黄酮类化合物对抑制重组人蛋白激酶CK2全酶的二维定量构效关系
2D-QSAR Studies on Flavonoids as Inhibitors of Recombinant Human Protein Kinase CK2 Holoenzyme
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摘要: 目的研究黄酮类化合物对抑制重组人蛋白激酶CK2全酶的二维定量构效关系作用.方法采用密度泛函理论、分子力学和统计学相组合的方法,对一系列对重组人蛋白激酶CK2全酶具有抑制作用的黄酮类化合物进行二维的定量构效关系(2D-QSAR)的相关性进行分析.结果所建立的2D-QSAR方程具有较好的回归性(R2达到0.829).结论黄酮类化合物分子的最高占据轨道的能量(EHOM)O对重组人蛋白激酶CK2全酶的抑制活性起着关键的作用,同时,黄酮类化合物分子的体积大小也对CK2的抑制活性起着重要的作用.Abstract: Objective To establish a two-dimensional quantitative structure-activity relationship(2D-QSAR)model for predicting the inhibitory activities of flavonoids on recombinant human protein kinase CK2 holoenzyme.Method 2D-QSAR study was performed in a series of flavonoids with inhibitory activities on recombinant human protein kinase CK2 holoenzyme by combination of density functional theory,molecular mechanics and statistics.Result The established 2D-QSAR model(Eq.1)showed a reasonable regressive performance(R2 ...
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Key words:
- 2D-QSAR /
- Flavonoids /
- Protein kinase CK2
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由于体内嘌呤代谢紊乱导致的代谢性疾病,临床表现为血尿酸( serum uric acid, SUA) 水平过高,为高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)[1]。HUA 发病率近年来呈逐年升高态势,发病率已从2016 年度的 11. 1% 快速上升至2019 年度的14. 0%[2],研究表明血尿酸和心血管疾病及其危险因素有关, 如高血压、糖尿病、脂代谢异常、吸烟和肥胖[3]。独龙族、怒族、傈僳族3个少数民族,大部分居住在我国云南西北部,独龙族是我国和云南省人口较少的民族之一,总人口约
4194 人[4]。目前涉及云南滇西北贡山地区少数民族的高尿酸血症调查研究较少, 且关注度也较为不足。研究通过对云南贡山县少数民族的高尿酸血症结果分析,探寻滇西北地区少数民族高尿酸血症患病情况及其危险因素,为其制定有效的健康管理措施提供依据, 对于开展针对高尿酸血症的防控具有重要意义。1. 资料与方法
1.1 研究对象
调查对象为云南省贡山县常住户籍人口,居住生活在贡山地区6个月以上,收集 2024 年 1 月至 2024 年 4 月于云南省贡山县人民医院体检受检者,随机选取229例。
1.2 纳入及排除标准[22]
1.2.1 纳入标准
(1)年龄≥18 岁; ( 2) 资料完整,具有云南省贡山县户籍且居住生活在贡山地区6个月以上。
1.2.2 排除标准
(1)有恶性肿瘤史;(2)近期接受降尿酸治疗者;(3)严重的器官功能障碍;(4)有血液系统、自身免疫性系统疾病史;(5)孕妇或哺乳期妇女。
本研究在所有患者知情同意下进行,并经贡山县人民医院伦理委员会批准(GS2024-001)。
1.3 研究方法
采用问卷调查形式采集受试者人口学信息、生活方式、基础病等资料。通过病例收集患者体质量指数( body mass index, BMI)、血尿酸( serum uric acid, SUA) 、三酰甘油( triglyceride,TG) 、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)。
1.4 诊断标准
HUA诊断标准:正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平 > 420 μmol/L[5] 。
1.5 统计学分析
用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料用$\bar x \pm s $表示,组间计量资料应用t检验分析比较,计数资料用[n(%)]表示,组间计数资料用卡方检验或者F检验比较。两变量间关系根据数据分布类型采用Pearson或Spearman进行相关分析。将 P < 0. 01 的单因素变量行多因素Logistic 回归分析, P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究对象临床资料及实验室结果基本信息
研究人群的基本临床信息见表1。本次入组人数229例,其中白族8例,藏族25例,独龙族25例,汉族15例,傈僳族116例,怒族39例,彝族1例,高尿酸血症人数为107例,占比46.7%。
表 1 研究观察人群临床资料及实验室结果基本信息[n(%)/$\bar x \pm s $]Table 1. Basic information of clinical data and laboratory results of the study population[n(%)/$\bar x \pm s $]项目 总数(n = 229) 项目 总数(n = 229) 年龄(岁) 56 ± 15 男性 105(45.9) 白族 8(3.5) 女性 124(54.1) 藏族 25(10.9) 糖尿病 34(14.8) 独龙族 25(10.9) 高血压 82(35.8) 汉族 15(6.6) 吸烟史 64(27.9) 傈僳族 116(50.7) 饮酒史 104(45.4) 怒族 39(17) 高尿酸血症 107(46.7) 彝族 1(0.4) BMI(kg/m2) 23.75 ± 4.17 TG(mmol/L) 1.88 ± 0.22 BUN(mmol/L) 6.41 ± 1.87 TC(mmol/L) 4.94 ± 1.28 Scr(μmol/L) 98.9 ± 49.7 LDL(mmol/L) 3.17 ± 0.95 SUA(μmol/L) 371.3 ± 24.2 HDL(mmol/L) 1.33 ± 0.49 2.2 高尿酸血症与各观察指标相关性分析
相关分析结果显示,高尿酸血症与糖尿病相关(r = 0.13,P < 0.05),见表2,同时与BUN、Scr存在相关性(P < 0.05)。
表 2 高尿酸血症与各观察指标相关性分析结果Table 2. Correlation analysis results of hyperuricemia and various observation index项目 r P 项目 r P 糖尿病 0.13 0.04* 民族 0.08 0.91 高血压 −0.01 0.91 年龄 0.04 0.48 吸烟史 0.15 0.82 性别 0.04 0.50 饮酒史 0.02 0.77 BMI 0.06 0.32 TG 0.07 0.29 TC 0.01 0.87 LDL 0.01 1.00 HDL −0.04 0.49 BUN 0.26 0.01* Scr 0.21 0.01* 2.3 高尿酸血症人群与非高尿酸血症人群观察指标差异性分析
HUA组的糖尿病例数、BUN水平、Scr水平显著高于非HUA组,且差异具有统计学意义(P < 0.05)。两组人群在不同民族中的结果差异无统计学意义(P > 0.05)。见表3。
表 3 高尿酸血症(HUA)与非高尿酸血症人群临床资料及实验室结果基本信息[n(%)/$\bar x \pm s $]Table 3. Tab. 3Basic information of clinical data and laboratory results of hyperuricemia (HUA) and non-hyperuricemia populations [n(%)/$\bar x \pm s $]项目 HUA组(n = 117) 非HUA组(n = 112) t/F/χ2 P 年龄(岁) 56.87 ± 15.64 55.32 ± 16.37 0.703 0.313 BMI(kg/m2) 24.10 ± 4.44 23.53 ± 3.95 0.986 0.331 藏族 13(54.1) 11(45.9) 独龙族 12(48.0) 13(52.0) 傈僳族 54(51.9) 50(48.1) 怒族 17(47.2) 19(52.8) 其他民族# 11(47.8) 12(52.2) 1.953 0.924 男性(n) 47(48.0) 51(52.0) 0.460 0.498 吸烟史(n) 31(51.7) 29(48.3) 0.048 0.827 饮酒史(n) 49(51.6) 46(48.4) 0.084 0.771 糖尿病(n) 22(64.7) 12(35.3) 3.854 0.049* 高血压(n) 38(50.0) 38(50.0) 0.011 0.918 TG(mmol/L) 1.95 ± 0.37 1.67 ± 0.18 1.042 0.092 TC(mmol/L) 4.94 ± 1.24 4.91 ± 1.25 0.163 0.543 LDL(mmol/L) 3.18 ± 0.96 3.18 ± 0.96 0.001 0.973 HDL(mmol/L) 1.31 ± 0.52 1.35 ± 0.47 0.682 0.547 BUN(mmol/L) 7.67 ± 0.62 5.14 ± 0.25 3.858 0.001* Scr(μmol/L) 124.43 ± 16.07 73.62 ± 13.75 3.123 0.001* *P < 0.05;#其他民族:汉族、白族、彝族。 2.4 高尿酸血症危险因素回归分析
HUA发病风险的单因素与多因素分析结果见表4。单因素分析结果显示,糖尿病、血清肌酐(Scr)是高尿酸血症发病的独立危险因素(P < 0.05)。多因素分析结果表明,在校正年龄、性别、民族等因素影响后,高水平血肌酐仍然是高尿酸血症的独立危险因素(P < 0.05)。
表 4 高尿酸血症单因素及多因素logistics回归分析结果Table 4. Tab. 4Univariate and multifactorial logistic regression analysis of hyperuricemia项目 单因素 Model 1* OR(95% Cl) P OR(95% Cl) P 糖尿病 0.41(0.17~0.96) 0.041* 2.33(0.72~7.51) 0.154 BUN 1.10(0.95~1.27) 0.190 0.90(0.75~1.01) 0.031 Scr 1.01(0.95~1.27) 0.049* 0.98(0.96~1.00) 0.047* *P < 0.05;#Model 1=校对年龄、性别、民族。 3. 讨论
3.1 云南贡山地区各民族高尿酸血症患病率及原因分析
高尿酸血症近年来呈低龄化、年轻化发展,严重影响人群身心健康及生活质量。痛风、冠心病、尿酸性肾病、慢性关节炎、骨质疏松、心血管疾病、代谢综合征等的发生,均和高尿酸血症密切有关[6]。贡山独龙族怒族自治县位于我国西南边陲,地处滇西北,东邻云南省德钦县,北靠西藏自治区察隅县,西接缅甸,当地多种民族混居,其中包含独龙族、怒族、白族、傈僳族、藏族、纳西族、汉族等民族分布,笔者的研究结果共检出高尿酸血症患者107例,检出率为 46.7%,其中男性为 43.9% 、女性为 52.63% ;白族37.5%,藏族52%,独龙族48%,傈僳族51%,怒族47%,汉族50%,贡山县高尿酸血症发病率整体高于全国平均水平,笔者认为可能与当地群众饮食习惯有关。有研究报道,贡山县 6~80 岁怒族居民平均每人每日猪肉、奶类及其制品等食物摄入量均分别高于云南省居民平均摄入量,而蔬菜、水果均低于省民平均水平[7],上述饮食结果的不合理,尤其膳食植物的不足[8],增加了高嘌呤食物摄入的概率,从而导致当地整体人群高尿酸血症发生率的升高。
3.2 云南贡山地区高尿酸血症危险因素分析
笔者通过分析各个民族在HUA与非HUA中的发病例数差异比较,结果提示各个民族间高尿酸血症的发病率没有明显差异。而HUA组糖尿病史、BUN、血肌酐明显高于非HUA,相关性分析显示高尿酸血症与糖尿病、BUN、血肌酐呈正相关,多因素回归分析显示,糖尿病、血肌酐升高是高尿酸血症发病的独立高危因素。国外有研究显示,高BMI指数[9]、肥胖[10]与成年人高尿酸血症风险增加相关,在笔者的研究结果中,通过相关性分析与回归分析,显示BMI与高尿酸血症风险增加无相关性。高尿酸血症在多项研究中,均被发现其与糖尿病[11]、心血管疾病[12]、结石[13]、骨质疏松[14]、颈动脉粥样硬化[15]、肾功能损害[16]等有相关性,降低血尿酸水平可降低肾损害[17]、心衰事件[18]发生的概率。有研究证实,血清尿酸是糖尿病发病率的独立预测因子[19],同时糖尿病也是高尿酸血症的独立危险因素[20],笔者的研究结果也证实上述的观点。血肌酐的升高提示存在肾功能损伤减退的情况,慢性肾脏病是高尿酸血症的高危因素[21],研究发现肾功能的减退不仅会引起尿酸代谢的紊乱,同时也会导致尿酸排泄的异常,从而导致高尿酸血症的发生。笔者的研究通过Logistics回归分析,单因素、多因素校正后的结果均显示,高水平的血肌酐水平是本研究对象群体中高尿酸血症的独立危险因素,研究结果符合上述结论。
综上所述,云南省贡山县当地人群高尿酸血症检出率较高,各少数民族之间高尿酸血症患病率无明显差异,糖尿病、血肌酐升高与高尿酸血症存在关联性,同时也会增加高尿酸血症发生的风险。建议针对当地群众居民,应加强通过多媒体形式向居民,强调饮食控制在预防 HUA 中的重要作用,同时鼓励居民减少饮酒量,控制高嘌呤食物摄入。
本研究存在局限性,主要包括样本量较小,未对受检者饮食习惯、健康锻炼、服用药物等因素进行统计,未对高血压糖尿病与血肌酐升高等因素间的关系进行统计,后期应增加样本量并收集肾脏疾病、心血管病疾病等因素进行分析。
期刊类型引用(2)
1. 俞泽炎. 160例高级别脑胶质细胞瘤术后低分割同期推量调强放疗的安全性及有效性. 中外医疗. 2021(22): 56-58 . 百度学术
2. 韩小兵. 顺铂联合替莫唑胺治疗复发性恶性脑胶质瘤临床研究. 中国实用神经疾病杂志. 2018(18): 2039-2046 . 百度学术
其他类型引用(1)
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