宫颈癌患者治疗前检测血清HPV16E6 mRNA和CK19 mRNA的临床意义
Clinical Significance of Examination of Pretreatment Peripheral Blood HPV16E6 mRNA and CK19 mRNA in Cervical Cancer Patients
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摘要: 目的 检测宫颈癌患者治疗前外周血HPV16E6m RNA和CK19m RNA的表达, 探讨其对宫颈癌的诊断意义及其与临床病理的相关性.方法 对100例宫颈癌患者行治疗前外周血HPV16E6m RNA及CK19m RNA检测, 以40例健康妇女为对照, 分析其作为诊断参考的特异性和敏感性, 并对两者与宫颈癌临床病理特征的相关性进行分析.结果 HPV16E6m RNA、CK19m RNA检测诊断宫颈癌的特异性均为97.5%.HPV16E6m RNA、CK19m RNA升高用于治疗前诊断的敏感性分别为15%和39%, 两者差异有统计学意义 (P<0.05) .HPV16E6m RNA升高与临床分期 (P=0.012) 、盆腔淋巴结转移 (P=0.026) 相关.CK19m RNA升高与深肌层浸润 (P=0.031) 、盆腔淋巴结转移 (P=0.027) 相关.结论 外周血HPV16E6m RNA和CK19m RNA均是宫颈癌微转移有价值的肿瘤标志物;CK19m RNA在作为宫颈癌指标时, 临床诊断价值优于HPV16E6m RNA.
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关键词:
- 宫颈肿瘤 /
- HPV16E6m RNA /
- CK19m RNA /
- 外周血
Abstract: Objective To investigate the significance of pretreatment peripheral blood HPV16E6m RNA and CK19m RNA in diagnosis and their correlations to the clinicopathologic features of cervical carcinoma.Methods One hundred cervical carcinoma patients underwent pretreatment peripheral blood HPV16E6m RNA and CK19m RNA evaluation;40 healthy women were subjected as control.The specificity and sensitivity of HPV16E6m RNA and CK19m RNA as diagnostic indexes were analyzed; their correlations to clinicopathologic features were investigated.Results The specificity of HPV16E6m RNA and CK19m RNA in the diagnosis of cervical cancer were 97.5%.The sensitivity of HPV16E6m RNA and CK19m RNA in the diagnosis of pre treatment were 15% and39%, respectively and the difference was statistically significant (P <0.05) .HPV16E6m RNA elevation was associated with clinical stage (P= 0.012) and pelvic lymph node metastasis (P=0.026) . CK19m RNA was associated with deep muscular invasion (P=0.031) and pelvic lymph node metastasis (P=0.027) .Conclusion Peripheral blood HPV16E6m RNA and CK19m RNA are the valuable tumor markers of cervical cancer.The value of CK19m RNA in the diagnosis of cervical cancer is better than that of HPV16E6m RNA.-
Key words:
- Cervical neoplasm /
- HPV16E6m RNA /
- CK19m RNA /
- Peripheral blood
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化脓性中耳炎分为急性化脓性中耳炎和慢性化脓性中耳炎,慢性化脓性中耳炎又分为活动期和静止期[1]。中耳炎手术方式根据外耳道后壁的保留程度可分为完璧式和开放式乳突根治术。完璧式乳突根治术在恢复和保护听力方面有优势,但其具有较高复发率,故有严格适应症限制。开放式乳突根治术(Open mastoidectomy)是治疗中耳炎的常用术式,其特点是开放乳突气房、鼓窦、上鼓室,切除外耳道后壁,使鼓窦、上鼓室及乳突一体化,便于清除病灶,易于术后引流及换药观察。但由于手术遗留的根治腔较大,上皮化时间长,术后可出现迁延不愈的炎症耳漏、干痂堆积、与气温起降相关的头痛眩晕、明显的传导性听力下降等问[1-2]。有报道在开放式乳突根治术后采用乳突腔填塞技术,以提高手术成功率,可避免上述问题发生;用于填充术腔的材料包括耳后软组织皮瓣、乳突骨膜瓣、肌肉、脂肪组织、软骨组织和羟基磷灰石等[3]。
异种(牛)脱细胞真皮基质是众多生物膜的种类之一,是牛的皮肤组织经处理制备的异种脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix,ADM),主要成分为胶原蛋白,可降解,其优点是具有机械屏障作用、血管化作用、参与代谢过程等[4]。同时乳突皮质骨骨粉取材方便,使用操作简单,而且无排斥反应,因此本研究中行乳突填塞的病例使用开放乳突前收集的乳突皮质骨骨粉作为填充物。本研究予异种(牛)脱细胞真皮基质联合自体骨粉植入应用于开放式乳突根治术中,旨在分析术后能显著快速有效地缩短干耳时间,快速上皮化,于术后4~6周内能达到干耳、上皮化,确切保证植入的自体骨粉成活,从而有效降低了术后感染机率,最终提高远期疗效。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集自2016年9月至 2020年9月间在昆明医科大学第一附属医院耳鼻喉Ⅰ科就诊并行手术治疗的中耳炎患者。本次研究中,一共纳入患者277名,其中男性138名,女性139名,年龄16~76岁。按本研究的纳入标准筛选研究对象,纳入标准:(1)符合开放式乳突根治术适应症及排外禁忌症;(2)能规范遵医嘱至我科换药复诊。排除标准:(1)伴随其他传染类疾病及感染因素;(2)伴有智力障碍。所有患者在术前需完善颞骨及耳CT(冠+轴),纯音听力测试,声导抗,脑干电反应测听,耳内镜检查,必要时需行头颅MRI检查。纳入本研究实验的患者,均于术前知情同意,同时告知患者自费项目,并签订自费项目同意书。
1.2 研究材料
ADM来源:采用烟台正海生物科技股份有限公司提供的异种(牛)脱细胞真皮基质粘膜组织补片(国械注准20153460386),规格1.5 cm×2.0 cm,型号:B型(平均厚度0.30~0.69 mm),为半透明、蜂窝状片块组织,一次性使用无菌产品,无菌操作取出ADM,见其粗糙一面为基质面,光滑、致密一面为UP面(图2箭头所指)。使用前需将其置于0.9%氯化钠溶液中浸泡5 min,挤压排出气泡,充分水化至ADM半透明、柔软、无气泡,备用。
1.3 手术方法
患者仰卧位,患耳朝上,全麻后(或予左布比卡因20 mL + 0.1%肾上腺素4滴做外耳道上、下、前、后四壁皮下浸润阻滞麻醉),常规消毒铺巾。
取患耳后切口,切开皮肤皮下组织到骨性外耳道口,切开骨膜,分离乳突区,上至颞线,下至乳突尖,前至颧突根部,后距外耳道后壁约2 cm。剥离外耳道后、上壁皮肤和骨膜,直至鼓环。于耳廓软骨与外耳道之间的凹下浅沟处,自6点钟方向处切开外耳道皮肤,置乳突撑开器,暴露乳突外侧壁及外耳道后上棘。
自外耳道后上棘后方筛区向后、下、内磨除乳突骨皮质其气房,生理盐水清洗后备用,清除乳突、鼓窦内的病变。轮廓化乳突腔,上至乳突天盖,下至乳突尖,后至乙状窦及窦脑膜角,前至鼓窦入口及外耳道后壁。
磨断骨桥,向前直达上鼓室外侧壁前缘,完全开放显露上鼓室,向下到鼓窦入口水平。磨除鼓窦入口底部外侧隆起骨质。
显露鼓窦入口和鼓室,清除鼓窦入口及鼓室内病变组织,游离砧骨长脚的断端,分离锤、砧关节,取出砧骨。分离锤骨头周围的病变组织,剪短锤骨上韧带;剪断锤骨颈,取出锤骨头,暴露镫骨,并由此逐步分离前庭窗周围的病灶。削低外耳道后壁及面神经嵴。
予清洁干净的自体乳突皮质骨粉行乳突腔填塞术、鼓窦、上鼓室后方,取颞肌筋膜内置法修补鼓膜,行鼓室成型术。取ADM,根据术腔需要,进行修剪,调整大小形态,完全覆盖填充在乳突腔、鼓窦、面神经嵴处的骨粉以及上鼓室外侧方,为上、中鼓室至咽鼓管建立良好的通气引流系统。将外耳道皮肤自后上沿耳道切开,覆盖铺贴ADM上,重建外耳道形态。注:ADM糙面向下,与植入的自体骨粉接触,UP面向上。
1.4 实验分组
根据具有手术适应症,并排外手术禁忌症行手术治疗的患者,将其根据本研究实验要求分为以下3组:中耳炎患者中行开放式乳突根治术 + 异种(牛)脱细胞真皮基质联合自体骨粉植入的患者(实验组);中耳炎行开放式乳突根治术 + 筋膜联合自体骨粉植入的患者(实验对照组);中耳炎行开放式乳突根治术+筋膜植入(空白对照组)。
1.5 观察指标
分别记录3组患者从术后第1次换药至术区完全上皮化、干耳(痊愈)的详细情况,及术后换药过程中是否出现继发感染的情况,分别于术后2周、4周、6周、8周详细记录3组患者(1)、干耳(2)、上皮化(3)、骨粉是否成活(4)、是否感染4个方面,然后进行组间比较(注:如果发现感染病例,需追溯明确感染原因;换药时间 > 8周的患者单独记录,不纳入上述组间比较)。
1.6 统计学处理
将收集的病例数据整理后录入EXCEL中形成数据库,通过统计软件SPSS24.0进行数据分析,计量资料以均数±标准差(
$\bar x\pm s $ )的形式表示,组间比较采用方差分析,计数资料以频数和率的形式表示,组间比较采用卡方检验,不符合条件时,采用Fisher确切概率法。以上方法均以ɑ = 0.05为检验水准,两两比较时,根据比较次数,调整检验水准ɑ = 0.017。2. 结果
2.1 一般资料
本次研究中,一共纳入患者277名,男性患者138名,女性患者139名,年龄16~76岁。其中,空白对照组组共93例,其中男性患者46例(49.46%),女性患者47例(50.54%);年龄最大者74岁,最小者17岁,平均年龄(42.87±9.88)岁;实验组中男性患者43例(47.78%),女性患者47例(52.22%);年龄最大者74岁,最小者17岁,平均年龄(41.48±10.10)岁;实验对照组中男性患者49例(52.13%),女性患者45例(47.87%);年龄最大者76岁,最小者16岁,平均年龄(43.27±10.16)岁。3组间一般资料具有可比性(表1、表2),3组患者手术(开放式乳突根治 + 鼓室成型 + 耳甲腔成型,术中ADM、自体骨粉及筋膜植入)均由同一手术治疗组完成。
表 1 3组间年龄的比较[($\bar x \pm s $ ),岁]Table 1. Comparison of age between three groups [($\bar x \pm s $ ),岁]组别 n 年龄 F P 空白对照组 93 42.87 ± 9.88 0.80 0.451 实验组 90 41.48 ± 10.10 实验对照组 94 43.27 ± 10.16 表 2 3组间性别分布比较(n)Table 2. Comparison of gender distribution between the three groups (n)组别 男 女 χ2 P 空白对照组 46 47 0.36 0.837 实验组 43 47 实验对照组 49 45 对3组的年龄进行比较,经方差分析,结果差异无统计学意义(P > 0.05),说明3组间年龄比较无差异,具有可比性。
对3组的性别分布进行比较,经卡方检验,结果P > 0.05,无统计学意义,说明3组间性别分布无差异,具有可比性。
2.2 临床观察项目比较
对术后2周3组间干耳发生率进行比较,经卡方检验,结果P < 0.001,有统计学意义,表明3组间干耳发生率有差异,调整检验水准,进行两两比较,结果空白对照组、实验对照组与实验组比较,均为P < 0.001,表明术后2周实验组干耳发生率高于空白对照组与实验组对照组,而3组其他观察项目上皮化、感染发生例数均为0,见表3。
表 3 术后2周3组间临床观察项目比较[n(%)]Table 3. Comparison of clinical observation items between 3 groups after operation [n(%)]观察项目 空白对照组(n = 93) 实验组(n = 90) 实验对照组(n = 94) χ2 P 干耳 0(0.0) 11(12.2) 0(0.0) 23.80 < 0.001 上皮化 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) - - 感染 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) - - 对术后4周3组间干耳发生率进行比较,经卡方检验,结果P < 0.001,有统计学意义,表明3组间干耳发生率有差异,调整检验水准,进行两两比较,结果空白对照组、实验对照组与实验组比较,均为P < 0.001,表明术后4周实验组干耳发生率高于空白对照组与实验组对照组,而空白对照组与实验对照组比较无差异;对术后4周3组间上皮化发生率进行比较,经卡方检验,结果P < 0.001,有统计学意义,表明3组间上皮化发生率有差异,调整检验水准,进行两两比较,结果空白对照组、实验对照组与实验组比较,均为P < 0.001,表明术后4周实验组上皮化发生率高于空白对照组与实验组对照组;而3组间术后4周感染率比较无差异(P > 0.05),见表4。
表 4 术后4周3组间临床观察项目比较[n(%)]Table 4. Comparison of clinical observation items between 3 groups 4 weeks after operation [n(%)]观察项目 空白对照组(n = 93) 实验组(n = 90) 实验对照组(n = 94) χ2 P 干耳 23(24.7) 76(84.4) 23(24.5) 88.30 < 0.001 上皮化 0(0.0) 76(0.0) 0(0.0) 217.62 < 0.001 感染 3(3.2) 0(0.0) 2(2.1) 4.19 0.123 对术后6周3组间干耳发生率进行比较,经卡方检验,结果P < 0.05,有统计学意义,表明3组间干耳发生率有差异,调整检验水准,进行两两比较,结果空白对照组、实验对照组与实验组比较,均为P < 0.001,表明术后6周实验组干耳发生率高于空白对照组与实验组对照组,而空白对照组与实验对照组比较无差异(P > 0.05);对术后6周3组间上皮化发生率进行比较,经卡方检验,差异有统计学意义(P < 0.05),表明3组间上皮化发生率有差异,调整检验水准,进行两两比较,结果空白对照组、实验对照组与实验组比较,均为P < 0.001,表明术后6周实验组上皮化发生率高于空白对照组与实验组;而3组间术后6周感染率比较无差异(P > 0.05),见表5,图1。
表 5 术后6周3组间临床观察项目比较[n(%)]Table 5. Comparison of clinical observation items between 3 groups 6 weeks after operation [n(%)]观察项目 空白对照组(n = 93) 实验组(n = 90) 实验对照组(n = 94) χ2 P 干耳 80(86.0) 90(100.0) 79(84.0) 15.19 0.001 上皮化 80(86.0) 90(100.0) 79(84.0) 15.19 0.001 感染 4(4.3) 0(0.0) 2(2.1) 5.50 0.064 对术后8周3组间干耳发生率、上皮化发生率、感染率进行比较,结果均为P > 0.05,无统计学意义,表明术后8周3组间干耳发生率、上皮化发生率、感染率无差异,见表6,图2。
表 6 术后8周3组间临床观察项目比较[n(%)]Table 6. Comparison of clinical observation items between 3 groups 8 weeks after operation [n(%)]观察
项目空白对照组
(n = 93)实验组
(n = 90)实验对照组
(n = 94)χ2 P 干耳 89(95.7) 90(100.0) 91(96.8) 5.75 0.056 上皮化 89(95.7) 90(100.0) 91(96.8) 5.75 0.056 感染 4(4.3) 0(0.0) 2(2.1) 5.50 0.064 对实验组与实验对照组在术后4周、术后6周、术后8周的自体骨粉成活率进行比较,采用Fisher确切概率法,结果两组自体骨粉成活率在术后4周、6周比较结果有统计学差异(P < 0.001),而在术后8周比较无统计学差异(P > 0.05),见表7,图3。
表 7 2组间自体骨粉成活结果比较[n(%)]Table 7. Comparison of survival results of autogenous bone meal between the two groups [n(%)]组别 术后2周 术后4周 术后6周 术后8周 实验组 0(0.0) 76(84.4) 90(100.0) 90(100.0) 实验对照组 0(0.0) 0(0.0) 79(84.0) 91(97.9) P - < 0.001 < 0.001 0.246 3. 讨论
随着而显微外科的不断发展,在乳突根治术的基础之上,进行鼓室成型术,乳突根治术分为开放式乳突根治术(Opentympanomastoidectomy)和完璧式乳突根治术(Closed tympanomastoidectomy),并在此基础上又衍生出很多种类的改良术式[5]。手术治疗慢性化脓性中耳炎的目标应该是分级的分为基本手术目标和高级手术目标,基本手术目标就是在确切保证患者生命安全、面神经结构与功能完整的前提下,彻底清除病灶,达到预防颅内、外并发症及永久干耳的目标,这一目标也是大多数长期患耳流脓的患者迫切需要解决的问题;而高级目标则是在达到基本目标后,充分地重视患者术后的生活质量,尤其是听力功能的保存及提高,尽可能的在术后重建患耳接近生理的解剖结构,这对于患者的心理和生活方面而言具有重要意义 [6],笔者应该根据患者的具体情况,包裹全身情况,其他合并疾病情况,年龄,意愿,病变的范围及程度,与重要结构、功能之间的关系,有无颅内外并发症、乳突的气化(硬化)程度,解剖变异的情况,如乙状窦前移、脑板低垂、面神经嵴过高、颈静脉球高位等[7]。
乳突腔填塞能有效缩小或消除根治术后宽大的术腔,使得乳突腔重新上皮化,减少死腔,呈现一个干燥、自净、容积小的乳突腔,降低术后并发症[8]。但有以下4种情况者,不予收集乳突皮质骨粉行乳突腔填塞术:(1)各种耳源性颅内、外并发症,不宜在扩大的乳突开放术同期行术腔填塞;(2)中耳乳突恶性肿瘤;(3)中耳乳突急性炎症,感染气房未能完全清除者;(4)胆脂瘤侵犯范围广泛,未能彻底清除者。本研究乳突腔填塞材料为患者自体乳突皮质骨骨粉,在开放乳突腔以大号切削钻磨皮质骨,收集骨粉,如术中见到乳突气房或疑似病变组织则停止收集骨粉;若乳突皮质骨薄,可以继续收集上鼓室和鼓窦部的皮质骨粉。骨粉填塞后,其表面一定要被完全覆盖,再以外耳道皮肤铺贴于其上;因为骨粉外露也是导致术后长期不能干耳的原因之一。
选择自体骨粉作为乳突腔填塞材料,取材容易,无排斥反应,术后容易与自身组织亲和骨化而且自体骨粉中的纤维组织及成骨细胞能诱导新骨的形成,且这种新骨的生物稳定性较好[9];术中备制干净健康的骨粉行乳突腔填塞,尤其是填塞乳突尖、上鼓室前隐窝、窦脑膜角等“凹陷”处,能使术腔圆钝,避免周围组织的吸收,能适应术腔不同形状的塑形,利于术腔尽早上皮化、不再渗液,提高术腔自洁能力,减少术腔干痂堆积,有效防止继发感染;所以自体乳突皮质骨粉是一种安全、理想的乳突填塞材料[10]。
ADM是牛的皮肤组织经处理制备的异种脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix,ADM),主要成分为胶原蛋白,可降解。具有极为良好的组织相容性,没有免疫原性和毒副作用,在根治术腔中植入后其能为上皮细胞、成纤维细胞移行,新生血管形成提供有力条件,形成一个良好的支架[11]。其实ADM异体的主要来源为牛和猪,本研究中应用的是牛型脱细胞真皮基质,牛型ADM比猪型ADM具有更丰富的胶原及支架结构,多应用于疾病,而猪型ADM多用于烧伤科[12]。乳突根治术后,术腔愈合的早期的表现呈一种无菌性的炎症反应,故创面会有较多的炎性渗出液;这其中的纤维蛋白之后会转变为固态的纤维蛋白原,此时为肉芽生长期,进而远端的上皮细胞才开始向创面的方向迁移爬行,逐步覆盖创面,最后上皮进一步角化,完成上皮化[13]。
ADM与骨面及皮瓣、筋膜有良好的粘合作用,能在骨面较快形成纤维网状层结构,减少肉芽曾生,加速根治术腔上皮化[14]。有临床研究表明,应用ADM修复粘膜缺损,其病理学检查发现,创面修复后,表皮细胞从、基底细胞膜的结构是完整的,其形态与正常皮肤的生理结构相似[15]。真皮层内胶原纤维平排列规则,无慢性炎性细胞浸润,毛细血管生长良好[16]。在应用ADM时需注意:(1)术前熟悉掌握患者病情,重视术前颞骨及耳CT图像结果,明确病变范围及程度,粗略判断术中ADM所需要的面积大小;(2)术中需彻底清除病变组织,尤其是胆脂瘤及其上皮组织,再应用ADM;(3)应用ADM时应注意其上、下面,糙面向下,紧贴骨面,UP面向上,外耳道皮肤铺贴于其上;(4)可将ADM四周做小锯齿状切口,以加大摩擦力,防止滑落;(5)完成ADM植入后,其表面需予纱条加压;(6)手术操作中,应避免对ADM用力牵拉,避免破坏其胶原框架结构以及和骨面贴附的紧密程度。
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