坏死性肺炎（necrotizing pneumonia，NP），是由病原微生物感染引起的疾病，因影像学有空洞形成，也称之为空洞性肺炎，属于儿童肺炎的一个少见而又严重的并发症，约占儿童社区获得性肺炎4%^[1]。由于病情严重，进展迅速，病程迁延，受重视的程度越来越高，1994年至今，国内外陆续报道了大量的儿童NP病例，其中还有报道NP合并致死性大咯血的个案^[2]，肺炎支原体、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为NP的主要感染病原体^[3-4]。目前国内以肺炎支原体感染为主^[5]，本研究以MPP为对照回顾分析MPNP的临床特征、治疗经过及预后情况，为早期识别提供依据。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

2017年04月至2020年04月在昆明市儿童医院呼吸内科住院的NP患儿46例。

两组患儿既往体健，无免疫缺陷等先天性疾病。30例MPNP患儿年龄8.4（4.5～12.3）岁；男12例、女18例；16例BNP患儿，16例BNP患儿年龄为3.1（1.2～5.3）岁，其中男9例、女7例，男女比例为9∶7。两组患儿年龄（t = 5.16 P = 0.021），差异有统计学意义，见表1。

表  1  MPNP组与MPP组研究对象特征的比较（ $\bar x \pm s $ ）

Table  1.  Clincal charateristics of the patients of MPNP and MPP（ $\bar x \pm s $ ）

组别	MPNP	BNP	t/χ2	P
n	30	16
年龄（岁）	8.4 ± 3.9	3.1 ± 2.2	5.16	0.021

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MP感染的纳入标准^[6]：（1）有咳嗽、发热等肺部感染症状及体征；（2）血清MP-IgM阳性和痰、肺泡灌洗液MP-DNA经PCR荧光探针法测定阳性或通过高通量检测基因芯片测序技术检测到MP。排除标准：入院后发现合并其他病原体感染。

细菌感染的纳入标准^[6]：（1）体液培养出致病菌，其中包括血、痰、肺泡灌洗液；（2）体液的涂片革兰染色镜检阳性。排除标准：入院后发现合并其他病原体感染。

NP的纳入标准^[6]：胸片或者胸部CT可见大片实变影中有多发液化坏死的病灶，部分有气液平。NP的排除标准：入院后发现合并其他病原体感染、肺脓肿、肺囊肿（图C）、空洞性肺结核等疾病。

1.2   研究方法

采用回顾性研究方法，根据纳入和排除标准确定NP所有病例，由专人收集所有NP患儿的住院信息，分析对比两组患儿的一般资料、临床表现、实验室检查结果、影像学资料、病原学分析、支气管镜下表现、治疗已经转归等。

1.3   治疗

MPNP组的治疗方法为：阿奇霉素10 mg/（kg·d）静脉输液治疗，按输3停4的方法，治疗4次。入院时辅助检查中发现白细胞、中性粒细胞计数、CRP、PCT明显升高的病例经验性联用头孢曲松80 mg/（kg·d），1次/d，静脉输液。白细胞、中性粒细胞计数降低时，经验性予α1b干扰素雾化吸入治疗。持续高热的患儿予甲泼尼龙琥珀酸钠1～2 mg/kg，每12 h 1次，病情稳定后逐步减量维持5～10 d，阿奇霉素治疗不佳且大于8岁的患儿，口服多西环素2.2 mg/kg q12 h，疗程为10 d。MPNP组全部病例经支气管镜检查及支气管肺泡灌洗获取病原学资料，支气管镜检查中发现分泌物多和管腔不通畅的病例予以介入治疗1～3次，包括支气管肺泡灌洗治疗、细胞刷清理粘液栓治疗、局部喷洒吸入用布地奈德雾化溶液和吸入用乙酰半胱氨酸雾化溶液等。有气促及缺氧的病例予以吸氧。2例呼吸衰竭的患儿机械辅助通气，机械辅助通气时间分别为10 d、14 d。胸腔积液均为少量积液，未予胸腔穿刺及闭式引流治疗。BNP的治疗方法：在病原学未明确时，予以万古霉素、阿奇霉素、β-内酰胺类抗菌药物一种或者两种联用。待病原学明确时根据药敏选择有效抗菌药物治疗，疗程3～4周。持续高热的患儿予甲泼尼龙琥珀酸钠1～2 mg/kg，每12 h 1次，病情稳定后逐步减量维持5～10 d，重症患儿酌情使用静脉丙种球蛋白。BNP组全部病例经支气管镜检查及支气管肺泡灌洗获取病原学资料，发现有坏死赘生物及肉芽组织的病例活检病例组织检查，其中8例病理结果为化脓性炎。经支气管镜治疗同MPNP组。

1.4   统计学方法

采取SPSS26.0软件进行统计学分析，计数资料采取χ²检验、计量资料采取两独立样本t检验，以P < 0.05有统计学意义。

2.   结果

2.1   临床表现

（1）症状：两组患儿均有咳嗽、发热、精神饮食差等症状，MPNP组刺激性咳嗽症状明显，MPNP组总发热天数为13（8～20） d，BNP组总发热天数为11（4～18） d，两组差异无统计学意义（t = 0.28，P = 0.061）。（2）体征：MPNP组有24例出现过患侧呼吸音减弱，NP组有12例出现过患侧呼吸音减弱。MPNP有呼吸急促且需要氧疗比例为26.7%（8/30），BNP有呼吸急促且需要氧疗比例为87.5%（14/16）BNP组明显大于MPNP组（t = 4.72，P = 0.013）；MPNP组呼吸衰竭机械辅助通气比例6.7%（2/30），BNP组呼吸衰竭机械辅助通气比例18.8%（3/16），两组差异无统计学意义（t = 0.27，P = 0.310）。（3）实验室检查：BNP与MPNP患儿相比白细胞计数[20.5（8.2～43.3）×10⁹/L比11.43（7.2～21.7）×10⁹/L，t = 0.58，P = 0.024]、前降钙素（PCT）[3.69（0.23～90.15） mg/L比0.28（0.02～1.44） mg/L，t = 2.23，P = 0.042]、C反应蛋白（CRP）[136（87～213） mg/L比81.7（10～156） mg/L，t = 1.83，P = 0.031]均高，见表2。（4）影像学检查：两组病初均为大叶实变影（图1A），1～3周复查胸部CT发现实变区出现了含气囊腔、薄壁空洞（图1B）；MPNP组坏死病灶出现明显晚于BNP组[病程第（18.6±5.1） d 比（13.3±4.8） d，t = 6.28，P = 0.034]。MPNP组合并胸腔积液比例80%（24/30），BNP合并胸腔积液比例87.5%（14/16），两组差异无统计学意义（t = 3.25，P = 0.325）。（5）支气管镜下表现：MPNP组支气管黏膜情况：滤泡样增生性改变（图2A）26例（86.7%）；伴糜烂出血样改变8例（26.7%），伴大片坏死物覆盖（图2B）10例（33.3%）。支气管管腔情况：黏膜肿胀狭窄10例（33.33%），支气管壁结构破坏（图2C）4例（13.4%）。分泌物情况：大量粘稠分泌物（图2D）26例（86.7%）；大量粘液栓12例（40%）；血性分泌物（图2E）4例（13.4%），坏死赘生物（图2F）6例（20%）。肺泡灌洗液有米汤样改变4例。BNP支气管黏膜情况：无滤泡样增生性改变；支气管管腔情况：有坏死赘生物、肉芽组织（图2G）10例（62.5%）；分泌物情况：脓性分泌物7例（43.8%）、脓血性分泌物（图2H）6例（37.5%）。肺泡灌洗液有米汤样改变5例。

表  2  MPNP组与BNP组临床特征及实验室数据比较（ $\bar x \pm s $ ）

Table  2.  Comparison of clinical characters and laboratory data between MPNP and BNP（ $ \bar x \pm s$ ）

组别	MPNP	BNP	t	P
发热天数（d）	12.7 ± 3.3	14.5 ± 4.2	0.28	0.061
住院天数（d）	19.20 ± 3.28	21.24 ± 5.16	3.54	0.362
影像学吸收时间（d）	140.00 ± 78.29	13.3 ± 4.8	4.86	0.005
白细胞计数（×109/L）	11.43 ± 3.51	23.52 ± 5.83	0.58	0.024
CRP（mg/L）	81.07 ± 35.89	98.16 ± 61.93	1.83	0.031
前降钙素（PCT）	1.72×63.58	90.38×72.16	2.23	0.042
需氧疗的比例（%）	26.7	87.5	4.72	0.013
需机械通气比例（%）	6.7	18.8	0.27	0.310

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图  1  坏死性肺炎、肺实变、支气管囊肿的影像学特征

A：坏死性肺炎患儿影像学特征：箭头所指为右下叶出现坏死空洞；B：肺实变患儿影像学特征：箭头所指为右下叶肺实变及支气管充气征。C：支气管囊肿患儿影像学特征：箭头所指为右上叶囊肿。

Figure  1.  Imaging features of necrotizing pneumonia，lung consolidation and bronchial cyst

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图  2  坏死性肺炎的支气管镜下特征性改变

A：黏膜的典型改变：滤泡样增生；B：支气管黏膜大片坏死物覆盖；C；支气管壁结构破坏；D：粘液栓阻塞管腔；E：为MPNP患儿支气管内血性分泌物；F：支气管内坏死赘生物；G：支气管内肉芽组织；H：BNP患儿支气管内脓血性分泌物。

Figure  2.  The bronchoscopic changes characteristic of necrotizing

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2.2   转归

经氧气支持治疗，抗生素、糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、支气管镜介入术等综合治疗，所有病例均热退，症状好转后出院，MPNP组平均住院治疗天数为（19.20±3.28） d（15～27） d，而BNP组为21（16～35） d，两组差异无统计学意义（t = 3.54，P = 0.362）。所有NP病例无1例行肺叶切除术。

2.3   随访

MPNP病例10例失访（33.33%）；20例进行了长期随访，2个月影像学大部分病灶吸收的6例（30%）；2～3月影像学大部分病灶吸收的6例（30%）；3～6月影像学大部分病灶吸收的4例（20%）；6～12月影像学大部分病灶吸收的2例（10%）。BNP组5例失访（31.2%）；11例进行了长期随访，2个月影像学大部分病灶吸收的5例（31%）；2～3月影像学大部分病灶吸收的7例（44%）；3～6月影像学大部分病灶吸收的3例（19%）；6～12月影像学大部分病灶吸收的1例（6%），差异无统计学意义（t = 4.35，P = 0.284），见表2。

3.   讨论

对于坏死性肺炎（NP）没有明确的定义，国内目前尚无关于NP的流行病学调查研究的报道，也无诊疗指南及专家共识，对不同病原体导致的NP研究也少。本研究收集了46例病例，并按病原学进行分组研究，发现了不同病原体导致的NP相似之处也有不同之处，发现了一些NP的高危因素及特异性改变，还重点研究了NP患儿支气管镜下的形态特征并附上原图。希望有助于儿童医师对NP的认识和早期识别。

从病理学角度看，NP是肺组织的液化和空洞形成^[7-8]。从影像学角度看，大的单一的空洞伴有液气平的称为肺脓肿，在肺实变基础上形成的小的多发的空洞无液气平的称为坏死性肺炎^[8]。从发病机制看，NP为炎症引起肺动脉分支与肺泡毛细血管的血栓性闭塞，导致肺实质缺血、坏死，坏死物排出后形成空洞^[8-9]。近年来国内文献报道肺炎支原体是儿童坏死性肺炎的主要病原体之一，相关报道其比例高达50%以上^{[6, 10]}。可能与细菌培养阳性率低、早期应用抗菌药物、广泛接种肺炎疫苗有关。细菌培养阳性率低可能与标本取材有关，本次16例BNP患儿，痰培养阳性率为18.75%（3/16），而支气管肺泡灌洗液、刷检的阳性率为62.5%（10/16），本次BNP组细菌感染的证据还依赖于血培养和组织病理检查。16例BNP患儿的致病菌分布情况：肺炎链球菌8例，金黄色葡萄球菌5例，铜绿假单胞菌2例，大肠埃希菌1例。有相关报道认为NP的发展与发热时间有明显关系^{[6, 11]}，本次研究也证实了此观点，两组病例发热时间中位数均超过10 d。两组病例发现CRP升高，BNP与MPNP分别为136（87～213） mg/L、81.7（10～156） mg/L，CRP升高可能是NP的危险因素。另外本次研究还发现46例病例的支气管肺泡灌洗液中有9例为米汤样改变，占比19.6%，其中MPNP组有4例，BNP组有5例，既往在其他病例中未曾发现米汤样改变的支气管肺泡灌洗液，米汤样改变的支气管肺泡灌洗液可能是NP的特征性表现，2019年已有其他机构的相关报道^[12]。在早期影像学检查尚未显示坏死病灶时，支气管肺泡灌洗液发现有米汤样改变时需要警惕该病例可能是NP。

NP的诊断依赖于影像学，本组NP患儿影像学普遍较严重，均合并有肺实变、肺不张、胸腔积液、胸膜增厚中的一种或者多种，早期与大叶性肺炎难以鉴别，其中胸腔积液占比82.6%（38/46），且两组差异无统计学意义，胸腔积液可能是NP的高危因素。胸部HRCT与胸片相比，能精确到具体肺段的病变性质、液化坏死、空洞形成以及胸膜腔病变等。胸部HRCT与增强CT相比，其辐射剂量低两倍以下，也避免了碘剂对肾脏的负担，而两者对NP的诊断效率无明显差异^[9]。临床上与NP最难鉴别的是肺脓肿，肺脓肿的病原体多为金黄色葡萄球菌，影像学表现为肺实质大片实变影，病程进展后出现液化坏死，液化后经支气管排除可形成大小、数目不等的空洞，部分可见气平，为厚壁空洞、内缘光滑，增强后空洞呈环形强化^[8]。干酪样肺结核相对好鉴别，干酪样肺结核的空洞为内缘呈虫蚀状的空洞，好发于上叶且常伴有纵隔淋巴结肿大^[13]。

治疗方法：两组病例在抗菌药物及激素使用时间差异上无统计学意义。根据2019版儿童社区获得性肺炎诊疗规范里提到的难治性肺炎支原体肺炎可短期使用糖皮质激素治疗本组所有持续高热病例均使用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎治疗，但糖皮质激素及IVIG在NP中的作用，目前无统一观点。有研究报道在有效抗感染联合糖皮质激素能降低炎性指标和改善临床症状，降低死亡率，但在激素的选择、剂量以及疗程上无具体推荐^[14-15]。本组采用递减式方法治疗，停药后未发现病情反弹加重病例。支气管镜的应用可以通过取材协助判断NP的病原体，还可以联合多种呼吸内镜介入技术解除气道阻塞，促进NP尽早治愈，弥补了内科常规诊治的不足^[16]。MPNP组病例发现26例（86.7%）支气管黏膜充血水肿并伴有滤泡样增生性改变，说明MP感染主要损伤呼吸上皮细胞。支气管镜检查过程中部分病例发现粘稠、血性分泌物以及粘液栓、塑形性支气管炎等阻塞气道，经反复灌洗、细胞刷清理使气道恢复通畅。在病变的叶支气管或者段支气管给予稀释1倍的布地奈德雾化溶液0.5mg和吸入用乙酰半胱氨酸喷雾化溶液0.15mg洒有缓解咳嗽症状及稀释粘稠分泌物的作用，但在儿童支气管内给药尚缺乏循证医学的依据^[17]。

在转归方面，两组患儿经有效治疗均治愈，随访过程中复查胸部CT，最终所有病例的空洞病灶及胸腔积液均消失，37例遗留少许条索影，3例有节段性肺不张，6例完全吸收。但两组病例吸收时间均较长，为2～9月，且差异无统计学意义。

综上所诉，NP的发生率虽然不高，但其病情较复杂、病程长、恢复慢。在抗感染的情况下患儿仍咳嗽伴持续高热达10 d以上，肺部有一侧呼吸音降低，影像学提示有胸腔积液，WBC总数及CRP峰值较高，肺泡灌洗液有米汤样改变，支气管镜检查发现支气管内有血性分泌物、坏死赘生物合并肉芽组织等情况下，应高度怀疑坏死性肺炎的可能。随着病情的发展以及影像学发现有胸腔积液及空洞时，排除肺脓肿、干酪性肺结核可以诊断肺炎支原体坏死性肺炎。尽早给予有效的抗感染治疗、支气管镜介入治疗以及适当的糖皮质激素治疗，大多预后良好，有效地避免肺叶切除^[18]。