均损伤也高于对照组（P < 0.05），见表2。
表 2 受试人群的4个基因的损伤和平均损伤的比较（$ \bar{x} \pm s $ ）Table 2. Comparison of damage and average damage of 4 genes in the test population （$ \bar{x} \pm s $ ）变量 对照组
（n = 24）暴露组
（n = 78）损伤变化 t P EGFR 2.299 ± 0.118 2.514 ± 0.047 0.215 2.024 0.046* PTEN 2.432 ± 0.078 2.791 ± 0.065 0.359 2.884 0.005* Kras 2.468 ± 0.124 2.818 ± 0.060 0.350 2.718 0.008* PIK3CA 2.852 ± 0.061 3.225 ± 0.038 0.373 4.856 < 0.001* 平均损伤 2.512 ± 0.075 2.837 ± 0.036 0.325 4.181 < 0.001* *P < 0.05。 2.3 尿中代谢产物含量与基因损伤的关系
分析EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿中代谢产物含量关系，发现PTEN损伤与尿中iAs和MMA含量呈正相关，Kras与尿中MMA含量呈正相关，PIK3CA和平均损伤与尿中iAs、MMA和DMA含量均呈正相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 3种砷化物含量与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性Table 3. Correlation between the levels of three arsenicals and the levels of genetic DNA damage in all subjectsDNA 损伤 iAs MMA DMA r P r P r P EGFR 0.160 0.109 0.157 0.116 0.112 0.263 PTEN 0.235 0.018* 0.237 0.016* 0.185 0.063 Kras 0.182 0.068 0.200 0.044* 0.137 0.170 PIK3CA 0.324 0.001* 0.319 0.001* 0.269 0.006* 平均损伤 0.296 0.003* 0.302 0.002* 0.230 0.020* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。 2.4 尿中代谢产物含量与基因损伤的关系
分析EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤与尿中代谢产物百分比关系，发现iAs%与基因损伤不存在相关关系（P > 0.05），MMA%与4个基因DNA损伤和平均损伤均存在正相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），DMA%与Kras、PIK3CA、平均损伤存在负相关，且差异具有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 3种砷化物尿中的百分比与所有受试者基因DNA损伤水平的相关性Table 4. 3 Correlation between percentages of arsenic compounds in urine and levels of genetic DNA damage in all subjectsDNA损伤 iAs% MMA% DMA% r P r P r P EGFR 0.086 0.388 0.249 0.012* −0.177 0.076 PTEN 0.059 0.554 0.319 0.001* −0.185 0.063 Kras 0.110 0.269 0.354 < 0.001* −0.241 0.015* PIK3CA 0.121 0.224 0.329 0.0001* −0.240 0.015* 平均损伤 0.125 0.210 0.427 < 0.001* −0.285 0.004* 数据分析采用皮尔逊相关法，*P < 0.05。 将样本按照二级甲基化指数的中位数分为2组，发现Kras、PIK3CA、平均损伤在高SMI组中较低（P < 0.05），见表5。
表 5 所有受试者按SMI水平分层的DNA损伤比较（$ x \pm s $ ）Table 5. Comparison of DNA damage stratified at SMI level for all subjects （$\bar x \pm s $ ）变量 低SMI（n = 51） 高SMI（n = 51） t P SMI[中位数（范围）] 2.654 （1.064-3.800） 7.444 （3.848-21.840） / / EGFR 2.550 ± 0.065 2.377 ± 0.063 1.914 0.059 PTEN 2.811 ± 0.083 2.602 ± 0.070 1.932 0.056 Kras 2.874 ± 0.081 2.596 ± 0.074 2.537 0.013* PIK3CA 3.252 ± 0.055 3.022 ± 0.042 3.345 0.001* 平均损伤 2.872 ± 0.049 2.649 ± 0.047 3.282 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
砷暴露可以导致肺癌、膀胱癌等多种疾病发生率显著提高，因为砷进入人体可以产生多重的效应[4, 14]，其中导致DNA损伤是重要的效应之一[12-13]，DNA损伤可能导致基因突变最终导致细胞癌变[1-3]。有文献采用彗星实验和微核试验的方法研究砷暴露对DNA和染色体的损伤[15-16]，发现砷暴露导致了损伤的增强[17]。文卫华等[12-13]利用PCR的检测方法发现砷暴露导致p53基因DNA的损伤增加，笔者的研究证实砷暴露会增加EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤，结果是一致的，也再次证实砷对与癌变相关基因的影响。
之前研究显示无机砷容易代谢为一甲基胂酸，但一甲胂酸转化为二甲基胂酸受阻的群体，其DNA损伤更为严重[12-13]，基因表达变化更显著[12-13]，而且砷相关疾病的发病率更高[5-7]。高SMI和DMA百分比较高均表示对砷代谢能力强，笔者的结果显示高SMI的群体DNA损伤较低，DMA百分比与DNA损伤呈负相关，与文献一致，结合文献说明代谢能力强的个体砷的有害效应较低[5-7, 18]，对健康影响相对小。
综上所述砷暴露和代谢能力影响了EGFR、PTEN、Kras、PIK3CA 4个基因DNA损伤，可能是砷致癌机制之一。
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图 1 下腔静脉造影（可回收型下腔静脉滤器置入+左侧髂静脉支架置入术）
Figure 1. Inferior vena cava angiography （Placement of a retrievable inferior vena cava filter + left iliac vein stent placement）
表 1 两组一般资料比较[n（%）/（$ \bar x \pm s$）]
Table 1. Comparison of general information between two groups[n（%）/（$ \bar x \pm s$）]
一般资料 可回收组（n = 51） 永久性组（n = 51） t/χ2 P 性别 0.157 0.692 男 27（52.94） 25（49.02） 女 24（47.06） 26（50.98） 患肢分布 0.382 0.537 左肢 34（66.67） 31（60.78） 右肢 17（33.33） 20（39.22） 类型分布 0.413 0.814 混合型 33（64.71） 30（58.82） 中央型 8（15.69） 10（19.61） 外周型 10（19.61） 11（21.57） 患肢临床表现 肿胀 48（94.12） 46（90.20） 0.136 0.713 肤色瘀紫或变红 50（98.04） 47（92.16） 0.841 0.359 发病原因 0.562 0.905 外伤 22（43.14） 23（45.10） 外科手术 18（35.29） 16（31.37） 长期卧床 8（15.69） 10（19.61） 其他 3（5.88） 2（3.92） 吸烟史 37（72.55） 40（78.43） 0.477 0.490 饮酒史 35（68.63） 30（58.82） 1.060 0.303 年龄（岁） 38～65（51.49 ± 6.33） 40～64（52.03 ± 5.97） 0.443 0.659 体质量指数（kg/m2） 19.1～24.7（21.97 ± 1.28） 19.1～25.2（22.15 ± 1.44） 0.667 0.506 
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表 2 两组肢体周径差比较（$ \bar x \pm s $，cm）
Table 2. Comparison of limb circumference difference between the two groups （$ \bar x \pm s$，cm）
测量部位 组别 n 术前 术后1 d 术后3 d 术后7 d F P 膝关节以上15 cm 可回收组 51 6.94 ± 2.78 5.71 ± 1.74* 3.41 ± 1.02* 2.20 ± 0.66* 77.155 <0.001* 永久性组 51 6.85 ± 3.02 5.75 ± 1.80* 3.39 ± 1.10* 2.17 ± 0.58* 67.182 <0.001* t 0.157 0.114 0.095 0.244 P 0.876 0.909 0.924 0.808 膝关节以下10 cm 可回收组 51 5.12 ± 1.56 4.32 ± 1.08* 2.40 ± 0.71* 1.67 ± 0.45* 123.092 <0.001* 永久性组 51 5.10 ± 1.61 4.29 ± 1.07* 2.38 ± 0.75* 1.65 ± 0.44* 117.698 <0.001* t 0.064 0.141 0.138 0.227 P 0.949 0.888 0.890 0.821 *P < 0.05。
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表 3 两组D-二聚体及纤维蛋白原比较（$ \bar x \pm s$）
Table 3. Comparison of D-dimer and fibrinogen between the two groups （$\bar x \pm s $）
测量部位 组别 n 术前 术后1 d 术后3 d 术后7 d F P D-二聚体（mg/L） 可回收组 51 1.74 ± 0.22 1.35 ± 0.21* 0.90 ± 0.17* 0.50 ± 0.16* 402.484 <0.001* 永久性组 51 1.73 ± 0.26 1.34 ± 0.25* 0.92 ± 0.16* 0.54 ± 0.18* 287.861 <0.001* t 0.210 0.219 0.612 1.186 P 0.834 0.827 0.542 0.238 纤维蛋白原（g/L） 可回收组 51 5.26 ± 1.14 4.47 ± 0.98* 3.78 ± 0.65* 1.64 ± 0.41* 172.848 <0.001* 永久性组 51 5.22 ± 1.07 4.52 ± 0.95* 3.74 ± 0.59* 1.62 ± 0.39* 194.538 <0.001* t 0.183 0.262 0.325 0.252 P 0.855 0.794 0.746 0.801 *P < 0.05。
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表 4 两组静脉再通评分及静脉再通率（$ \bar x \pm s $）
Table 4. Venous recanalization scores and rates in the two groups （$ \bar x \pm s $）
组别 n 静脉再通评分（分） 静脉再通率（%） 术前 术后7 d t P 可回收组 51 7.24 ± 1.15 2.34 ± 0.58 27.169 < 0.001* 65.37 ± 18.23 永久性组 51 6.92 ± 1.36 2.29 ± 0.54 22.596 < 0.001* 66.13 ± 20.14 t 1.283 0.451 0.200 P 0.202 0.653 0.842 *P < 0.05。
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表 5 两组术后并发症发生率比较[n（%）]
Table 5. Comparison of postoperative complication rates between two groups [n （%）]
组别 n 静脉阻塞 腰腹部疼痛 出血 肺栓塞 总发生率 可回收组 51 0（0.00） 2（3.92） 1（1.96） 0（0.00） 3（5.88） 永久性组 51 2（3.92） 5（9.80） 3（5.88） 1（1.96） 11（21.57） χ2 − 0.614 0.260 − 5.299 P 0.495 0..434 0.610 1.000 0.021* “−”为用确切概率法计算，无χ2值；*P < 0.05。
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