红花黄色素对乳腺癌细胞增殖和迁移的抑制作用及其分子机制
The Suppressive Effect of Carthamin Yellow on the Proliferation and Migration of Human Breast Cancer Cells and Its Related Molecular Mechanisms
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摘要: 目的 研究红花黄色素 (CY) 对乳腺癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响以及相关的分子机制.方法 采用CCK-8法检测不同浓度和时间红花黄色素对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用;采用流式细胞术检测不同浓度红花黄色素对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的促凋亡作用;采用Transwell法检测不同浓度红花黄色素对人乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移和侵袭的影响;在不同浓度的红花黄色素的干预后, 通过western blot技术检测凋亡相关蛋白Cleaved-Caspase-3和生存相关蛋白p-Akt以及转移相关蛋白MMP2的表达.结果 (1) 红花黄色素对乳腺癌细胞的抑制作用具有浓度依赖性和时间依赖性; (2) 不同浓度的红花黄色素干预能显著促进乳腺癌细胞的凋亡 (P<0.01) ; (3) 不同浓度的红花黄色素干预能显著抑制p-Akt的表达并同时促进Cleaved-Caspase-3的表达; (4) 不同浓度的红花黄色素能够显著抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力 (P<0.01) , 并且能够抑制迁移相关蛋白MMP2的表达.结论 红花黄色素能在体外通过激活凋亡通路而促进凋亡, 并能通过抑制MMP2来抑制乳腺癌细胞的转移.红花黄色素是一种潜在的治疗乳腺癌的药物.Abstract: Objective To study the effect of Carthamin Yellow (CY) on cell proliferation, apoptosis, migration and invasion ability of breast cancer and its related molecular mechanisms. Methods CCK-8 assay was used to detect cell viability of MDA-MB-231 human breast cancer cells by different concentrations of CY at different time;flow cytometry was used to test the apoptosis rate of MDA-MB-231 cells treated by different concentrations of CY and transwell assay was used to investigate the effect of various concentrations of CY on MDA-MB-231 cell migration and invasion.After the intervention of different concentrations of CY on MDA-MB-231 cells, apoptosis-related protein Cleaved-Caspase-3, survival protein p-Akt and metastasis-related protein MMP2 were detected by western blot. Results (1) CY could inhibit the proliferation of MDA-MB-231 cells in a dose-andtime-dependent manner. (2) CY significantly promoted the apoptosis of breast cancer cells (P<0.01) . (3) CY could decrease the expression of p-Akt and increase the expression of Cleaved-Caspase-3. (4) CY impaired migration and invasion of MDA-MB-231 cells (P<0.01) , and can inhibit the expression of MMP2. Conclusion CY could promote the apoptosis of breast cancer cells through activation of apoptosis signaling, and can inhibit breast cancer cell metastasis by suppressing MMP2. And CY may be a potential therapeutic drug for human breast cancer.
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Key words:
- Carthamin Yellow /
- Breast cancer cell /
- Proliferation /
- Apoptosis /
- Migration and invasion
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日间手术模式因其高效的运作流程和精准的资源共享特点和优势，国家卫生医疗系统对其关注度和支持度逐渐增加，并已在全国范围内推广实施。Halleberg[1]学者的研究结果表明：39.4%的日间手术患者健康素养水平较低，从而导致较差的术后康复质量。然而，由于国内缺乏有效的评价工具，也使得日间手术患者健康素养水平的测量仍然处于空白，让二者共同形成了目前日间手术围术期护理的一项主要挑战。因此，本研究基于Nutbeam[2]的健康素养理论构建日间手术患者健康素养评估量表，以期为测量我国日间手术患者健康素养水平提供可靠的工具，同时探讨日间手术患者健康素养水平对术后恢复质量的影响。
1. 资料与方法
1.1 日间手术患者健康素养测量工具的构建
1.1.1 理论基础
参考我国对健康素养的官方定义、结合国内日间手术合作联盟对日间手术提倡的内容，以及国外运用于日间手术患者健康素养评估量表[3]作为参照，并根据日间手术患者的生理、心理特点，以Nutbeam学者提出的功能性、沟通性、批判性健康素养3个层次作为量表开发的理论框架。
1.1.2 头脑风暴法
课题小组成员查阅文献，在充分了解课题内容和研究目的的基础上，进行头脑风暴，对量表的框架和条目进行修订和完善，形成共有32个条目的日间手术患者健康素养量表初稿。
1.1.3 专家函询
咨询专家人数为15～50[4]名较为合适，根据目的抽样法，本量表邀请20名手术室专家对量表条目进行函询。本研究函询专家纳入标准为：（1）从事手术室护理专家、护理管理专家、护理教育专家；（2）副高及以上职称（含副高级）；（3）具有10 a以上相关的研究或手术室工作经验。重要性评分采用Likert5级评分法，从“非常不重要”到“非常重要”分别对应1～5分，并请专家根据条目的判断依据和研究内容的熟悉程度进行自我评估，以条目重要性得分均数 < 4或变异系数≥0.25作为条目删除的标准 [5]。并在专家意见基础上，结合小组讨论的结果，对条目进行删减和修订。
1.2 健康素养水平对早期术后恢复质量影响的研究
1.2.1 研究工具
（1）患者一般资料：包括年龄、性别、民族、文化程度、职业、婚姻状况、月收入、居住地、居住状态、联系方式10项内容；（2）本研究所编制的日间手术患者健康素养评估量表；（3）15项恢复质量量表：由林雨轩[6]于2014年汉化，并对此量表进行了信效度检验。
1.2.2 小样本预实验
采用便利抽样法，选取20例日间手术患者进行小样本预实验，指导患者填写本研究量表，收集患者意见。该量表约需要4-10 min完成，方便填写，可行性较高。
1.2.3 研究对象
于2021年4月至9月，选择在昆明市6所三级甲等医院的日间手术患者进行调查，纳入标准[7]：（1）符合日间手术标准的患者；（2）能正常使用电子产品进行沟通，例如电话等；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）不满足日间手术条件的患者；（2）患有严重疾病，存在认知障碍的患者；（3）拒绝加入该研究或中途退出的患者。本研究遵循样本量应为量表条目数的5～10倍，并考虑10%的无效问卷和抽样误差[8]；因此，共发放量表264份，有效回收247份，有效回收率为93.56%，剔除无效问卷（答案存在明显规律性）8份，最终有效问卷239份。
1.2.4 资料收集方法
采用面对面的形式发放、收集日间手术患者资料，及日间手术患者健康素养评估量表，由患者独立完成量表填写，完成后由调查人员现场收回，并留下患者的联系方式，于术后24 h通过电话评估患者的术后恢复质量，将量表条目不加暗示的逐一阅读给患者，给予患者充分的思考时间，并嘱其根据自身实际情况做出选择。
1.2.5 统计学处理
所有问卷经双人整理、编码后录入Excel数据库中。运用SPSS 25.0对数据进行统计分析。计数资料采用频数（n）、百分比（%）对研究对象的一般资料进行描述；计量资料采用均数±标准差。采用探索性因子分析评价量表的结构效度，总量表及各维度的Cronbach’sα系数评价量表的一致性信度，服从正态分布或近似正态分布的计量资料，运用t检验、方差分析进行单因素分析，Pearson相关性分析，探讨日间手术患者健康素养水平与早期术后恢复质量的相关性，按照P < 0.05为差异有统计学意义 ，多元线性回归分析进行影响因素分析。
2. 结果
2.1 专家基本情况
共邀请20名手术室专家对量表条目进行专家函询。年龄44岁以下8人，45～59岁12人；本科15人，硕士4人，其他1人；工作年限均≥10 a；高级职称4人，副高级职称16人；其中从事护理管理9人，临床护理4人，围手术期护理6人，护理教育1人。
2.2 专家函询结果
本研究进行了两轮专家函询，第一轮咨询专家的权威系数为0.852，第2轮为0.81，表明专家具有较高的权威性。肯德尔和谐系数分别为：0.304和0.575，P < 0.05，提示一致性较好。第一轮删除6条，合并1条，并对部分量表条目进行了修订，如将“您清楚您手术后不能喝浓茶、咖啡，以及所有含酒精的饮品吗？”修改为：“您是否清楚您的术后饮食要求？”；“您清楚您手术后什么时候可以开始下床活动改为：“您清楚您手术后什么时候可以开始正常活动”；“您会担心术后早期下床活动吗？”修改为：“您会担心术后早期活动吗？”第二轮专家函询合并两个条目。至此，形成了包含24个条目的日间手术患者健康素养评估量表。
2.3 调查对象一般资料
本研究共纳入239名日间手术患者，其中男性患者115名（48.1%），女性患者124名（51.9%）；文化程度以初中及以下（46.0%）为主；195名（81.6%）患者是汉族；患者中以农民（33.5%）和公务员/事业单位（24.3%）居多；超过一半的患者（62.8%）居住在城市；（97.9%）的患者是与家人一起居住；多数患者（41.0%）的家庭人均月收入在1000～3000元之间。
2.4 项目分析结果
相关系数分析结果显示，量表条目与总分之间的相关系数在0.501～0.813（P < 0.001）之间波动，均 > 0.400，考虑全部保留；在临界比值法中，所有条目在高分组与低分组的差异均具有统计学意义（ P < 0.001）。
2.5 量表的效度分析结果
2.5.1 内容效度
各条目的内容效度在0.950～1.000之间，总量表的内容效度为0.920。
2.5.2 结构效度
采用主成分分析法进行探索性因子分析，KMO系数为0.926，Bartlett球形检验χ2 = 4770.294，P < 0.001，说明可以使用因子分析。因子分析利用主成分分析法（Principal components）抽取共同因素，再以最大方差法（Varimax）进行旋转，以使每个项目在尽可能少的因子上有较高的负荷。按照特征根大于1的原则提取3个公因子，条目因子载荷均≥0.5，共解释了66.37%的方差，见 表1。
表 1 探索性因素分析表（n = 239）Table 1. Summary table of exploratory factor analysis results （n = 239）条目 因素负荷量 因素一 因素二 因素三 共同性 功能性健康素养2 0.929 0.891 功能性健康素养1 0.928 0.899 功能性健康素养3 0.901 0.849 功能性健康素养4 0.683 0.593 功能性健康素养5 0.674 0.591 功能性健康素养11 0.666 0.52 功能性健康素养6 0.607 0.291 功能性健康素养10 0.603 0.353 功能性健康素养12 0.595 0.451 功能性健康素养9 0.588 0.421 功能性健康素养8 0.525 0.474 功能性健康素养7 0.509 0.405 互动性健康素养1 0.79 0.748 互动性健康素养2 0.754 0.864 互动性健康素养3 0.733 0.743 互动性健康素养4 0.731 0.717 互动性健康素养5 0.726 0.69 互动性健康素养6 0.676 0.794 批判性健康素养1 0.842 0.501 批判性健康素养2 0.796 0.55 批判性健康素养3 0.736 0.455 批判性健康素养4 0.647 0.574 批判性健康素养5 0.622 0.762 批判性健康素养6 0.598 0.718 2.6 信度检验结果
2.6.1 克朗巴赫α系数
整体量表的Cronbach’ sα系数为0.944，功能性健康素养、互动性健康素养、批判性健康素养3个维度的Cronbach’ sα系数分别为：0.926、0.932、0.863。
2.6.2 分半信度
将本量表分为2组，2组分别12个题项，Spearman-Brown系数为0.902，各维度的折半信度分别为：0.822，0.911，0.760；说明分半信度程度，以及内在一致性较高。
2.7 日间手术患者早期术后恢复质量的影响因素
2.7.1 人口学资料对日间手术患者术后恢复质量的单因素分析
经统计学分析，日间手术患者术后恢复质量满足正态性检验，采用t检验和方差分析进行单因素分析，结果显示不同的年龄、文化程度、职业、居住地、家庭人均月收入患者的术后恢复质量水平差异具有统计学意义（P < 0.05）。其中不同文化程度分组的两两比较中，除了本科及以上组和大专组的统计学 P大于0.05外，其余两两比较的P均小于0.05，具有统计学意义；在不同的人均家庭月收入中，5000以上组和1000以下、1000～3000、3001～5000组均具有统计学意义。
2.7.2 日间手术患者健康素养和术后恢复质量的相关性分析
正态性检验发现研究变量均符合正态分布，因此采用Pearson相关分析来分析健康素养以及各维度与术后恢复质量之间是否存在相关性。显示：健康素养总分与术后恢复质量之间呈现显著相关关系（r = 0.735，P < 0.01），在健康素养评估量表各维度分别与日间手术患者术后恢复质量存在着显著的相关关系（ P < 0.01），见 表2。
表 2 日间手术患者健康素养水平与术后恢复质量之间的相关性 （n = 239）Table 2. Correlation between health literacy level and postoperative recovery quality in day surgery patients （n = 239）项目 健康素养总分 功能性健康素养 互动性健康素养 批判性健康素养 术后恢复质量（r） 0.735 0.605 0.705 0.553 P 0.001** 0.001** 0.001** 0.001** **P < 0.01。 2.7.3 日间手术患者术后恢复质量影响因素的逐步回归分析
将单因素分析和Pearson相关性分析中具有统计学差异的变量，包括年龄、文化程度、职业、居住地、家庭人均月收入、功能性健康素养、互动性健康素养、批判性健康素养作为自变量；将日间手术患者术后恢复质量作为因变量，进行多元线性回归分析，采用逐步进入的方法。结果表明：年龄、功能性健康素养、互动性健康素养、批判性健康素养4个自变量最终进入日间手术患者术后恢复质量总分的回归方程，可以解释日间手术患者术后恢复质量60.4%的变异（调整R2 = 0.583），回归方程：Y = 78.491 - 1.874年龄 + 0.211功能性健康素养+0.411互动性健康素养+0.311批判性健康素养，见表3。
表 3 日间手术患者术后恢复质量影响因素多元线性回归分析Table 3. Stepwise regression analysis of factors influencing postoperative recovery quality of patients undergoing day surgery自变量 回归系数 标准化回归系数 t P 常量 78.491 —— 21.095 0.001** 年龄 −1.874 −0.239 −3.812 0.001** 功能性健康素养 0.211 0.218 3.693 0.001** 互动性健康素养 0.411 0.277 3.498 0.001** 批判性健康素养 0.311 0.165 2.923 0.001** **P < 0.01。 3. 讨论
3.1 日间手术患者健康素养量表具有较高的科学性
本研究严格按照量表编制的程序和原则，在查阅国内外文献的基础上，再经过两轮德尔菲专家咨询对量表的条目进行筛选和修订。量表的内容效度为0.920，表明内容效度较好[9]；KMO值 > 0.9，Bartlett’s球形检验 P < 0.001，3个公因子能解释累计方差贡献率为66.37%，且旋转后因子负荷矩阵与量表最初的理论结果基本一致，表明量表构建合理 [10]。总量表及各维度的Cronbach’ sα系数均 > 0.8，且量表各维度的折半信度在0.760～0.911之间（ P < 0.01），说明内部一致性较好 [11]。表明本研究量表构建方法正确，筛选指标严谨，研究结果可靠，该量表适合对日间手术患者健康素养水平的评估。
3.2 日间手术患者健康素养结果分析
本研究中239例研究对象健康素养总得分为75.15±14.87，说明日间手术患者健康素养缺乏；该研究结果与许多外科手术患者、慢性病患者健康素养水平研究结果一致[12-13]，以上研究结果说明国内患者的健康素养总体水平偏低。本量表健康素养三个维度的得分中，功能性健康素养得分最高，说明患者具有获取手术相关基本知识的能力。互动性健康素养维度的平均分略低于功能性健康素养，揭示患者有较强的意愿与医务人员进行交流，获得与手术、疾病相关的知识；因此，护理人员应关注患者术前健康宣教，加强疾病知识的讲解，促进医患沟通，解答患者的疑问。而在批判性健康素养维度中，得分最低，条目的平均分仅有（2.38±0.69），表明患者很少思考自己出院后的自我护理是否正确，可能与患者对于自己所患疾病以及手术相关的知识不足有关；医务人员在围手术期间采取针对性的护理措施，如回授法[14]明确患者对疾病、手术相关知识的理解程度，培养其对健康信息的批判性思维。
3.3 日间手术患者健康素养评估量表具有较高的临床实用价值
目前，健康素养评估工具的构建、验证及应用，主要针对普通人群和慢性病患者[15-16]。较少有量表针对外科患者健康素养水平的研究，国外研究结果表明，在关节置换术中，126人中有80例（60%）的患者健康素养不足[17]。健康素养水平较低的患者，可能在理解一些重要文件方面存在困难，如手术知情同意书、术前和术后指导表、处方、健康教育资料等[18]。目前，有研究证实，健康素养水平的差异与患者住院率、急诊护理使用率、死亡率增高，服药依从性以及患者恢复质量较差有关[19]。并且，多位学者建议外科手术患者的日常护理评估中，应将健康素养加入其中。结果显示是可行的且会提高护理服务质量的满意度，如在外科肿瘤患者、乳腺肿瘤患者等[20-21]。因此，本研究基于Nutbeam的的健康素养理论开发的日间手术患者健康素养评估工具，从功能性、互动性、批判性三个维度，全面评估患者的健康素养水平，以便快速筛查低健康素养患者。便于医务人员明确患者的疾病、护理需求，实施个性化的健康宣教，尤其对于日间手术患者，术后恢复主要在家中进行，围手术期健康教育尤为重要，可有效的帮助患者了解术后的饮食、服药、伤口和并发症的观察等知识，以期提高患者的健康素养水平，促进患者早期术后恢复质量。
3.4 日间手术患者术后恢复质量的影响因素
年龄、功能性、互动性、批判性健康素养是影响患者术后恢复质量的重要因素。本研究结果显示，患者的年龄与术后恢复质量呈负相关，患者的年龄越大，术后恢复质量越低；这与许多相关研究结果一致[22]，日间手术患者的年龄越小，术后恢复质量越好。这可能与患者年龄越大，身体适应能力、机能恢复能力越差，接受疾病相关知识的能力也较低，面对手术、疾病的心理压力越大，综合导致了患者的术后恢复质量较低。因此，医护人员在进行围手术期患者健康宣教时，应根据患者年龄的特点，提供不同形式的健康教育手册和方法，高龄的患者，更适合简单明了的宣教材料，同时，对其进行重点方面的讲解，组织患者观看相关视频，利用视/多媒体干预等，可以改善老年患者对手术疾病相关知识的理解。
患者的早期术后恢复质量与健康素养水平呈正相关，患者的健康素养水平越高，术后恢复越好，与国内外研究[1, 23]具有相似的结果。日间手术患者整体健康素养的3个维度（功能性、互动性、批判性）得分与其术后恢复质量的得分呈现显著相关关系，r值分别为：0.605、0.705、0.553。分析其原因：一方面健康素养水平高的患者，有能力从各种途径获取自己所需要的健康知识，积极与医务人员、家人、病友进行沟通，寻求促进自身术后恢复的相关信息，有利于患者减轻焦虑，在心理支持评分条目上得分越高。同时，也保持健康、良好的术后情绪状态。另外一方面，健康素养水平高的患者，对疾病、手术的注意事项有比较清晰的认识，帮助患者减轻由于手术而突发的心理应激反应，减少不良的术后疼痛感知，以及因术后缺乏安全感，害怕回归到正常的工作、活动中。故医护人员应及时了解手术患者的健康素养情况，为其提供针对性的健康教育，给予个性化健康教育支持[24-25]。对于低健康素养患者应引起重视，提供出院后延续性护理措施，随访患者术后恢复情况，促进患者早日恢复健康。
本研究基于标准化的量表编制流程，构建了日间手术患者健康素养评估量表。该量表可帮助医护人员了解患者的健康素养水平，探讨患者术后恢复质量的影响因素，实施针对性的围手术期护理和健康教育，以提高日间手术患者的健康素养水平，促进患者早期术后恢复质量。
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