A Two Sample Mendelian Randomization Study on Nut Intake and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
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摘要:
目的 以两样本孟德尔随机化方法探讨坚果摄入量和慢性阻塞性肺疾病之间的因果关系。 方法 从汇总的欧洲大样本openGWAS数据库提取与坚果摄入量紧密关联的SNP位点作为工具变量，分别运用MR-Egger回归、加权中位数及逆方差加权、Simple mode、Weighted mode 5种方法进行孟德尔随机化分析，以OR值及95%CI评价坚果摄入量与慢性阻塞性肺疾病是否存在因果关系。采用mr_pleiotropy_test法检验水平多效性，leave-one-out法进行敏感性分析。 结果 从ukb-b- 16576 数据集共提取49个SNPS作为工具变量，MR-Egger回归、加权中位数、逆方差加权法、Simple mode、Weighted mode计算得OR值和95%可信区间分别为[0.91，95%CI （0.82～1.01），P = 0.084]，[0.92，95%CI （0.89～0.95），P = 0.001]，[0.94，95%CI （0.92～0.96），P = 0.001]，[0.91，95%CI （0.85～0.95），P = 0.001]，[0.91，95%CI （0.86～0.96），P = 0.001]，所有b值结果方向均小于0，由于存在异质性（Q=67.36，P=0.012），故关注随机效应IVW模型。mr_pleiotropy_test检验显示MR-Egger截距为3.50E-04，截距接近于0，P = 0.591，所选的工具变量不存在水平多效性。leave-one-out敏感性分析未发现对结果有显著影响的SNP位点，提示结果稳定可靠。结论 两样本孟德尔随机化分析表明坚果摄入量与慢性阻塞性肺疾病的发病风险呈负向因果关系，但需要更大样本量和不同种族背景的人的数据来进一步验证。 Abstract:Objective To explore the causal relationship between nut intake and chronic obstructive pulmonary disease by two-sample Mendelian randomization method. Methods SNP loci closely related to nut intake was extracted from the summarized large sample open GWAS database as instrumental variables, and Mendelian randomization analysis was performed using MR-Egger regression, weighted median, inverse variance weighting, Simple mode and Weighted mode respectively. OR value and 95%CI were used to evaluate whether there was a causal relationship between nut intake and chronic obstructive pulmonary disease. The mr_pleiotropy_test method was used to test the level of pleiotropy, and the leave-one-out method was used for sensitivity analysis. Results A total of 49 SNPS were extracted from the ukb-b- 16576 data set as instrumental variables. The OR values and 95% confidence intervals were calculated by MR-Egger regression, weighted median, inverse variance weighting method, Simple mode, and Weighted mode, respectively [0.91, 95%CI （0.82～1.01）, P = 0.084], [0.92, 95%CI （0.89～0.95）, P = 0.001], [0.94, 95%CI （0.92～0.96）, P = 0.001], [0.91, 95%CI （0.85～0.95）, P = 0.001], [0.91, 95%CI （0.86～0.96）, P = 0.001]. All b values were less than 0. Due to the heterogeneity （Q = 67.36, P = 0.012 ）, the random effect IVW model was concerned. The mr_pleiotropy_test showed that the MR-Egger intercept was 3.50E-04, the intercept was close to 0, P = 0.591, and the selected instrumental variables did not have horizontal pleiotropy. Leave-one-out sensitivity analysis did not find SNP loci that had a significant effect on the results, suggesting that the results were stable and reliable.Conclusion The two-sample Mendelian randomization analysis shows a negative causal relationship between nut intake and the risk of chronic obstructive pulmonary disease, but larger sample size and data of people with different ethnic backgrounds are needed for further verification. -
Key words:
- Nuts /
- Chronic obstructive pulmonary disease /
- Mendel randomization /
- Causal inference
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寻常型痤疮是皮肤科常见疾病，其病理改变为毛囊和皮脂腺慢性炎症，以青年男女常见，病因多与激素、皮脂过多，毛囊口上皮角化亢进等因素相关。本病好发于皮脂腺丰富的部位，尤其是颜面。而中重度寻常型痤疮，其皮损主要以囊肿、脓疱为主要表现，后期会出现瘢痕增生和色素沉着，严重影响患者的学习、工作及社交[1]。而有研究指出[2-3]，中重度寻常型痤疮患者由于缺乏较为正确的疾病认知、继续不良的生活习惯等原因，导致本病的时好时坏，反复发作。另一方面，O2O即Online-to-Offline，是线上结合线下的意思。O2O式健康教育则是充分发挥线上和线下各自的优势，灵活运用多种线上线下健康教育手段，达到提高健康教育效果的目的[4-5]。而从2019年底到2022年底，我国面对爆发的新冠肺炎（COVID-19）疫情，始终坚持“动态清零”方针以及“人民至上、生命至上”信念是非常必要的。但是，部分防疫措施也客观上让患者减少了前往医院的就诊频率，同样也减少了接受相关健康教育的机会，对此O2O式健康教育具有深刻的现实意义；而随着2022年年底国家优化疫情防控方案，逐步放宽防控措施，并不意味着3 a中摸索出来的O2O式健康教育就可以直接摈弃，重新回归疫情前的健康教育模式。因此，本文选取疫情前以及疫情期间医院信息系统（ hospital information system，HIS） 中的相关数据进行统计分析，以期为后续研究提供循证意义。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年4月至2023年1月中国人民解放军西部战区总医院HIS中中重度寻常型痤疮患者为研究对象，相关数据采用ETL （Extraction-Transformation-Loading）软件系统处理，本研究已获得单位伦理委员会批准。入选标准：（1）符合《中国临床皮肤病学》中关于寻常型痤疮的诊断标准[6]，并按照PillSburv及国际改良痤疮分级法属于中度及重度；（2）年龄10～35岁。排除标准：（1）其他类型的痤疮；（2）伴有其他皮肤病，如特应性皮炎、银屑病等；（3）伴随严重脏器功能不全或严重免疫系统疾病者；（4）伴随恶性肿瘤患者；（5）代谢性疾病患者；（6）病历资料不完整。
1.2 方法
1.2.1 常规教育组
常规教育组患者在院治疗时进行口头宣教，并发放宣教手册，手册制作团队由1名副主任医师、1名副主任护师担任负责人，3名年资在5 a以上的主管护师为主干成员；先由团队制作中重度寻常型痤疮患者宣教手册初稿，基于德尔菲法进行2轮专家咨询，第1轮将初稿函询专家征求意见，根据相关意见修改后进行第2轮咨询并形成最终版本。手册包括疾病病因、发病机制、临床表现、皮肤护理、膳食指导、预防保健、心理健康等知识。手册以图文形式生动形象地向患者进行相关宣教。每周电话跟进其手册翻阅效果。
1.2.2 O2O组
O2O组进行线上线下健康教育 （1）建立O2O团队：团队同样由1名副主任医师、1名副主任护师担任负责人，3名年资在5 a以上的主管护师为主干成员。（2）建立线上资料库：主要以宣教短视频为主，辅以相关文章、图文等资料。组织团队成员拍摄、制作宣教短视频，视频内容同样包含有疾病病因、临床表现、皮肤护理、膳食指导、预防保健、药物指导、心理健康等知识，每个视频在4 min以内，以通俗易懂的形式只宣讲某一个宣教点。宣教短视频最后归档为两类：一类为基础性视频，针对所有中重度寻常型痤疮患者均适用，如“痤疮的危险因素”“用挤法来战痘，对吗”等等；一类为针对性视频，专门针对具体某一病因或相关问题的视频，如“正确看待雄激素”“什么是毛囊口上皮角化亢进”“别让青春的缺陷，由颜到心”“痘蔻年华我作主”“如何护肤不伤肤”等等。（3）患者就诊期间，执行线下为主、线上为辅的健康教育：线下健康教育同常规教育组，实施医护结合的口头宣教；同时组建微信群，以团队成员担任群主，患者入群后进行统一编号、备注，并登记每位患者的医嘱内容，不定期在群中推送相关视频、文章，内容主要是侧重于在院治疗期间的注意事项。（4）患者治疗结束后，执行线上为主、线下为辅的健康教育：①按照循序渐进、先易后难的原则，在微信群中推送基础性视频，并集中解答患者问题；再以私聊窗口一对一推送针对性视频，做到有的放矢；②无论哪一类视频的推送后，均有1～2道视频内容的小测试以问卷星链接发予患者，以保证患者认真观看；③要求患者每日进行清洁面部以及用药情况的打卡，管理人员以清单形式记录，未完成打卡者进行私聊窗口跟进，以保证患者依从性；④痤疮的发作与饮食有一定关系，要求患者在每周一和每周四各上传1次实时的膳食照片，群中医务人员进行点评；⑤在线下方面，不定期在科室举办小讲座，会中有医、护、营养等领域的专家从不同侧重点的科普宣教，邀请院外患者参加。
1.3 观察指标
统计2组下列指标：（1）失联率（常规教育组以电话失联、O2O组以微信失联为准）、对健康教育总体满意率（分为不满意、一般满意、喜欢满意、非常满意4个层次）、3个月内疾病复发率；（2）在治疗结束后3个月随访知识、态度以及行为调查量表（knowledge attitude practice，KAP），本量表包括3个维度，共计15个条目，分别赋值1～5分，分值越高则代表患者的疾病认知程度越高[7]。
1.4 统计学处理
应用 SPSS 22. 0 统计软件进行处理，计量资料均符合正态分布以（
$ \bar x $ ±s）表示，计数资料以例表示，采用 PSM 平衡与结局有关的协变量（年龄、性别、教育程度、病程），设定卡钳值为 0.02，采用 1∶1 最邻近匹配法匹配，匹配后组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 基线资料
根据是否进行O2O式健康教育分为常规教育组509例和O2O组 243例。由于2组人群基线资料不齐，见表1。因此采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）进行1∶1匹配，最终得到得到2组人群各241例，2组基线资料具有可比性（P > 0.05），见表2。
表 1 2组一般资料比较（未进行PSM） （$ \bar x \pm s$ ）Table 1. Comparison of general information between two groups （Without PSM）（$ \bar x \pm s$ ）组别 n 平均年龄（岁） 性别（男/女） BMI指数（kg/m2） 病程（a） 教育程度（初中及以下/高中/大学/大学以上） O2O组 243 20.93 ± 1.24 133/110 23.35 ± 2.85 4.61 ± 0.42 75/78/79/11 常规教育组 509 23.30 ± 1.08 351/158 25.17 ± 3.12 3.25 ± 0.33 212/167/102/28 χ2/t 2.799 14.512 2.592 3.317 5.691 P 0.037* 0.0008* 0.048 0.026* 0.014* *P < 0.05。 表 2 2组一般资料比较（进行PSM后）（$ \bar x \pm s$ ）Table 2. Comparison of general information between two groups （After PSM）（$ \bar x \pm s$ ）组别 n 平均年龄（岁） 性别（男/女） BMI指数kg/m2 病程（a） 教育程度（初中及以下/高中/大学/大学以上） O2O组 241 20.92 ± 1.21 132/109 23.35 ± 2.81 4.60 ± 0.39 75/78/79/9 常规教育组 241 21.02 ± 1.15 136/105 25.47 ± 3.06 4.51 ± 0.34 75/80/78/8 χ2/t 0.265 0.134 0.553 0.331 0.012* P 0.902 0.714 0.609 0.840 0.997 *P < 0.05。 2.2 2组失联率、总体满意率、疾病复发率比较
O2O组失联率为7.88%，满意率为98.65%，疾病复发率为19.09%；常规教育组失联率为17.01%，满意率为84.5%，疾病复发率为65.56%， O2O组均优于常规教育组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2组失联率、总体满意率、疾病复发率比较 [n（%）]Table 3. Comparison of drop-out rate，overall satisfaction rate，and disease recurrence rate between two groups [n （%）]组别 n 失联率 满意情况（n） 疾病复发率 不满意 一般满意 满意 非常满意 总体满意 O2O组 241 19（7.88）# 3 56 143 20 219（98.65）# 46（19.09）# 常规教育组 241 41（17.01） 31 128 36 5 169（84.5） 158（65.56） 与常规教育组相比，#P < 0.05。 2.3 2组知识、态度以及行为调查量表（KAP）得分比较
治疗前2组在知识得分、态度得分和行为得分相比，差异均无统计学意义（P > ;0.05）。治疗结束后3个月，2组3项得分均高于实施前，差异有统计学意义（P < 0.05）；组间相比，O2O组在3项得分均高于常规教育组的3项得分，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组知识、态度以及行为调查量表（KAP）得分结果比较 （$ \bar x \pm s$ ）Table 4. Comparison of the results of two knowledge，attitude，and practice （KAP） scores（$ \bar x \pm s$ ）组别 n 知识、态度以及行为调查量表（KAP）得分 知识得分 态度得分 行为得分 治疗前 治疗结束后3个月 治疗前 治疗结束后3个月 治疗前 治疗结束后3个月 O2O组 241 6.22 ± 1.23 9.61 ± 1.39*# 11.19 ± 1.48 12.35 ± 2.08*# 9.26 ± 1.01 13.74 ± 2.15*# 常规教育组 241 6.17 ± 1.15 7.91 ± 1.28* 10.71 ± 1.30 9.56 ± 1.51* 9.10 ± 0.86 11.59 ± 1.76* t 1.621 6.154 2.057 5.158 1.851 4.861 P 0.574 0.001* 0.265 0.003* 0.468 0.008* 与治疗前相比，*P < 0.05；与常规教育组相比，#P < 0.05。 3. 讨论
本研究结果显示，O2O组失联率为7.88%，满意率为98.65%，疾病复发率为2.25%，3项指标均优于常规教育组。可见，O2O式健康教育可以提高患者对健康教育的满意度、减少复发率和失联率。O2O最先是一种电商模式，后来该理念逐渐延伸到教育、医疗领域。王玲等[8]采用基于“精准宣教”的家庭“O2O”宣教模式，发现可以提高老年结直肠癌患者的相关知识的知晓率；史逸秋等人[9]采用O2O教育管理模式可提高初始使用基础胰岛素治疗患者的血糖管理水平，均与本研究结果相似。O2O式健康教育的优势在于充分发挥线上和线下各自的优势：线上健康教育的优势在于可以打破空间限制，对居家患者进行远程干预和延续护理；而线下健康教育的优势在于让患者觉得亲近、真实、“看到见、摸的着”。而本研究另一处特色在于动态、合理调整线上线下的主次关系：患者在院接受治疗期间，执行线下为主、线上为辅的健康教育，其目的是充分利用与患者有限的接触时间以及面对面宣教的优势，并建立医患互信，同时让患者逐渐熟悉、过渡线上宣教模式；而患者治疗结束后主要采用线上健康教育，线下健康教育作为补充，最终达到达到提高健康教育效果的目的。
其次，O2O组在知识、态度和行为3项得分均高于常规教育组（P < 0.05），可见，O2O式健康教育可以提高患者知识、信念和行为能力。本研究中，线上健康教育主要时基于微信平台，微信是国内社交第一平台，患者熟悉，接受程度高。以微信群为载体，可以让患者聚集较为容易和方便。以微信群为载体，可以轻松实现宣教短视频推送、一对一沟通、线上讲座等等功能[10-12]。如果说微信是打破空间的限制，那么宣教短视频的推送，就是打破时间的限制。短视频这一形式，是近年来的热点技术，也是资本和资源追逐的风口[13]。而短视频不仅可以作为一种常规的娱乐工具，也为短视频这一形式进行健康教育提供可能性[14]。其次，短视频短小有趣，寓教于乐，不易引起学习疲劳；宣教短视频的拍摄和制作，虽然较为费时，但是具有一次拍摄、反复使用的优势，可以减少研究人员的工作量，提高健康教育的效率[15-17]。并且，本研究优化宣教短视频的推送环节，一是绝不盲目推送，而是从“共性与个性”的角度出发，制作出具有普适性推送的基础性视频和具有个性化推送的针对性视频，基础性视频以公域环境（微信群）推送，针对性视频在一对一的私域环境推送，这样其实是“精细护理”“个性化护理”的体现。其二，杜绝推送后就“撒手不管”，通过问卷星链接等形式健全反馈机制。其三，在线上管理方案中，做到“知、信、行”的兼顾，“知识、态度、行为”模式常简称“知信行”，即“knowledge，attitude（belief），practice”，是改变人类健康相关行为的模式之一。在“知识”方面，本研究通过健康宣教短视频提高痤疮的疾病认知，纠正错误认知；在“信念”方面，通过线上线下的心里干预、讲座、微信群中病友探讨等措施，提高患者的积极性；而在“行”方面，通过用药打卡、清洁面部打卡、膳食打卡来保证患者健康生活内容的贯彻和执行。
综上所述，O2O式健康教育不仅方便痤疮患者，易于患者的宣教知识接受，同样节约了医务工作者的时间和精力。本研究为回顾性分析，其数据源于医院信息系统，具有真实性、客观性。采用倾向性评分（PSM）能在一定程度上消除混杂因素。但是限于HIS资料以及选择偏倚、信息偏倚，可能对统计分析造成一定影响。今后将在本研究基础上，设置严谨的、前瞻的随机对照试验，从而获取高质量的循证证据。
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表 1 工具变量SNP信息表
Table 1. Instrumental variable SNP information table
SNPs CHR EA OA EAF β SE P F rs1413952 1 T C 0.48 9.83E-03 1.67E-03 4.30E-09 34.46 rs75641275 1 C A 0.14 −1.42E-02 2.39E-03 2.90E-09 35.25 rs261809 1 G A 0.54 −9.63E-03 1.68E-03 9.80E-09 32.88 rs11586016 1 C G 0.37 9.88E-03 1.73E-03 1.10E-08 32.59 rs72720396 1 G A 0.22 1.14E-02 1.99E-03 8.70E-09 33.12 rs11811826 1 A T 0.22 1.32E-02 2.01E-03 4.40E-11 43.42 rs7599488 2 T C 0.42 −1.04E-02 1.69E-03 6.70E-10 38.12 rs7582086 2 T G 0.46 −9.63E-03 1.67E-03 8.80E-09 33.08 rs4149513 2 A G 0.49 1.17E-02 1.67E-03 2.20E-12 49.25 ............................................. ............................................. rs1622515 11 G A 0.48 9.92E-03 1.67E-03 2.90E-09 35.23 rs3764002 12 T C 0.26 1.31E-02 1.90E-03 5.10E-12 47.65 rs61937394 12 G T 0.19 −1.30E-02 2.20E-03 3.20E-09 35.04 rs12890531 14 G A 0.21 1.12E-02 2.04E-03 4.50E-08 29.91 rs4140799 14 A G 0.53 9.46E-03 1.68E-03 1.80E-08 31.74 rs10129747 14 G A 0.53 9.36E-03 1.68E-03 2.60E-08 30.98 rs34162196 14 T C 0.1 −2.24E-02 2.77E-03 7.10E-16 65.09 rs270816 15 T A 0.12 −1.40E-02 2.51E-03 2.80E-08 30.83 rs1797235 15 C G 0.37 −1.00E-02 1.74E-03 8.90E-09 33.07 rs1582322 16 G A 0.6 9.94E-03 1.72E-03 6.80E-09 33.58 rs862227 16 G A 0.45 −9.16E-03 1.67E-03 4.30E-08 30.03 
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表 2 5种MR分析方法OR估计值及95%CI
Table 2. OR estimates and 95% CI of five MR analysis methods
方法 β SE P OR（95%CI） Q Q_pval MR Egger −0.09 0.05 0.084 0.91（0.82，1.01） 66.81 0 加权中位数法 −0.08 0.01 0.001 0.92（0.89，0.95） 67.36 0 逆方差加权 −0.06 0.01 0.001 0.94（0.92，0.95） 简单众数法 −0.1 0.03 0.001 0.90（0.85，0.95） 加权众数法 −0.09 0.03 0.001 0.91（0.86，0.95）
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