蒽环类化疗药物（anthracyclines，AC）有确切临床疗效：抗肿瘤作用强且抗肿瘤谱广，在实体肿瘤和恶性肿瘤疾病治疗得以广泛应用，尽管免疫和靶向等新疗法层出不穷，迄今为止AC仍是血液淋巴系统恶性肿瘤等基础性治疗药物^[1]。但其心脏毒性是主要药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）^[2]，且患者预后有可能受其影响^[3]。尽管大多数急性白血病患儿ALCP（acute leukemia child patient ，ALCP），有望成为长期幸存者，但对于患儿而言，其各器官处于发育阶段，仍可能经历与化疗相关的不良晚期反应^[4]。在长期接受AC治疗的患儿（尤其是使用过阿霉素和柔红霉素），心脏毒性的高发率已得到充分证明^[5]。甚至部分ALCP在治愈后会出现心脏毒性的药物不良反应，且随着药物剂量增加，毒副作用出现几率也增加，影响患儿预后生活质量和无病生存率；即便低剂量使用AC在临床心功能下降可能无明显表现，也可引起亚临床心功能减退^[6-7]，高达65%的幸存者在成年后会经历左室亚临床异常^[8]。蒽环类药物可通过诱导心肌细胞形态、功能改变、心肌肌浆网损伤、线粒体空泡化等途径促进心肌损伤，从而对左心室功能和顺应性产生负面影响^[9]。预防AC的ADR：如心脏毒性，早期监测其ADR显得尤为重要^[10]。本文应用Tei指数研究AC化疗后ALCP的心功能改变，提示Tei指数可作为患儿亚临床心功能改变的较敏感指标。

1.   资料与方法

本研究已获昆明市儿童医院医学伦理委员会批准（20180223）， 获得了参与者或其监护人的知情同意。

实验组研究对象为2018 年 3月至 2020 年 12 月入住昆明医科大学附属儿童医院血液科的0～14岁ALCP，所有患儿诊断均经骨髓穿刺和MICM分型确诊^[11-12]。其中实验组分为用药前，累积量为100 mg/m²、200 mg/m²和250 mg/m² 4组。纳入和排除标准叙述如下^[9]。

1.1   纳入标准

（1）首次诊断ALCP；（2）无心脏疾病史；（3）按指南或专家共识等使用AC，且无损害心脏药物史。

1.2   排除标准

（1）复发ALCP；（2）有遗传代谢性疾病史；（3）有先天性和后天性心脏疾病史：房间隔或室间隔缺损等、心律失常、心肌炎等。

对照组为2018 年 3月至 2020 年 12 月入住昆明医科大学附属儿童医院0～14岁排除ALCP的患儿。

1.3   仪器与方法

仪器：心脏超声诊断仪来自GE和PHIPIS公司，探头的频率为5～6 MHz。

1.3.1   超声指标（常规）

测量左室内径（舒张和收缩末期）和厚度（室壁）后计算左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；短轴缩短率（fractional shortening，FS）、每搏输出量（stroke volume，SV）、舒张末容积（end-diastolic volume，EDV）。

1.3.2   组织多普勒（tissue doppler imaging，TDI）

在左右室侧壁和室间隔基底段，分别置于取样容积，减小取样线与心肌运动方向夹角。舒张早期运动速度峰值（e'M）、二尖瓣环收缩期运动速度峰值（s'M）、和舒张晚期运动速度峰值（a' M）应用左室侧壁及室间隔基底段数据计算；右室侧壁和室间隔基底段数据计算s'T、e'T、a'T。测量ICTLL、ICTS、ICTRL、ETLL、ETS、ETRL、IRTLL、IRTS、IRTRL，用公式计算Tei=（心室等容收缩时间+等容舒张时间）/射血时间。

1.4   方法

超声心动图（常规指标、TDI和Tei指数）监测对照组和实验组（用药前）心功能；用药后实验组按照累积剂量100 mg/m²、200 mg/m²、250 mg/m²研究心功能，见图1、图2。

图  1  TDI条件下测得的室间隔的 Tei 指数、s’、e’和 a’

Figure  1.  Measurement of interventricular septum Tei index，s’，e’ and a’

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图  2  TDI条件下测得的右室侧壁的 Tei 指数、s’、e’和 a’

Figure  2.  Measurement of right ventricular lateral wall Tei index，s’，e’ and a’

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1.5   统计学处理

使用SPSS 22.0软件进行分析。符合正态分布计量资料采用均值±标准差（$\bar x \pm s $）表示，组间比较采用t检验，偏态分布采用四分位数表示，组间采用非参数秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   患者一般资料

对照组和实验组分别入组21例和15例。其中实验组包含19例男童和11例女童，男女比例为1.72∶1；实验组包括21例急性淋巴细胞白血病和9例急性髓系白血病患儿。但随访到累积剂量为及250 mg/m² 时，实验组病例脱落了15例，见表1。

表  1  基线资料比较统计表 （$\bar x \pm s $）

Table  1.  Baseline data comparison statistical table （$\bar x \pm s $）

项目		组别		χ2/t	P
		对照组（n=21）	病例组（n=15）
性别[n（%）]	男	14（66.7）	10（66.7）	0	1
	女	7（33.3）	5（33.3）
年龄（岁）		8.49±2.631	6.887±3.4303	1.589	0.121
BSA		1.112±0.219	1.136±0.2234	−0.318	0.752

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2.2   对照组与用药前实验组研究结果

常规心脏超声指标中LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV及EDV均在正常范围，常规指标、TDI和Tei指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表  2  对照组与实验照组用药前常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]

Table  2.  Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]

项目	组别		t/t’/z	P
	对照组（n=21）	实验组（n=15）
LVEF（%）	69.119±6.09431	67.8133±5.45957	0.661	0.513
FS（%）	38.0571±4.82779	36.82±4.44574	0.783	0.439
SV（mL）#	50（25～75）	30.7（23.5～39.4）	−0.546	0.585
EDV（mL）	48.1952±14.13147	48.9933±15.13621	−0.162	0.872
s’M（m/s）#	30.8（25.75～40.45）	0.05（0.045～0.06）	−1.816	0.069
e’M（m/s）	0.1133±0.02266	0.116±0.02063	−0.361	0.72
a’M（m/s）#	0.06（0.05～0.0725）	0.05（0.05～0.07）	−0.05	0.96
e’T（m/s）#	0.06（0.05～0.06）	0.13（0.115～0.145）	−0.147	0.883
TeiS#	0.07（0.06～0.0725）	0.38（0.37～0.41）	−0.766	0.444
TeiRL#	0.4（0.375～0.4）	0.42（0.395～0.42）	−0.492	0.622
TeiM	0.3881±0.01806	0.384±0.02473	0.575	0.569
TeiT	0.4±0.02408	0.3967±0.0216	0.427	0.672
#表示经过SK正态性检验得出非正态分布。

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2.3   实验组用药前后研究结果

实验组用药前与各累计剂量的LVEF 的均值都在 60%以上，FS、SV及EDV均在正常范围，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表  3  实验组用药前与各累计剂量的常规超声指标统计表 [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]

Table  3.  Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose [（$\bar x \pm s $）/M （Q1，Q3）]

项目	组别				χ2/F	P
	用药前	100	200	250
LVEF（%）#	68.4（64.3～72.4）	65.5（61.3～69.4）	65.4（63.5～70.6）	67.3（64.9～70.2）	1.221	0.748
FS（%）#	37.2（33.2～40.6）	35.1（31.1～39.4）	35.4（33.7～40.9）	37.3（35.9～40.2）	2.398	0.494
SV（mL）#	33.3（26～40.9）	31.3（26.3～40.2）	35.1（27.5～40.2）	35.2（28.1～41）	0.922	0.82
EDV（mL）#	50.3（37.8～58.2）	49.6（36.2～55.4）	50.6（38.9～53.2）	50.2（39.9～57.3）	0.497	0.92
s’M（m/s）#	0.06（0.05～0.07）	0.06（0.06～0.07）	0.06（0.06～0.07）	0.06（0.05～0.07）	2.024	0.567
e’M（m/s）#	0.12（0.1～0.13）	0.11（0.11～0.13）	0.11（0.11～0.13）	0.11（0.1～0.12）	1.926	0.588
a’M（m/s）#	0.06（0.05～0.06）	0.06（0.05～0.07）	0.06（0.05～0.06）	0.06（0.05～0.06）	2.047	0.563
e’T（m/s）#	0.13（0.12～0.14）	0.13（0.12～0.14）	0.13（0.13～0.14）	0.12（0.12～0.13）	8.077	0.044*
TeiS#	0.4（0.38～0.4）	0.4（0.38～0.42）	0.4（0.4～0.42）	0.4（0.4～0.42）	6.746	0.08
TeiRL#	0.4（0.4～0.42）	0.42（0.41～0.44）	0.44（0.43～0.44）a	0.44（0.44～0.44）a	18.371	<0.001*
TeiT#	0.4（0.38～0.41）	0.42（0.39～0.43）	0.42（0.42～0.43）a	0.42（0.42～0.44）a	15.687	0.001*
TeiM	0.384±0.025	0.394±0.01957	0.4027±0.0166a	0.4053±0.0203a	3.307	0.027*
#表示经过SK正态性检验得出非正态分布；P<0.05；a表示与用药前存在显著差异。

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3.   讨论

在肿瘤治疗中，AC是临床最常用的一种药物，药物AC的ADR很多，其中最严重的ADR是心脏毒性；在治疗过程中药物累积与心脏毒性有关，心脏毒性在临床上主要表现为患者心功能不全^[13]。AC的不良反应有多种机制，如拓扑异构Ⅱβ抑制和铁介导下活性氧簾机制等^[14]。药物AC的心脏毒性临床表现和时间都不一致，且发病时多数为无临床症状，但临床症状出现时心脏多为严重受损^[15]。若在ALCP化疗中早发现心脏损伤，对预防或治疗患儿预后尤为重要。故本研究收集了昆明医科大学附属儿童医院血液科使用蒽环类药物ALCP，研究该类患儿药物使用前后的心功能，其目的为了给该类患儿的心脏保护起到保驾护航作用。

监测心功能常用方法包括心肌活检、心电图、磁共振成像和超声心动图等。但心肌活检适用性不强、心电图缺乏特异度和敏感性、磁共振费用昂贵且耗时长。虽然LVEF是化疗后心功能早期监测首选指标^[16]，在心脏病学中具有独特的地位^[17]。但心脏早期的变化，LVEF不敏感，故不能及时评估实际的心脏损害^[18]。临床中多数患者心肌功能损害（严重心肌功能损害）时，才能被LVEF监测到，但此时损伤是不可逆伤^[19]。若能及时通过监测发现AC对心脏功能的影响，并对心脏进行早期保护，可规避心脏功能恶化和心力衰竭^[20]。而日本学者提出的Tei指数（心肌做功指数），其目的是综合评价舒张整体功能和心脏收缩 ^[21]。且Tei 指数具有无创、简单和重复操作性强特点，目前广泛应用于心血管领域^[22]。

目前，抗癌药物相关心脏毒性研究主要研究左心室功能^[23]，但右心室与多种心血管疾病及癌症的预后有密切关系，本研究评价ALCP使用AC后的左右心室功能，探索心脏毒性发生敏感预测指标。在恶性肿瘤患儿，Tei指数指标更敏感，左心Tei指数与AC累计剂量成正比^[24]。在研究中，除累积量为100 mg/m² 时差异无统计学意义外，笔者发现左右心Tei指数与AC累计剂量成正比。但本研究局限为：（1）样本量少导致无法分少数民族组，在今后研究中增加样本量和分少数民族组；（2）除应用超声心动图监测AC对左右心室功能的影响，无其他鉴定标准或组织学证证明AC引起心肌损伤。

综上所述，Tei指数变化提示心功能亚临床已经发生改变，其数值升高可预测ALCP使用AC后心脏毒性的发生。Tei 指数无创、费用低、可重复、操作简单、敏感和特异性，不受心率和心肌形态变化的影响，可用于心脏功能非侵入性影像学检查，对早期亚临床心脏功能障碍的发现具有重要的意义。