滇东北地区4 682例女性人乳头瘤病毒感染及其亚型分型分布调查
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摘要: ［摘要］目的 调查昭通市女性宫颈人乳头瘤病毒（HPV）感染状况，为预防HPV感染和宫颈癌防治提供理论依据．方法 收集昭通市第一人民医院2012年5月至2014年8月妇科就诊的4 682例女性患者的宫颈脱落细胞标本，通过HPV基因分型检测对HPV感染情况、亚型分布及其年龄分布特点进行分析．结果 4 682例标本中，HPV总感染率为 ，高危型HPV感染率为15.4%（721/4 682），在649份阳性标本中，共计检出853株HPV亚型（包括多重感染的重复计算），其中16型16.41%（140/853）、52型14.65%（125/853）、58型10.55%（90/853），低危型HPV感染率为2.82%（132/4 682），以6型4.34%（37/853）、43型3.99%（34/853）、11型3.52%（30/853）为主．HPV的感染率随着年龄增加，呈降低趋势，感染率最高在≤24岁组，检出率为21.52%，各年龄段感染率差异有统计学意义（P＜0.05）．结论 昭通市HPV感染具有明显的年龄分布特点．
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关键词:
- [关键词]人乳头瘤病毒感染 /
- 基因分型 /
- 宫颈
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早在1979年RISDALL等[1]报道，噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由获得或遗传性免疫功能缺陷所致的病理性炎症性反应，是一种具有淋巴和组织细胞过度激活，以细胞炎症因子风暴及全身炎性反应为特征的疾病[2]。HPS是一种罕见的疾病，在意大利、瑞典和美国，每年发病率1/80万，儿童发病率为1～10/100万[3]，目前中国原发性噬血综合征、继发性噬血综合征发病率均没有明确统计。多种细胞因子参与了HPS的致病过程，文献[4]报道证实IFN-γ、TNF-α、IL-６、IL-18等细胞因子与HPS的发病密切相关。目前，鲜有文献报道同时检测多种细胞因子并评估其对HPS患者临床特征及预后的影响。发热、组织细胞噬血细胞现象、血细胞减少、肝脾、淋巴结肿大及肝功能损伤等为HPS患者主要特征，其临床表现常错综复杂，进展迅速，且死亡率极高。为进一步提高对HPS的认识，本研究分析了19例成人HPS患者的临床资料，收集其确诊时血液样本进行白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、白介素-12p70（IL-12p70）、白介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和干扰素-α（IFN-α）共12项细胞因子水平检测，分析其与预后的相关性。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年7月至2021年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院19例获得性成人HLH患者为研究对象。均符合2004年国际组织细胞学会修订的HPS诊断标准[5]，即满足以下8项指标中的5项明确诊断：（1）发热：体温大于38.5 ℃，持续7 d以上；（2）脾大；（3）两系或三系的血细胞减少，即血小板计数（PLT） < 100×109/L，血红蛋白（HGB） < 90 g/L，中性粒细胞绝对值（ACN） < 1.0×109/L，且非骨髓造血功能减退；（4）低纤维蛋白原血症和（或）高甘油三酯血症，即纤维蛋白原（Fib） < 1.5 g/Ｌ或低于同年龄３个标准差，甘油三酯（TG） > 3 mmol/L或高于同年龄３个标准差；（5）在骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结中找到嗜血细胞；（6）血清铁蛋白（Fer）升高，即Fer > 500 μg/Ｌ；（7）自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；（8）可溶性白细胞介素-２受体（sCD25）升高。因昆明医科大学第一附属医院未开展NK细胞活性和sCD25检测，对于未能行（7）（8）2项检测患者，其诊断需满足HPS-2004中６项诊断标准中的５项。同时收集2O例非HPS患者但有伴感染患者作为阳性对照及19例非HPS且不伴感染患者作为阴性对照。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料主要观察指标
（1）临床特征：体温，有无肝、脾、淋巴结肿大及各系统累及情况；（2）实验室检查：血细胞计数、凝血四项、肝功能、骨髓细胞学、血脂、铁蛋白、病因等指标；（3）影像学检查：胸部CT、腹部CT或Ｂ超；（4）治疗方案及转归。
1.2.2 患者血样采集及12项细胞因子水平检测
采集患者血清样本，将血清样本、微球混合液及检测抗体混合孵育2 h；再加入链酶亲和素藻红蛋白SA-PE混合孵育0.5 h；将孵育后混合物离心、洗涤，在流式细胞仪进行检测，得出数据分析报告；采用免疫“双抗体夹心”的荧光微球技术检测，其中APC通道检测的荧光强度可区分IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-γ和IFN-α的种类，PE通道测定细胞因子的浓度。
1.3 统计学处理
采用SSPS 22.0软件行数据分析，应用 Shapiro-Wilk 方法对计量资料进行正态性检验：计量资料为正态分布以（
$ \bar x \pm s $ ）表示，符合正态分布的连续性变量组间的比较采用两独立样本的ｔ检验；为非正态分布以Ｍ（Q1，Q3）表示，组间比较采用两独立样本的秩和检验。用ROC曲线评价细胞因子对HLH患者的诊断效能，所有检测以P < 0.05为差异有统计学意义。因噬血细胞综合征发病率低，尤其是成年人，研究对象样本偏少导致检验结果的可信度偏低。为此采用非参数独立性检验的球形检验方法（Ball test），该方法在小样本不平衡数据方面有很好的检验功效[6]。球形检验采用R软件中的Ball程序包进行分析。2. 结果
2.1 HPS患者的人口特征和病因分析
19例HPS患者年龄分布14～81岁，平均（40.58±20.36）岁，其中男10例（52.63％），女9例（47.37％）。19例HPS患者最常见诱因是感染（n = 10，52.63％），以病毒感染最为多见，其中9例为EB病毒感染，其1例为真菌和巨细胞病毒同时感染；另一种常见诱因为肿瘤（n = 6，31.58％），均为淋巴瘤患者，其中5例Ｂ系淋巴瘤、１例霍奇金淋巴瘤，另有成人Still病1例和系统性红斑狼疮（SLE）2例。
2.2 HPS患者的治疗方案及疗效
自确诊HPS之日起随访至2021年9月30日，中位随访时间2（0.3～18）个月，13例（68.42％）患者死亡，从HPS诊断到死亡的时间从10ｄ至2个月不等，中位生存时间1.5个月。19例患者中4例（21.05%）应用HLH-2004方案，4例（21.05%）应用DEP方案；11例（57.89％）应用激素治疗，其中8例联合丙种球蛋白，2例联合依托泊苷。在明确病因后，6例肿瘤相关的HPS患者中，5例接受了化疗，化疗方案主要为CHOP或ECHOP方案，部分患者选用GDP或L-Gemox方案，有5例好转出院，其中1例在后期治疗中死亡；10例感染相关HPS患者经治疗因HPS未控制死亡；1例成人Still病在抗感染基础上用激素联合丙球治疗因HPS未控制死亡，2例SLE患者早期给予依托泊苷联合激素治疗后好转出院。
2.3 HPS患者的临床特征及实验室检查与预后相关性分析
19例（100％）HPS患者体温超过38.5 ℃，且单纯抗感染治疗效果欠佳。12例（63.16％）出现咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，13例（68.42％）出现纳差、腹胀、腹痛等胃肠道症状；体检发现脾脏肿大13例（68.42%）、淋巴结肿大12例（63.16%）、肝脏肿大6例（31.58%）。实验室检查示19例出现血细胞减少、Fer升高、低白蛋白（ALB）血症（100%），17例出现乳酸脱氢酶（LDH）升高、TG升高（89.47%），14例出现Fib降低（73.68%），9例（47.37％）患者出现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，15例出现肝功能异常（78.95%），以天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高为主（n = 8，42.11％）。
本研究以2月生存为准，比较HPS患者死亡组和存活组发病年龄、性别、临床特征、实验室检查及12项细胞因子水平差异，结果发现：死亡组患者发病时Fib明显低于存活组，差异有统计学意义（P < 0.05），而死亡组发病时年龄、ALT、AST、TBIL、ALB、Fer、TG、ACN、HGB、PLT与存活组差异无统计意义（P > 0.05），见表1（1）、表1（2）。
表 1 HPS患者死亡与存活组年龄及实验室检查比较 M（Q1，Q3）（1）Table 1. Comparison of age and laboratory examination between death and survival groups of patients with HPS M（Q1，Q3）（1）组别 年龄
（岁）ANC
（×109/L）HGB
（g/L）PLT
（×109/L）Fib
（g/L）TG
（mmol/L）HPS患者
死亡组42
（22.5，55.5）0.97
（0.78，1.93）80
（64，105）30
（21，73）0.97
（0.78，1.93）3.49
（2.22，4.26）HPS患者
存活组37.5
（18.5，53.75）1.35
（0.62，2.75）83.5
（63.25，110.25）57.5
（32.25，165.25）2.6
（1.80，4.95）3.66
（3.0，4.54）Z −0.351 −0.439 −0.044 −1.097 −2.369 −0.877 P 0.725 0.661 0.965 0.273 0.018* 0.380 Ball Test 0.019 0.105 0.033 0.091 0.260 0.086 P 0.990 0.310 0.960 0.410 0.040* 0.520 ACN：中性粒细胞计数；HGB：血红蛋白，PLT：血小板计数；Fib：纤维蛋白原；TG：甘油三酯；Fer:铁蛋白；ALB：白蛋白；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶。*P < 0.05。 表 1 HPS患者死亡与存活组年龄及实验室检查比较 M（Q1，Q3）（2）Table 1. Comparison of age and laboratory examination between death and survival groups of patients with HPS M（Q1，Q3）（2）组别 Fer
（μg/L）AST
（IU/L）ALT
（IU/L）ALB
（g/L）TBIL
（μmol/L）LDH
（IU/L）HPS患者
死亡组2026
（1500，14887）167
（48.25，343.05）106.5
（50.05，264.05）24.2
（23.75，26.7）30.80
（19.95，136）1134
（363，2519）HPS患者
存活组2050.25
（1351.75，4862.25）82.55
（25.35，236.55）65.15
（27.83，106.1）25.2
（21.45，28.7）20.6
（7.47，77.83）414
（305.25，1689）Z −0.796 −1.140 −1.403 0.000 −1.141 −1.052 P 0.426 0.254 0.161 1.000 0.254 0.293 Ball Test 0.090 0.073 0.122 0.046 0.083 0.138 P 0.460 0.600 0.290 0.950 0.540 0.230 ACN：中性粒细胞计数；HGB：血红蛋白，PLT：血小板计数；Fib：纤维蛋白原；TG：甘油三酯；Fer:铁蛋白；ALB：白蛋白；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶。 2.4 HPS患者的12项细胞因子水平测定意义及其预后相关性分析
比较HPS患者细胞因子水平与非HPS非感染患者及非HPS感染患者组的差异，结果显示：HPS患者的IL-1β、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、IL-6、IFN-γ、TNF-α水平高于非HPS非感染患者组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2（1）、表2（2）。HPS患者的IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平高于非HPS感染患者组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3（1）、表3（2）；但基于本研究中HPS患者的IL-4、IL-5水平在正常范围内，因此本研究只做了IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子诊断HPS的ROC曲线，见图1。结果显示：IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子的AUC在0.7～0.9之间，其中IL-10的AUC为0.847，95%CI为0.721～0.974；IFN-γ的AUC为0.745，95%CI为0.585～0.904；TNF-α的AUC为0.709，95%CI为0.536～0.882。
表 2 HPS患者与非HPS未感染患者12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（1）Table 2. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS uninfected patients M（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者 3.32
（0.63，31.67）1.46
（0.73，3.02）0.96
（0.65，1.68）1.42
（1.00，2.08）20.24
（4.4，130.94）111.14
（11.09，1009.5）非HPS
未感染患者0.47
（0.34，0.61）0.4
（0.26，0.70）0.49
（0.38，0.59）0.57
（0.34，2.68）0.51
（0.26，3.59）0.78
（0.54，1.08）Z −3.374 −2.72 −3.374 −1.307 −3.768 −4.923 P 0.001* 0.007* 0.001* 0.191 0.000* 0.000* Ball Test 0.276 0.195 0.299 0.032 0.252 0.469 P 0.010* 0.010* 0.010* 0.730 0.010* 0.010* *P < 0.05。 表 2 HPS患者与非HPS未感染患者12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（2）Table 2. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS uninfected patients M（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者 0.65
（0.36，1.25）37.5
（11.82，70.63）0.91
（0.45，1.29）0.65
（0.36，1.25）23.1
（4.24，57.48）3.6
（1.4，6.87）非HPS
未感染患者0.745
（0.41，1.00）0.85
（0.31，3.53）0.76
（0.64，1.12）0.64
（0.45，0.97）3.40
（3.01，4.90）0.52
（0.35，1.57）Z −1.033 −4.589 −0.395 −0.167 −2.978 −2.599 P 0.301 0.000* 0.693 0.867 0.003* 0.009* Ball Test 0.038 0.068 0.059 0.042 0.237 0.226 P 0.070 0.070 0.130 0.320 0.010* 0.010* *P < 0.05。 表 3 HPS患者与非HPS感染患者12项细胞因子水平比较 Ｍ（Q1，Q3）（1）Table 3. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS infected patients Ｍ（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者 3.32
（0.63，31.67）1.46
（0.73，3.02）0.96
（0.65，1.68）1.42
（1.00，2.08）20.24
（4.4，130.94）111.14
（11.09，1009.5）非HPS
感染患者1.72
（0.54，8.56）1.04
（0.49，2.25）0.35
（0.18，0.77）1.07
（0.22，20.39）58.29
（20.59，166.42）1.49
（0.87，5.57）Z −0.618 −0.520 −2.852 −2.444 −1.967 −3.709 P 0.536 0.603 0.004* 0.015* 0.49 0.000* Ball Test 0.016 0.026 0.125 0.197 0.063 0.222 P 0.830 0.620 0.030* 0.010* 0.130 0.010* *P < 0.05。 表 3 HPS患者与非HPS感染患者12项细胞因子水平比较 Ｍ（Q1，Q3）（2）Table 3. Comparison of 12 cytokine levels in HPS patients and non-HPS infected patients Ｍ（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者 0.65
（0.36，1.25）37.5
（11.82，70.63）0.91
（0.45，1.29）0.65
（0.36，1.25）23.1
（4.24，57.48）3.6
（1.4，6.87）非HPS
感染患者0.71
（0.29，0.97）60.24
（30.09，146.66）1.18
（0.63，1.92）0.86
（0.20，1.89）3.42
（1.66，8.08）1.14
（0.30，1.72）Z −1.055 −1.883 −0.942 −0.225 −2.613 −2.051 P 0.291 0.060 0.346 0.822 0.009* 0.040* Ball Test 0.040 0.036 0.021 0.036 0.117 0.140 P 0.290 0.410 0.730 0.380 0.020* 0.010* *P < 0.05。 
图 1 HPS 患者细胞因子 IL-10、IFN-γ、TNF-α的 ROC 曲线Figure 1. The ROC curve of the cytokine IL-10, IFN-γ, TNF-α in HPS patients比较HPS患者死亡组与存活组细胞因子水平，结果示死亡组发病时IL-1β、IL-8、TNF-α高于存活组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4（1）、表4（2）。
表 4 HPS患者死亡与存活组12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（1）Table 4. Comparison of 12 cytokine levels in the HPS patient death and survival group M（Q1，Q3）（1）组别 IL-1β
（pg/mL）IL-2
（pg/mL）IL-4
（pg/mL）IL-5
（pg/mL）IL-8
（pg/mL）IL-10
（pg/mL）HPS患者
死亡组7.89
（2.61，32.67）1.82
（1.01，10.72）1.04
（0.76，2.14）1.89
（0.95，2.22）30.22
（14.78，139.31）71.00
（11.40，1596.56）HPS患者
存活组0.59
（0.35，1.33）1.05
（0.40，1.85）0.84
（0.39，1.12）1.12
（0.87，1.48）4.95
（2.62，24.38）176.20
（7.43，741.09）Z −2.543 −1.403 −1.052 −1.140 −2.017 −0.263 P 0.011* 0.161 0.293 0.254 0.044* 0.792 Ball Test 0.407 0.102 0.124 0.092 0.248 0.052 P 0.010* 0.450 0.300 0.490 0.007* 0.810 *P < 0.05。 表 4 HPS患者死亡与存活组12项细胞因子水平比较 M（Q1，Q3）（2）Table 4. Comparison of 12 cytokine levels in the HPS patient death and survival group M（Q1，Q3）（2）组别 IL-12P70
（pg/mL）IL-6
（pg/mL）IL-17
（pg/mL）IFN-α
（pg/mL）IFN-γ
（pg/mL）TNF-α
（pg/mL）HPS患者
死亡组0.94
（0.46，2.23）33.71
（11.26，74.24）0.86
（0.26，1.27）0.65
（0.39，1.06）23.10
（9.19，247.80）5.47
（2.48，7.74）HPS患者
存活组0.65
（0.28，1.12）40.31
（22.52，73.51）1.31
（0.77，3.33）0.92
（0.20，6.13）15.46
（2.87，56.06）1.02
（0.23，2.33）Z −0.879 −0.351 −1.756 −0.351 −0.877 −2.543 P 0.379 0.726 0.079 0.725 0.380 0.011* Ball Test 0.066 0.158 0.098 0.115 0.074 0.317 P 0.700 0.160 0.400 0.340 0.650 0.010* *P < 0.05。 3. 讨论
HPS是一种过度炎性反应综合征，常由多种不同病因所致。本研究中的19例HPS患者发热特点均为不规则的持续高热，在发热早期均用抗菌药物治疗，其疗效不佳。在本研究中19例HPS患者实验室检查中发现，所有患者均存在Fer升高，且水平很高，提示Fer可能是与HPS直接相关的指标。研究还发现所有患者中LDH均有升高，且水平较高，可能与患者肝脏功能受损有关，当然在肝功能损伤的指标中，包括ALT、AST、TBIL升高及ALB、Fib降低，肝脏功能的损伤程度可反映HPS疾病本身炎性的损害及其免疫功能紊乱的程度。
成人HPS的发病率目前尚不清楚，但每年文献报道的病例数逐渐增加的，且可以发生于所有年龄段的患者。本研究中19例HPS患者的年龄分布在14～81岁，以男性多见，这与文献报道的结果一致[3]。继发性HPS常见的病因为感染、恶性肿瘤、免疫系统疾病等，本研究中52.63％的患者为感染性疾病且主要为EB病毒感染，31.58%的患者为血液系统恶性肿瘤，这与目前文献所报道的基本一致[7-8]。
成人HPS的治疗应主要包括2个方面：（1）控制过度活化的免疫反应；（2）针对原发病的治疗。本研究中19例患者均在积极控制噬血症状的同时尽早治疗原发病，但仍有13例患者早期死亡，为分析早期死亡的危险因素，本研究比较了死亡组与存活组发病时年龄、ALT、AST、TBIL、ALB、Fer、TG、ACN、HGB、PLT与存活组，差异无统计学意义（P > 0.05），但死亡组患者明显Fib低于存活组（P < 0.05），Fib明显下降可能与HPS引起IL-1释放、巨噬细胞活化致纤维蛋白降解增加及HPS终末期多脏器功能衰竭有关[9]，提示Fib明显降低可能增加HPS患者早期死亡的风险，预后不良。
HPS的发病机制至今尚未明确，可能与某些病因启动了体内免疫系统的活化机制有关。目前认为，组织和淋巴细胞增殖活化过度，大量释放多种细胞因子如IFN-γ，TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12等，进而引起细胞因子风暴是HPS的主要病理过程，常导致多脏器损伤及过度炎症反应[10]。细胞因子在机体的免疫调节中发挥着重要作用，介导细胞及体液免疫，参与多种生理和病理过程[11-13]。
目前有关细胞因子的研究多为儿童，最多选取8种细胞因子，本研究同时选取了成人HPS患者的12项细胞因子，旨在了解各种细胞因子对HPS患者中检测的意义及与预后相关性分析，为临床诊疗提供新的思路。本研究结果显示，HPS患者的IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α４种细胞因子水平高于非HPS感染组及阴性对照组（P < 0.05），证实HPS患者存在部分细胞因子的释放和高表达，但本研究中HPS患者的IL-4、IL-5水平仍在正常范围内，可能与IL-4、IL-5的敏感性不高相关。本研究进一步对IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平进行诊断效能分析，结果显示IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平的AUC在0.7-0.9之间，诊断准确性中等，可认为IL-10、IFN-γ、TNF-α3种细胞因子水平对成人HPS患者具有一定的诊断价值。本研究分析细胞因子水平与成人HPS患者预后相关性，结果显示：成人HPS死亡组患者发病时IL-1β、IL-8、TNF-α3种细胞因子水平高于存活组（P < 0.05），可认为IL-1β、IL-8、TNF-α细胞因子水平升高增加了成人HPS患者早期死亡风险，提示预后不良。
IL-4主要是由Th2细胞活化后分泌，其发挥免疫调节功能是通过作用于B细胞、巨噬细胞、肥大细胞等[14]，并抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β等炎症因子[15]。IL-5主要由活化的T细胞产生，其生物活性相对较窄。IL-10也是由Th2细胞主要分泌，可抑制单核-巨噬细胞炎症介质的释放，并增强抗炎因子的释放。两者均在细胞免疫中通过抑制巨噬细胞起到重要的负调节作用，引起致病性T细胞反应异常，导致噬血细胞的增多，促进HPS的发生。IFN-γ主要由NK细胞及Th细胞活化后产生，具有免疫调控的作用，可以信号通路调控基因的表达水平，促进NK细胞活性、抗原呈递和提高巨噬细胞溶酶体活性，产生多种的细胞免疫应答反应，导致HPS的发生。本研究结果提示，成人HPS患者发病时的IL-4、IL-5水平均高于对照组，但升高后数值仍在正常范围内，可能与其敏感性不高有关。而患者HPS患者IL-10、IFN-γ水平高于非HPS感染患者（P < 0.05），其AUC分别为0.847、0.745，提示其对成人HPS的诊断具有一定的意义。
TNF-α由单核-巨噬细胞分泌，具有多种生物学功能，发挥着重要的启动炎症反应的作用，有较强的促炎作用[16]，并使造血干细胞增殖受到抑制，致血细胞进行性减少。在本研究中，成人HPS患者发病时的TNF-α水平高于非HPS感染组患者（P < 0.05），TNF-α的AUC值为0.709，提示其对成人HPS的诊断具有一定的意义;而且成人HPS死亡组患者发病时的TNF-α水平高于存活组患者（P < 0.05），故其对是病情的严重程度有一定的预示作用，其升高可能增加HPS患者早期死亡的风险，提示预后不良。
IL-8主要由单核-巨噬细胞、上皮细胞等分泌，可以强烈的趋化和激活中性粒细胞，是重要的炎症调节因子[17]。IL-1是一种多肽，有2种亚型，其主要分泌形式是IL-1β，IL-1β是由Th1细胞分泌的炎症反应时重要血清炎性因子，在人体免疫防御过程中发挥重要的作用[18]。多种细胞因子升高常提示有强烈的炎性反应，如IL-1β、IL-8、TNF-α、IFN-γ等。本研究结果示，成人HPS死亡组患者发病时的IL-1β、IL-8、TNF-α水平高于存活组患者（P < 0.05），故其对是病情的严重程度有一定的预示作用，其升高可能增加患者早期死亡的风险，提示预后不良。
总上所述，HPS常继发于肿瘤或感染，但仍有部分患者病因不明，其临床表现可能有很大的差异且常常无特异性。因此，对于同时存在有多种相关临床表现的患者应怀疑合并HLH的可能。HPS可出现多种细胞因子水平升高，其中IL-10、IFN-γ、TNF-α明显升高对其诊断具有一定意义，Fib明显下降及IL-1β、IL-8、TNF-α明显升高可能是引起成人HPS早期死亡的相关因素，提示预后不良。
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