肾上腺是人体最重要的内分泌器官之一，负责合成和分泌激素。其位于双侧肾上极的内侧，左右各一，按组织学结构可分为皮质和髓质两个部分。由于起源于肾上腺皮质或肾上腺髓质的肿瘤具有自主分泌激素的潜力，因此将其称为功能性肾上腺肿瘤。功能性肾上腺肿瘤包括肾上腺腺瘤（Adrenal adenoma）、肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma）、嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma，PHEO）和神经母细胞瘤（Neuroblastoma）^[1-2]。这些肿瘤种类繁多，具有不同的临床和影像表现、预后和治疗选择^[1]。近年来，影像组学（Radiomics）在肿瘤中的应用得到了业界的广泛关注和研究，已经在前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等疾病领域取得了一定的研究成果^[3-7]。本文拟对影像组学在肾上腺肿瘤中的应用研究进展作阐述。

1.   影像组学概述

1.1   影像组学概念

影像组学是人工智能（artificial intelligence，AI）与医学影像学结合的产物，其概念是由荷兰学者Lambin等^[8]在2012年首次正式提出的，即一种通过数学的方法来描述X线、CT、MRI、超声、PET等影像资料中感兴趣区内像素或体素的强度和它们在感兴趣区域内的位置之间的关系，从而为临床提供客观量化指标的新兴的影像学技术。

1.2   影像组学的基本工作流程

1.2.1   图像采集

目前，主要是通过电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等影像扫描方式来进行图像的采集。在常规的临床图像采集中，图像分辨率（像素大小或矩阵大小和层厚）、正电子发射断层扫描（PET）成像的冲洗时间、患者位置以及不同重建算法和层厚带来的变化等成像参数有很大的差异，这些差异会对提取的影像组学特征产生不利影响。另外，识别和整理大量具有相似临床参数的图像数据样本也是一项非常艰巨的任务^[9]。在采集时应该遵循标准化成像原则，以保证影像数据的可重复性和准确性^[10-11]。

1.2.2   图像分割

图像分割又称病灶分割或感兴趣区域（region of interest，ROI）分割，是指对感兴趣区（通常是肿瘤区域）通过手工、半自动或自动的方式进行逐层勾画分割，最后生成三维感兴趣区。获得精确、稳定、可重复的分割是一项极具挑战性的任务，不同的技术和方式会对结果产生重大影响^[12]。目前认为通过计算机辅助边缘检测辅以放射科医生人工处理可以实现最佳的可重复分割^[12-13]。最近，基于深度学习（deep learning）的第四代自动分割算法技术已经进入了开发，高精度全自动的分割算法将是未来的努力目标^[14-15]。

1.2.3   图像特征提取

放射组学的最初定义是从图像中提取高通量特征，该步骤是影像组学的核心流程。通常提取的影像组学特征包括：形状特征（包括体积、表面积、肿瘤位置等）、一阶直方图特征、二阶纹理特征[包括灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）、联合强度矩阵（joint intensity matrix，JIM）、邻域灰度差矩阵（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）、邻域灰度相关矩阵（neighboring gray-level dependence matrix，NGLDM）和灰度行程矩阵（gray-level run length matrix，GLRLM）等]、多尺度纹理特征和深度特征等^{[11, 16]}。有研究认为，一阶特征有着较高的可重复性和再现性，有可能用于纵向监测肿瘤治疗反应^[17-18]，但最能预测反应的放射组学特征似乎随着肿瘤分子亚型的不同而不同^[19]。近年来，随着基于多层神经网络特别是卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）的深度学习技术的发展，机器学习特征的提取得到了广泛的应用^[20]。

1.2.4   图像特征的筛选与降维

并不是所有的提取特征都对于特定的研究有用处，提取的特征数量可能会高于研究中的样本数量，这会增加数据过度拟合的概率。因此，降维和选择任务特定的特征以获得最佳性能是必要的步骤^[9]。常用的方法有：主成分分析算法（principal component analysis，PCA）、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、支持向量机（support vector machine，SVM）及最小冗余最大相关性（minimum redundancy maximum relevance，mRMR）等^[21-22]。

1.2.5   建立模型及数据分析

利用影像组学特征建立分类器模型的方法很多，常用的模型分析方法有：Logistic回归（logistic regression）、支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林（random forest）、人工神经网络（artificial neural networks，ANN）及COX回归（Cox regression）等。其中，Logistic回归模型因为其简单易用性，成为放射组学中最受欢迎的分类器之一^[23-24]。

2.   影像组学在肾上腺肿瘤中的临床应用

2.1   影像组学在肾上腺肿瘤诊断及鉴别诊断中的价值

肾上腺偶发瘤（adrenal incidentaloma）通常是在腹部影像学检查中被发现的^[25]。肾上腺偶发瘤是指患者在正常体检或在行肾上腺疾病之外的诊治过程中，影像学检查无意发现的肾上腺占位。在没有明显浸润或转移迹象的情况下，影像学成像技术并不总是能准确地确定肿块的良恶性^[26]。另外，亚临床型嗜铬细胞瘤（subclinical pheochromocytoma，sPHEO）和低脂肾上腺腺瘤（lipid-poor adrenal adenoma，LPA）之间的影像学特征和非特异性临床表现有一定的相似性，两者经常误诊，而sPHEO的患者在手术过程中可能会发生严重的高血压危象甚至心脑血管事件^[27-28]。由于肿瘤的性质可能会影响手术方式和手术策略，因此鉴别肿瘤的性质是非常关键的，这给临床医生带来了不小的挑战^[29]。Torresan等^[26]回顾分析了19例接受肾上腺皮质肿瘤切除术的患者的平扫、动脉和静脉期的CT图像，以及一组接受了至少5a的偶发肿瘤监测的队列患者的CT图像。使用专用软件绘制每个病变的感兴趣体积，并针对每个阶段提取一阶（直方图）和二阶（灰度颜色矩阵和游程矩阵）放射学特征。在剔除了2个恶性异常值后，非监督式机器学习方法在所有阶段的8个肾上腺皮质癌中有7个正确地预测了恶性肿瘤。结果表明，即使是通过一种非监督式机器判读方法，放射组学结合CT纹理分析也能够在几乎所有的患者中区分肾上腺皮质肿瘤的良恶性。Yi等^[30]回顾性评估了265例手术切除并经病理证实为sPHEO和LPA的病例，其中包括训练队列212名（LPA 145名；sPHEO 67名）；验证队列53 名（LPA 36名；sPHEO 17名）。评估其CT影像学特征，包括长径（LD）、短径（SD）、增强前CT值（CTpre）、增强后CT值（CTpost）、形状、均匀性、坏死或囊变（N/C）。提取放射性组学特征，并用其构建放射性组学特征（Rad-score）和放射组学列线图。用受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic，ROC）的曲线下面积（area under curve，AUC）评价其性能。选取了40个候选特征中的16个用来建立放射组学特征。sPHEO组和LPA组之间的特征有显著差异（AUC值为：训练队列0.907；验证队列0.902）。基于增强CT特征的放射组学列线图包括Rad-score、LD、SD、CTpre、形状、均匀性和N/C （AUC值为：训练队列0.957；验证队列0.967）。基于增强前CT特征的放射学列线图包括Rad-score、LD、SD、CTpre、形状和均匀性（AUC值为：训练队列0.955；验证队列0.958）。结果表明基于增强前和增强CT图像的放射组学列线图都能够区分sPHEO和LPA。此外还指出，使用增强前CT图像进行预测诊断的良好结果是至关重要的，这可以让患者可以避免与增强CT相关的额外辐射和风险。此外，在Moawad等^[31]进行的一项研究中，对肾上腺增强CT扫描特征进行纹理分析也成功地区分了肾上腺肿瘤的良、恶性，具有较高的敏感性和特异性（AUC = 0.85，敏感性 = 84.2%，特异性 = 71.4%）。

2.2   影像组学在肾上腺肿瘤临床决策与风险评估中的应用

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，主要是由于肾上腺皮质球状带分泌过多的醛固酮所致。导致PA最常见的原因之一是醛固酮瘤（aldosterone-producing adenomas，APA），约占PA的80%，主要以手术切除治疗为主。区分PA的亚型对于评估治疗方案是至关重要的，然而目前的诊断方法由于成本或技术的限制无法对PA进行精确诊断，使临床医生错误决策的概率增加。Young等^[32]的研究报告，仅根据影像学表现，约有21.7%的肾上腺切除术的候选患者可能会被错误地排除，约有24.7%的患者可能接受了不适当或不必要的肾上腺切除术。影像组学的应用可能会帮助临床医生作出更为可靠的决策。He等^[33]回顾性收集了90例接受肾上腺静脉采血（AVS）的原发性醛固酮增多症患者，随机分为训练组（n = 62）和验证组（n = 28）。纳入个体化预测的预测因子为Radscore、年龄、性别、血清钾水平和醛固酮-肾素比值（ARR）。发现该模型具有良好的识别能力，AUC值为0.900（95% CI：0.807～0.993），也具有良好的校准能力。在验证队列中，列线图仍然显示出良好的分辨力[AUC值为0.912（95% CI：0.761～1.000）]和良好的校准能力。结果表明，结合影像组学特征和临床因素构建临床影像组学列线图，有助于准确检测单侧肾上腺腺瘤患者发生APA的概率，可以帮助临床医生的决策和风险评估。

2.3   影像组学在肾上腺肿瘤预后预测中的应用

肾上腺转移瘤（adrenal metastases，AM）是肾上腺最常见的恶性肿瘤，肾上腺是肺、肾、肝、乳腺、胃肠道和皮肤恶性肿瘤的常见转移部位^[34]。尸检报告显示患恶性肿瘤的患者伴有肾上腺转移的几率最高可达27%^[35-36]。研究发现，对于很多AM患者，经皮消融是一种重要的微创治疗选择，为患者提供了提高存活率的机会，已被证明是可行、安全、有效的^[34，37-38]。研究报道经消融治疗后短期内局部复发率约为8%～20%^[39-40]，但有关消融后进展和存活率预测因素的数据有限^[41]。Daye等^[41]回顾性研究了21例接受消融术的肾上腺转移瘤患者，从人工分割的肾上腺肿瘤中提取了32个纹理特征。采用单变量COX比例风险模型预测局部进展和生存期，线性SVM学习技术对纹理特征和临床变量进行留一交叉验证，ROC曲线分析和AUC被用来评估仅使用临床变量与使用临床变量和纹理特征之间的表现。结果表明从消融前CT图像中提取的纹理特征的加入显著提高了预测肾上腺转移瘤热消融后局部进展和总存活率的模型的准确性，这将有助于指导消融和复检计划。

2.4   影像组学在预测肾上腺肿瘤生物学行为中的应用

PHEO和副神经节瘤（paragangliomas，PGL）是神经嵴起源的罕见神经内分泌肿瘤。其病因不明确，可能与遗传有关。De等^[42]的研究表明，高达60%的PHEO/PGL与一种易感基因的生殖系或体细胞突变有关（RET、VHL、NF1、SDH亚组A，B，C，D，和AF2、TMEM127、MAX、HIF2A等）。生殖系突变的鉴定使患者面临同时或异时多病灶疾病的风险，从而影响医疗管理^[43]。对于患者的准确治疗和随访以及家庭成员的早期诊断和治疗来说，早期的生殖系突变鉴定具有重要意义^[44]。Ansquer等^[43]回顾性研究了FDG-PET/CT影像组学在外科手术和基因检测前对PHEO的特征及其遗传定位的潜在附加值。发现FDG-PET/CT单独诊断的敏感性为92%，与间碘苄基胍（MIBG）联合诊断的敏感性为98%。簇1中的突变肿瘤的SUVmax显著高于簇2 （P = 0.002）或未发现突变的肿瘤（P = 0.04）。摄取最强的肿瘤的代谢性肿瘤体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）能够区分突变的簇2肿瘤与散发性肿瘤，但不能区分簇1，纹理特征结合MTV能更好地区分散发性和突变性肿瘤（P < 0.05）。这表明FDG-PET/CT可用于术前检测PHEO，当与影像组学生物标志物相结合时，可提供遗传易感性的证据。

2.5   影像组学存在的问题

影像组学是一个新兴的放射学领域，目前仍处于初步探索阶段。虽然影像组学在肿瘤的诊治过程中显示出了广阔的应用前景，但仍面临着很多亟待解决的问题和挑战。一是影像组学工作流程中的部分步骤（如图像采集、图像分割等）都没有一套统一的标准化流程，会受到机器型号、采集协议、图像质量、病灶分割方式等的影响，最终影响模型的准确性和可重复性。因此需要制定一套标准化工作和分析流程，病灶分割也应可能采用高精度全自动的分割算法，以消除手工分割带来的主观性差异。二是目前在肾上腺疾病的影像组学研究仍较少，且多为回顾性、单中心研究，病例的数量的较少，缺乏交叉验证。因此还需要进行大规模、多中心协作的前瞻性研究来验证其临床应用价值。

3.   小结

目前，影像组学在肾上腺肿瘤中的应用包括对肿瘤的诊断及鉴别诊断、提供临床决策依据、预测肿瘤预后以及生物学行为等。未来随着影像学和人工智能的发展，影像组学在肿瘤中的应用势必会有更加广阔的前景，为肾上腺肿瘤的精准医疗和个性化治疗提供更加有利的支撑。