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2型糖尿病患者24 h尿钠排泄及IL-18水平与尿白蛋白的相关性研究

谭龙巧 史丽 刘建芳 夏雪梅 朱丽 徐玉善

钱石兵, 史会萍, 李艳秋, 杨镕羽, 段开文. 根尖牙乳头干细胞成骨分化的研究进展[J]. 昆明医科大学学报, 2024, 45(9): 168-173. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240926
引用本文: 谭龙巧, 史丽, 刘建芳, 夏雪梅, 朱丽, 徐玉善. 2型糖尿病患者24 h尿钠排泄及IL-18水平与尿白蛋白的相关性研究[J]. 昆明医科大学学报, 2024, 45(9): 49-55. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240908
Shibing QIAN, Huiping SHI, Yanqiu LI, Rongyu YANG, Kaiwen DUAN. Research Progress on Osteogenic Differentiation of Apical Papilla Stem Cells[J]. Journal of Kunming Medical University, 2024, 45(9): 168-173. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240926
Citation: Longqiao TAN, Li SHI, Jianfang LIU, Xuemei XIA, Li ZHU, Yushan XU. Correlation between 24-hour Urinary Sodium Excretion,IL-18 Level and Urinary Albumin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Journal of Kunming Medical University, 2024, 45(9): 49-55. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240908

2型糖尿病患者24 h尿钠排泄及IL-18水平与尿白蛋白的相关性研究

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240908
基金项目: 云南省科技厅科技计划项目(202301AY070001-290、202301AU070176);云南省“兴滇英才支持计划”青年人才专项基金(RLQ820220008);云南省“兴滇英才支持计划”名医专项基金(RLMY20220001);云南省代谢性疾病临床医学研究中心项目(202102AA100056);云南省内分泌代谢疾病临床医学中心项目(YWLCYXZXXYS20221005)
详细信息
    作者简介:

    谭龙巧(1989~),女,云南会泽人,医学硕士,主治医师,主要从事内分泌及代谢病临床工作

    史丽与谭龙巧对本文有同等贡献

    通讯作者:

    徐玉善,E-mail:xuyushan1019@126.com

  • 中图分类号: R587.2

Correlation between 24-hour Urinary Sodium Excretion,IL-18 Level and Urinary Albumin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

  • 摘要:   目的  以24 h尿钠排泄水平(24 h UNa)作为钠摄入量评估指标,评估不同钠盐的摄入水平与血清炎症因子对2型糖尿病(T2DM)患者尿白蛋白(UA)发生风险的影响。  方法  纳入T2DM患者130例,依据尿白蛋白/肌酐比值(UACR)水平分为UA阳性组60例和UA阴性组70例。收集患者的临床资料,检测炎性因子及24 h尿液相关指标。采用Spearman相关分析T2DM患者临床指标与UACR的相关性;二元Logistic回归分析T2DM患者临床指标对UA的影响;二分类回归法分析24 h UNa和IL-18关联对UA的影响。  结果  24 h UNa水平(OR = 1.019,95%CI 1.003~1.035,P = 0.017)与IL-18 (OR = 1.204,95%CI 1.060~1.368,P = 0.004)是T2DM患者UA阳性的独立危险因素。联合分析提示,与低钠低IL-18组比较,高钠高IL-18组UA阳性风险显著增加(OR = 10.774,95%CI 2.105~55.155,P = 0.004)。  结论  24 h UNa、IL-18水平升高是T2DM患者UA发生的危险因素。
  • 临床中存在大量因为根尖疾病、牙周疾病以及其他骨性疾病导致颌骨缺损的患者,严重影响患者生理和心理健康。目前常规的治疗方法并不能恢复原本组织的生理功能,因此骨再生一直是口腔再生医学研究的热点。细胞是组织工程的关键要素,牙源性的间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一种稳定可靠的组织再生资源,目前已经被分离和鉴定的人类牙源性干细胞很多种,包括牙髓干细胞(dental pulp stem cells,DPSC)、根尖乳头干细胞(stem cells from apical papilla,SCAP)、脱落乳牙干细胞(stem cells from human exfoliated decidulous teeth,SHED)和牙周膜干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSC) [1]。其中SCAP是最早由Sonoyama等[2]从根尖孔未闭合的牙齿中分离出来的一组具有干细胞特性的细胞群,大量证据表明SCAP能够分化成各种谱系的细胞,如成骨细胞、牙源性细胞、神经源性细胞、脂肪细胞和软骨细胞等[3],研究表明SCAP比PDLSC和DPSC表现出明显更高的增殖率和矿化潜力[45],被认为是成骨分化优良的种子干细胞,近年来备受关注。本文主要就对SCAP成骨分化影响的相关因素研究进展进行综述,以期为临床提供有价值的信息。

    转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)能促进SCAP生长和胶原合成,浓度为0.1~1 ng/mL时上调碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性,大于5 ng/mL时则下调。同时刺激ERK1/2和Smad2磷酸化,激活ALK5/Smad2和MEK/ERK信号通路,影响SCAP的增殖、胶原合成和分化。U0126(MEK/ERK抑制剂)和SB431542(ALK5/Smad2抑制剂)可有效抑制TGF-β1对SCAP的诱导[6]。TGF-β2主要促进SCAP的成牙本质分化,减弱SCAP成骨分化,但TGF-β2被发现在SCAP成骨分化过程中表达显著上调,在早期抑制骨涎蛋白的表达,敲除后增加了骨钙素(osteocalcin,OCN)和RUNX2的表达,而敲除TGF-β1具有相反的效果,说明TGF-β1和TGF-β2可能保持一种动态平衡影响SCAP成骨分化[78]

    骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是调节成骨分化最关键的因子之一。BMP2上调ALP和OCN表达,促进SCAP成骨矿化[9]。Foxc2是BMP2调控的转录因子,第 4天和第8天过表达Foxc2显著促进了SCAP的增殖,8 d后则显著抑制其增殖。另外,Foxc2和BMP2可协同促进并上调SCAP成骨相关基因和蛋白表达[10]。BMP2和血管内皮生长因子共转染SCAP 后抑制增殖,但ALP、OCN的表达水平和矿化结节的数量显著升高[11]。另外,转录因子早期生长反应基因1过表达上调DLX3和BMP2表达增强SCAP成骨[12]。BMP9能刺激SCAP在体内分化为骨和软骨细胞,显著上调RUNX2、SOX9、PPARγ2并增强ALP活性和SCAP的基质矿化[13]。TNF-α作为一种炎症因子可抑制BMP9对SCAP的诱导,但高水平BMP9可部分逆转其抑制作用[14]。Wnt3A和BMP9可协同增强ALP活性,体内实验证明 BMP9和Wnt3A比BMP9诱导的SCAP表现出更成熟和高度矿化的骨小梁 [15]。GREM1是BMP的拮抗剂,在mRNA水平上下调BMP2、BMP6、BMP7从而促进SCAP成骨分化,抑制SCAP增殖和衰老 [16]

    胰岛素样生长因子(insulin like growth factor,IGF)主要包括IGF-1和IGF-2,是一类多功能细胞增殖调控因子。IGF-1促进SCAP增殖和成骨,ALP、RUNX2、OCN、OSX的蛋白表达显著上调,在体内实验中IGF-1更倾向促进SCAP分化为成骨细胞 [17]。MicroRNA let-7家族是MSC分化的关键调控因子, hsa-let-7b在SCAP成骨分化过程中表达明显下调[18]。IGF-1/IGF-1R/hsa-let-7c轴通过调控JNK和p38 MAPK信号通路来控制IGF-1对SCAP成骨的作用,低表达hsa-let-7c可显著促进SCAP矿化,JNK和p38 MAPK信号通路被激活;过表达则相反[19]

    细胞因子是分泌或膜呈现的分子,介导广泛的细胞功能,包括发育、分化、生长和生存。在调节细胞因子的作用方面,使用的策略非常广泛,这一领域正在迅速扩大,有很大潜力为一系列疾病创造改进的治疗方法。

    信号分子是指生物体内的某些化学分子,其主要是用来在细胞间和细胞内传递信息,如激素和神经递质等,它们的唯一功能是同细胞受体结合,传递细胞信息。

    激素是由细胞合成和释放,是人体信息传递的“第一信使”。17-雌二醇是一类雌激素物质,可激活MAPK信号通路,上调p-P38和p-JNK蛋白水平[20]。雌激素受体作为一种常见的调节细胞增殖和分化的细胞核受体,与激素结合形成复合物,过表达激活ERK和JNK MAPK通路促进SCAP成骨[21]。10-8 mol/L 的甲状旁腺激素是诱导SCAP成骨分化的最佳浓度,并通过JNK和P38 MAPK通路调控[22]

    环磷酸腺苷(cyclic adenosine phosphate,cAMP)是生命信息传递的“第二信使”。将cAMP装载在SCAP中形成LBL-cAMP-SCAP复合体,不仅对细胞增殖和活力无显著影响,而且cAMP可持续释放上调成骨相关基因mRNA和蛋白水平,增强cAMP反应元件结合蛋白磷酸化水平促进SCAP成骨[2324]。在cAMP激活剂和 TGF-β1抑制剂共同作用下,cAMP信号通路通过抑制Smad3和ERK磷酸化,干扰TGF-β1信号通路,从而促进SCAP成骨[25]。基质衍生因子-1α 是一种趋化因子信号分子,与跨膜受体CXC趋化因子受体-4结合可促进SCAP迁移,但将其阻断后激活Smad和ERK通路可抑制BMP2对SCAP的诱导[26]

    细胞通过识别各种信号并与受体结合,产生特异性的胞内信号分子,进一步产生有调控的级联反应,改变胞内某些代谢过程,适应细胞代谢、增殖、生长、分化、凋亡等复杂生命活动的需要。尽管这可能是研究中最为困难的部分之一,但在研究的深度将产生深远的影响。

    表观遗传由多种机制调控,对机体生理活动具有重要意义,其中非编码RNA调控和组蛋白修饰在SCAP成骨分化中研究较多。

    非编码RNA按照大小可分为短链非编码RNA和长链非编码RNA。microRNAs是一类短链、非编码的内源性RNA,决定着组织和细胞的功能特异性。

    miR-497-5p通过Smad信号通路靶向作用Smad蛋白E3泛素连接酶2从而负向调控SCAP成骨分化[27]。miR-141-3p同样负向调控,沉默后促进SCAP成骨分化和增殖并延缓衰老[28]。circRNAs已知在各种细胞分化过程中发挥关键的调节功能,circ-ZNF236是一个高度稳定的共价闭环结构,可通过上调LGR4的表达激活自噬从而正向调控SCAPs成骨分化过程[29]

    长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)在转录和转录后水平上发挥着转录调控、干细胞增殖和分化等功能。lncRNA-H19参与促进细胞生长、侵袭、迁移、上皮-间质转化、转移和凋亡。过表达H19促进SCAP成骨分化,另外,H19竞争性地与miR-141结合,阻止了SPAG9在microRNA介导下的降解,并显著提高p38和JNK的磷酸化水平[30]

    组蛋白修饰主要由组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶控制,组蛋白去甲基化酶家族调控着MSC的分化。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1( lysine-specific histone demethylase 1,KDM1A)可能与2-氧戊二酸5-双加氧酶2结合形成蛋白复合物在骨分化的不同阶段发挥不同的作用,最终导致对SCAP骨分化的抑制,下调KDM1A反而促进[31]。KDM2A和KDM2B是进化保守且普遍表达的包含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶家族成员。KDM2A通过p15和p27的位点调节SCAP增殖,沉默KDM2A增加p15和p27位点的组蛋白H3赖氨酸4的三甲基化(trimethylation of histone H3 lysine 4,H3K4Me3),分化的SCAP的H3K4Me3表达量比未分化的SCAP增加了2倍[3233]。SNRNP200作为KDM2A的共结合因子,缺失导致ALP、RUNX2、BSP表达明显降低。敲除SNRNP200通过阻断G2/M和S期进而抑制SCAP的增殖,并上调p21和p53,下调CDK1、CyclinB、CyclinE和CDK2,抑制骨分化潜能[34]。KDM3B促进SCAP表达RUNX2、OSX和OCN,Toll样受体和JAK-STAT信号通路可能参与其中[35]

    表观遗传机制在组织发育、维护和修复过程中介导了特殊细胞表型的获得。SCAP增殖和分化依赖于表观遗传DNA和组蛋白修饰,以及其他“标记”基因组的结构结合蛋白,探寻相关的表观遗传机制可能是一种新的治疗靶点。

    近年来的研究发现HOX基因作为高度保守的同型超级家族的子集,编码几种作用作为转录因子的序列特异性DNA结合蛋白,参与调控MSC骨分化和形成。HOXA5缺失上调SCAP中p16 INK4A和p18 INK4C表达并下调Cyclin A将细胞周期进展阻滞在S期,从而抑制成骨分化和细胞增殖[36]。HOXB7通过上调RUNX2,促进SCAP成骨分化,过表达可进一步增强[37]。HOXC8和HOXC10均负向调控SCAP,HOXC8通过直接结合KDM1A的启动子增强KDM1A的转录,二者也抑制了SCAP的迁移和趋化能力[3839]

    DLX2和DLX5基因在牙源性MSC中高度表达,KDM4B可通过上调DLX2和DLX5促进成骨。BMP4诱导DLX2、DLX5和KDM4B上调,三者均通过正反馈机制相互调节[40]。另外,DLX5和HOXC8通过直接结合LncRNA启动子形成蛋白复合物负向调控LncRNA LINC01013,增强SCAP向软骨分化[41]

    新型转录抑制因子ZHX2属于锌指和HOX家族,广泛存在于各种组织细胞核内。过表达ZHX2可上调成骨相关基因表达并抑制SCAP的增殖,抑制ZHX2则效果相反[42]。过表达转录因子Nuclear factor I-C促进SCAP增殖和矿化结节形成,上调ALP和OCN蛋白水平;敲除则作用相反[43]

    HOX和DLX基因是脊椎动物颅面结构调控的关键转录因子,如果缺失可能导致严重后果,若能探寻其在SCAP成骨分化过程中的机制,则可以对SCAP进行改造修饰用以疾病的治疗。

    经典Wnt/ catenin信号通路已被证明促进SCAP的增殖和成骨分化。WIF1和分泌卷曲相关蛋白2(secreted frizzled related protein 2,SRFP2)是一种Wnt抑制剂,过表达WIF1可增强体外ALP活性和矿化,增强SCAP中OSX的表达[44]。SRFP2通过增强磷酸化和降低β-catenin的表达来抑制典型Wnt信号通路进而抑制NF-kB信号通路靶基因,并且Wnt信号通路的靶基因AXIN2和MMP7也被SFRP2下调。SFRP2可以与局部存在的Wnt配体结合,改变细胞内Wnt信号的平衡,从而拮抗SCAP中典型的Wnt通路[45]。炎症和缺氧条件下,过表达SFRP2可增强骨分化能力并促进KDM2A的表达,最终促进SCAP分泌更多功能性细胞因子,提高迁移、趋化和成骨能力[46]。G蛋白偶联受体4基因下调后阻断Wnt/ catenin信号通路抑制SCAP的增殖、迁移和成骨分化,沉默后可降低RUNX2、OSX和OCN的表达[47]。2.5 μg/mL浓度的抗菌肽LL-37也可通过激活AKT/Wnt/β-catenin信号通路促进SCAP的迁移和成骨分化[48]

    Shh信号通路是调节细胞分化和成骨的主要信号通路。Shh信号通路的关键下游转录因子和标记物GLI1表达上调,SCAP成骨受到抑制,而BMP信号可下调GLI1和SMO,逆转SCAP成骨分化[49]。ERK和p38 MAPK通路在SCAP成骨分化中研究颇多。脂多糖(lipolyaccharide,LPS)是一种内毒素,0.1 μg/mL LPS促进SCAP增殖,ALP、RUNX2和BSP 表达升高。5 μg/ mL LPS抑制SCAP成骨分化,降低RUNX2和ALP表达。LPS增强p-ERK和p-p38的表达,抑制ERK和p38 MAPK通路可显著抑制细胞分化[50]

    信号通路在基础研究中的作用不言而喻,目前已经研究发现Wnt/ catenin等经典信号通路在SCAP成骨分化中的重要性,但还有一些潜在的信号通路尚未被研究,通过调节信号通路耦合其他信号分子可能不失为一种有价值的方向。

    综上所述,能够调控SCAP成骨分化的物质和机制不止于此,诸如云南白药和黄连素等中药,氢氧化钙、MTA和iRoot BP等口腔材料以及光源性物质和机械应力等均能对SCAP成骨分化产生积极的影响。目前,大多数研究都是单一因素介导单一信号通路机制,并未深入探索更复杂调控网络,而且其对SCAP成骨的具体影响并未做定量比较,难以判断其效果强弱。未来研究可以具体到单个因素,分析其上下游基因和蛋白的变化,研究它们之间的协同关系,明确其调控轴。这将有助于临床工作者确定促进SCAP成骨分化的最佳的单个或多个因素,为SCAP在口腔再生医学中的应用提供进一步的指导。

  • 图  1  UACR与UA危险因素的相关性

    A:DBP与logUACR的相关性;B:logHOMA-IR与logUACR的相关性;C:25羟维生素D与logUACR的相关性;D:IL-18与logUACR的相关性;E:24 h尿钠排泄量logUACR的相关性;F:HbA1C与logUACR的相关性。

    Figure  1.  Correlation between UACR and UA risk factors

    表  1  一般临床资料比较[n(%)/M(P25,P75)/$ \bar x \pm s $]

    Table  1.   Comparison of general clinical data [n(%)/M(P25,P75)/$ \bar x \pm s $]

    项目 UA阴性组(n=70) UA阳性组(n=60) χ2/T/Z P
    男/女 41/29(58.6/41.4) 32/28(53.3/46.7) 0.036 0.548
    年龄(岁) 56(51,56) 56(50,60) −0.617 0.537
    糖尿病病程(a) 6.00(3.00,13.00) 4.5(0.00,11.00) −2.625 0.009*
    BMI(kg/m2 24.00(22.15,26.74) 24.63(22.19,26.85) −0.353 0.724
    FPG(mmol/L) 5.86(4.72,7.74) 6.98(5.88,10.83) −3.661 <0.001*
    HbA1C(%) 8.1(7.1,9.95) 9.2(7.6,11.9) −2.789 0.005*
    HOMA-IR 2.75(1.49,5.11) 4.10(2.61,6.93) −0.842 0.400
    TC(mmol/L) 4.45±1.12 5.13±1.35 1.740 0.002*
    TG(mmol/L) 1.67(1.15,2.66) 1.89(1.37,2.74) −1.700 0.089
    HDL-C(mmol/L) 1.04±0.25 1.08±0.27 −0.866 0.337
    LDL-C(mmol/L) 2.59±0.93 2.88±1.05 0.105 0.099
    Crea(μmol/L) 71.33±16.73 62.23±18.03 0.319 0.003*
    eGFR[mL/(min×1.73 m2)] 98.6(93.5,103.9) 105.25(96.4,114.8) 1.773 0.006*
    SBP(mmHg) 120(116,127.5) 128.5(118.7,135) −2.387 0.017*
    DBP(mmHg) 75(71,78) 80.5(75.3,88) −3.347 0.001*
    mAlb(mg) 10.60(7.78,15.80) 77.56(39,130.95) −9.434 <0.001*
    24 h UNa(mmol) 167.44(127.67,213.75) 221.8(167.44,247.80) −3.374 0.001*
    24 h UK(mmol) 39.87±15.51 32.33±11.34 5.793 0.002*
    24 h U(Na/K) 4.41(3.52,5.74) 5.97(4.63,8.02) −5.179 <0.001*
    25-OHD(nmol/L) 56.37±21.01 31.46±13.07 −5.979 <0.001*
    K(mmol/L) 3.57±0.32 3.88±0.37 0.534 <0.001*
    Na(mmol/L) 144.4(141.8,147) 138.1(136.75,139.2) 0.013 <0.001*
    IL-1β(pg/mL) 5.88(3.53,13.95) 2.58(2.20,3.19) −4.305 <0.001*
    IL-6(pg/mL) 5.46(4.75,6.84) 5.42(4.46,6.25) −0.707 0.480
    IL-18(pg/mL) 33.03(27.77,44.55) 48.08(38.08,58.83) −3.225 0.001*
    IL-34(pg/mL) 6.14(3.19,11.06) 4.58(2.83,7.08) −1.601 0.109
      *P < 0.05。
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    表  2  T2DM患者UA阳性影响因素的回归分析

    Table  2.   Regression analysis of positive factors influencing UA in T2DM patients

    因素 单因素回归分析 多因素回归分析
    β 标准误 OR (95%CI P β 标准误 OR(95%CI P
    24 h UNa 0.006 0.002 1.006(1.002~1.010) 0.006 0.019 0.008 1.019(1.003~1.035) 0.017*
    IL-18 0.044 0.017 1.045(1.010~-1.081) 0.011 0.186 0.065 1.204(1.060~1.368) 0.004*
    糖尿病病程 −0.062 0.027 0.940(0.892~0.992) 0.023 0.048 0.087 1.049(0.884~1.244) 0.585
    TC 0.462 0.159 1.587(1.162~2.170) 0.004 1.891 0.764 6.626(1.484~29.594) 0.013*
    FPG 0.256 0.070 1.291(1.125~1.482) 0.000 −0.363 0.251 0.696(0.425~1.139) 0.149
    DBP 0.077 0.025 1.080(1.029~1.134) 0.002 0.222 0.108 1.248(1.011~1.542) 0.040*
    IL-1β −0.068 0.031 0.934(0.879~0.993) 0.030 0.001 0.047 1.001(0.913~1.098) 0.980
    SBP 0.030 0.015 1.031(1.001~1.061) 0.040 −0.154 0.070 0.858(0.747~0.985) 0.029*
    Na −0.356 0.061 0.701(0.621~0.790) 0.000 −1.023 0.343 0.359(0.184~0.704) 0.003*
    HbA1c 0.247 0.083 1.280(1.088~1.506) 0.003 −0.014 0.253 0.986(0.601~1.619) 0.957
      *P < 0.05。
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    表  3  24 h UNa和IL-18关联对UA阳性的危险度分析

    Table  3.   Analysis of the risk of UA positive associated with 24 h UNa and IL-18

    模型 UACR阳性
    OR 95%CI P
    Model 1
    高钠低IL-18组 vs 低钠低IL-18组 6.857 1.903~24.702 0.003*
    低钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 6.857 1.903~24.702 0.003*
    高钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 5.786 1.731~19.336 0.004*
    Model 2
    高钠低IL-18组 vs 低钠低IL-18组 7.232 1.873~27.919 0.004*
    低钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 6.694 1.630~27.484 0.008*
    高钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 7.298 1.985~26.825 0.003*
    Model 3
    高钠低IL-18组 vs 低钠低IL-18组 8.935 1.792~44.559 0.008*
    低钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 11.666 2.106~64.619 0.005*
    高钠高IL-18组 vs 低钠低IL-18组 10.774 2.105~55.155 0.004*
      模型1:未校正;模型2:校正年龄、性别、有无高血压、糖尿病病程、BMI;模型3:模型2+校正TC、TG、LDL-C、HbA1C、HOMA-IR。
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-05-10
  • 网络出版日期:  2024-09-01
  • 刊出日期:  2024-09-25

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