腰椎退行性侧弯合并多节段腰椎管狭窄的短期手术疗效分析

赵辉; 纳强; 赵佳

摘要: 目的探讨腰椎退行性侧弯合并多节段腰椎管狭窄行手术治疗的短期临床治疗效果。方法选取玉溪市人民医院骨外I科自2015年7月至2017年4月因腰椎退行性侧弯合并多节段腰椎管狭窄的患者进行多节段减压固定手术并拥有半年随访的患者共38名,其中女性23名,男性15名,年龄最长者78岁,最小者60岁,平均(68.89±4.55)岁。入院后经各项检查排外手术禁忌后行手术治疗。分别于术前、术后1周、术后1月、术后6月选取腰椎侧弯Cobb角、Oswestry功能障碍指数(ODI评分)、日本骨科协会评估治疗分数(JOA评分)、疼痛视觉模拟评分(VAS评分)作为观察指标进行记录并评估及分析。结果各项指标在各随访时间与术前对比均有统计学意义(P <0.05);术后各随访时间之间各项指标之间的差异均有统计学意义(P <0.05)。结论手术治疗腰椎退行性侧弯合并多节段腰椎管狭窄的短期疗效确切,可提高患者的生活质量。

关键词:

肾石症是一种高发病率、高复发率的全球性疾病。我国肾结石的发病率为5.8%左右，复发率高达50%左右，造成了严重的社会和经济负担^[1]。而肾结石中含钙结石占到80%，其中以草酸钙结石、磷酸钙最为常见^[2]。含肾结石的发病机制复杂且被认为是一种全身性代谢性疾病^[3]。世界卫生组织（WHO）估计，超过90%的人类疾病是由基因引起的^[4]。近年来的研究发现肾结石发生和多种因素相关，如种族、地域、环境、饮食、基因遗传、疾病等多因素导致了结石的易感性^[5]。目前研究认为高钙尿是形成含钙肾结石最常见和最重要的代谢因素之一，与含钙肾结石的发生密切相关，尿中钙盐的过饱和是含钙结石形成的确定因素之一^[6]，高钙尿可由肠吸收增强、骨吸收增加或肾小管运输改变引起^[7]。近年来的研究已经发现包括钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR）和维生素 D 受体（vitamin D receptor，VDR）、密蛋白家族（claudin，CLDN），骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、降钙素受体（calcitonin receptor，CTR）等相关基因中的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与含钙肾结石形成相关。但这些研究在不同国家、地域和民族研究结果并不完全一致^[8-10]。因此认为，不同地域、不同种族肾结石的基因相关性不一定相同。国际国内的研究已经证实钙敏受体在甲状旁腺和肾脏组织中高表达，其功能的表达明显影响钙的代谢^[11]。本研究采取了生活于中国云南省西南部的特有少数民族傣族作为研究对象。在云南德宏的傣族结石发病率较高，部分地方可见“结石村”。而傣族也是缅甸北部、泰国、老挝的主体民族。CaSR基因3个SNP位点rs7652589、rs1801725、rs1042636国际国内都有研究显示与肾结石或高钙尿有关^[12-13]。因此本研究选择该中国云南德宏傣族这3个具有一定代表性的位点进行分析。通过对该区域性民族的CaSR基因多态性与肾结石和高钙尿的关联研究，初步揭示该区域内傣族含钙肾结石遗传学特征。

1. 资料与方法

1.1 病例资料

选取2021年8月至2022年5月在云南省德宏州人民医院和德宏州芒市人民医院住院手术治疗的肾结石者213例。

2组患者性别、年龄、BMI、尿pH等计量资料符合正态分布，应用独立样本t检验，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

表 1 研究对象一般信息对比分析

Table 1. Comparative analysis of general information of research subjects

项目		结石组	对照组	χ²/t	P
性别	男	87（54.4）	55（63.2）	1.803	0.179
	女	73（45.6）	32（36.8）
年龄（岁）		50.63 ± 14.08	51.93 ± 17.58	0.597	0.552
BMI（kg/m²）		24.38 ± 3.33	24.26 ± 3.93	−0.271	0.787
尿pH		5.8 ± 0.6	5.7 ± 0.5	1.3242	0.1867

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1.2 实验样本

通过泌尿系CT、腹部平片和手术取石手术记录等资料作为患者诊断肾结石的依据。手术中获得的结石通过红外光谱法对结石成分进行分析，其中尿结石成分为草酸钙、磷酸钙或2者的混合结石的患者160例，进入实验组。同时选取在德宏州人民医院和德宏州芒市人民医院体检的当地傣族健康人群作为对照组87例，泌尿系CT、尿路平片、腹部B超等检查排外结石。2组研究对象均收集静脉血，结石组收集24 h尿液，化验24 h尿钙，2组患者均排除泌尿道感染、肾小管酸中毒、甲旁亢、骨质疏松症、糖尿病等全身代谢性疾病、肾功能不全或肾衰竭、排外慢性腹泻等胃肠道疾病、独肾、高尿酸血症、低镁血症、肿瘤疾病、排外服用氢氯噻嗪类利尿剂、性激素和糖皮质激素等药物。

1.3 实验方法

1.3.1 结石成分分析

SUN-3G 型智能结石分析仪采用红外光谱分析法分析患者术后的结石成分，结石成分为草酸钙、磷酸钙或两者的混合结石，其余类型结石排除。

1.3.2 血、尿标本收集

收集符合实验对象血液，静脉血3～5 mL，使用EDTA采血管，立即-80 ℃冰箱保存，后续进行基因监测。清晨新鲜尿测pH值，收集符合实验对象尿液从受检前1 d清晨8点开始留取24 h尿液，尿液中加入浓盐酸10 mL防腐和防止钙盐沉积，收集至第2天清晨8点，以测量24 h尿钙和尿磷。

1.3.3 提取和扩增DNA

引物序列相关信息，见表2。

表 2 引物设计

Table 2. Primer design

引物编号	引物序列	碱基数（bp）	Tm值（℃）	扩增产物片段大小（bp）
rs7652589-F	ATGTGGAAGAAGAAGAGA	18	56	593
rs7652589-R	ACGAGAAGAGATAAGTCA	18	56	593
rs1801725-rs1042636-F*	CAGCAACGTCTCCCGCAA	18	60	599
rs1801725-rs1042636-R*	TGCATTCTCCCTAGCCCAGT	20	60	599
*2个基因位点位置临近，1个引物可以涵盖2个位点。

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Sanger测序：PCR产物切胶纯化，将样品点入事先准备好的1%的纯化胶中，电泳仪电压设定160 V接上接头正负极恒压电泳40～60 min，开始电泳后要观察纯化胶槽正负极有气泡冒出后，定时。将胶块放入凝胶成像仪器中采集图像。在长波365 nm紫外透射仪下，用手术刀切下目的条带，切取的胶块质量应小于3 g，将其放入对应的板孔号中。

纯化板配平4000 r/min离心1 min，加入500 μL Buffer GL，盖上封口膜，65 ℃水浴12～15 min。将96孔板卡入磁力架中，磁吸30 s，将磁力架和样品正反轻微颠倒3次，再次静置磁吸1 min，反复纯化。洗脱后2 μL样品+6 μL 0.5X溴酚蓝混合后点入0.8%的鉴定胶中，300 V电泳12 min。对照纯化前后胶图，根据PCR定量标准在PCR记录表上标注每孔模板浓度并稀释至指定浓度。BDT反应操作，查看是否是目标程序（96 ℃ 4 min→96 ℃ 10 s→50 ℃ 5 s→60 ℃ 3 min→4 ℃$ \infty $），升温是否正常。反应纯化后上测序仪，从测序仪上拷贝出数据，通过 Sequencing Analysis 5.2分析峰图数据。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS软件包进行分析，基因型、等位基因频率等采用直接计数法计算。各组间基因型及等位基因频率、纯合基因和纯合及杂合型等比较分析采用四格表χ²检验，计量资料以（均数±标准差）表示，各组间数据的比较采用t检验或方差分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1 电泳检测结果

将扩增好的PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳（2 μL样品 + 6 μL溴酚蓝），300 V电压下12 min，获取鉴定胶图，通过胶图确定目的条带大小。观察结果：主带明亮，无杂带，PCR产物达到较好纯度。见图1、图2。

图 1 CaSR基因rs7652589的16个标本电泳图

Figure 1. CaSR gene locus rs7652589 sixteen specimens electrophoretogram

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图 2 CaSR基因rs1042636和rs1801725位点16个标本电泳结果

Figure 2. CaSR gene locus rs1042636 and rs1801725 sixteen specimens electrophoretogram

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2.2 测序结果

CaSR基因rs1042636位点结果，见图3；rs1801725位点结果，见图4；rs7652589位点结果，见图5。

图 3 CaSR基因rs1042636位点各基因型测序峰图

Figure 3. CaSR gene locus rs1042636 genotype sequencing peak map

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图 4 CaSR基因rs1801725位点各基因型测序峰图

Figure 4. CaSR gene locus rs11801725 genotype sequencing peak map

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图 5 CaSR基因rs7652589位点各基因型测序峰图

Figure 5. CaSR gene locus rs7652589 genotype sequencing peak map

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2.3 分析结果

2个实验组人群CaSR的3个SNP位点中，rs1042636、rs1801725、rs7652589符合哈迪-温伯格平衡定律（P > 0.05）。说明这3个位点在该人群中基因遗传平衡，3个位点的数据来自同一蒙德尔群体，见表3。

表 3 哈迪-温伯格平衡检验结果

Table 3. Hardy-Weinberg test

SNP位点	基因型	基因型频数	基因型频率	期望基因型频率	期望基因型频数	χ²	P
rs1042636	AA	66	0.268	0.273	67.123	0.082	0.960
	AG	125	0.508	0.499	122.754
	GG	55	0.224	0.228	56.1123
rs1801725	GG	221	0.898	0.901	221.635	0.705	0.703
	GT	25	0.102	0.096	23.730
	TT	0	0.000	0.003	0.635
rs7652589	AA	109	0.441	0.444	109.556	0.025	0.987
	AG	111	0.449	0.445	109.889
	GG	27	0.109	0.112	27.556

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2个实验组等位基因型、基因型和单倍型分析。等位基因型频数分析结果表明，3个CaSR位点2组间的分布差异均无统计学意义（P > 0.05）。CaSR基因上的rs7652589位点的基因型频数分布差异具有统计学意义（P < 0.05），见表4。

表 4 等位基因型频数分析

Table 4. Allelic frequency analysis

基因位点	等位碱基	结石组	对照组	χ²	P
rs1042636	A	163	94	0.345	0.557
	G	155	80
	AA	39	27	1.531	0.465
	AG	85	40
	GG	35	20
rs1801725	G	302	165	0.005	0.946
	T	16	9
	GG	143	78	0.005	0.944
	GT	16	9
	TT	0	0
rs7652589	A	221	108	2.478	0.115
	G	99	66
	AA	79	30	6.004	0.0497^*
	AG	63	48
	GG	18	9
^*P < 0.05。

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Major allele纯合型与其他基因型频数比较分析结果表明，CaSR基因上的rs7652589的纯合基因型与其他基因型频数2组间的分布差异均具有统计学意义（P < 0.05）。Major allele纯合型及杂合型与其他基因型频数比较分析中可见患者TT基因型为零，见表5。

表 5 纯合型与其他基因型频数分析

Table 5. Homozygous and other genotypes frequency analysis

基因位点	基因型	结石组	对照组	χ²	P
rs1042636	AA	39	27	1.761	0.415
	AG+GG	120	60
	AA+AG	124	67	0.013	0.861
	GG	35	20
rs1801725	GG	143	78	0.551	0.759
	GT+TT	16	9
	GG+GT	159	87	N	N
	TT	0	0
rs7652589	AA	79	30	5.069	0.024^*
	AG+GG	81	57
	AA+AG	142	78	0.047	0.828
	GG	18	9
^*P < 0.05。

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2.4 连锁不平衡和单倍体分析

单体型分析对应基因位点及位置，见表6。

表 6 单体型分析对应基因位点及位置

Table 6. Haploid analysis corresponding loci and positions

对应基因	SNP位点	位点的位置（GRCh38，3：）
CaSR	rs1042636	122284922
	rs1801725	122284910
	rs7652589	122170241

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连锁不平衡分析结果显示，rs1801725与rs7652589的D'=1 > 0.8 ，rs1801725、rs7652589、rs1042636的3个位点r2均 < 0.8，见表7、表8。3个位点4种单倍型分析，见表9。

表 7 SNP位点连锁不平衡分析结果（D'）

Table 7. Analysis results of linkage disequilibrium at SNP loci （D'）

SNP位点	rs7652589	rs1801725
rs1801725	0.082	-
rs1042636	0.456	1

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表 8 SNP位点连锁不平衡分析结果（r^2）

Table 8. Analysis results of linkage disequilibrium at SNP loci （r^2）

SNP位点	rs7652589	rs1801725
rs1801725	0.001	-
rs1042636	0.096	0.049

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表 9 2组CaSR基因SNP位点的单倍型分析结果[n（%）]

Table 9. Haploid analysis results of two sets of CaSR gene SNP loci [n（%）]

单体型	结石组（频率）	对照组（频率）	χ²	P	OR	95%CI
AGA	114（35.8）	59（33.9）	0.075	0.785	0.776	0.126～4.775
AGG	39（12.2）	29（16.6）	0.013	0.908	1.115	0.175～7.112
GGA	98（30.8）	46（26.4）	0.142	0.706	0.704	0.114～4.359
GGG	51（16.0）	31（17.8）	0.010	0.922	0.912	0.144～5.764

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2组实验者低高钙尿发病率的对比分析，差异有统计学意义（P < 0.05）。高钙尿的界定值为24 h尿钙排泄男性 > 300 mg/d，女性 > 250 mg/d，见表10。

表 10 2组实验对象高钙尿平均值、高钙尿发病率对比分析表[n（%）/$\bar x \pm s $]

Table 10. Comparative analysis of average hypercalciuria and incidence rate of hypercalciuria between two groups [n（%）/$\bar x \pm s $]

项目	结石组	对照组	χ²/t	P
正常尿钙	97（39）	79（32）	25.061	< 0.001^*
高钙尿	63（26）	8（3）
尿钙值（mg）	353 ± 52	196 ± 76	12.84	< 0.001^*
草酸钙结石	131（82）	-	-	-
磷酸钙结石	29（18）	-	-	-
^*P < 0.05。

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结石组的CaSR各基因型与24h尿钙含量的对比分析。160例结石患者中高钙尿患者为57例，占35.6%。rs1042636位点的GG型基因者的24 h尿钙值与AA、AG基因型者对比，差异有统计学意义（P < 0.05），rs7652589位点的GG型基因者的24 h尿钙值与AA型基因者对比，差异有统计学意义（P < 0.05），见表11。

表 11 结石组各基因型与24 h尿钙值对比分析（$\bar x \pm s $）

Table 11. Comparative analysis of different genotypes and 24-hour urinary calcium levels in the stone group （$ \bar x \pm s$）

基因位点	基因型	基因例数	24 h尿钙值（mg/24 h）	t	P
rs1042636	AA	39	294 ± 44	3.7927	0.0003^*
	AG	85	311 ± 57	2.18	0.0312
	GG	35	335 ± 49
rs1801725	GG	143	317 ± 72	0.6355	0.526
	GT	16	305 ± 68
	TT	0	0
rs7652589	AA	79	207 ± 48	11.5477	< 0.0001^*
	AG	63	342 ± 61	0.7587	0.4503
	GG	18	354 ± 52
^*P < 0.05。

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3. 讨论

尿石症是泌尿系统最常见的疾病之一^[14]。肾结石的发病率有逐年增加的趋势，女性和儿童的发病率有所增加^[15]，因此，肾结石的发生与复发机制越来越受到关注。含钙肾结石在肾结石中占80%，它的发生常合并一些代谢紊乱^[16]，因此对含钙肾结石与高钙尿的相关基因研究显得格外重要。高钙尿是含钙肾结石患者最常见的代谢异常，在含钙肾结石患者中占30%～60%。在亚洲发病率最高的地区是南亚、东南亚和西亚，草酸钙是结石的主要成分，发病率和复发率呈上升趋势^[17]。笔者前期的一些研究已经证实了中国白族、彝族肾结石与低枸橼酸尿和高钙尿中的遗传相关性^[18-19]。傣族为中国西南边境的少数民族，人口130万，且为缅甸、泰国、老挝的主体民族之一，在南亚和东南亚广泛分布，他们居住的地方多经济欠发达，肾结石的发病率较高。在我国还没有针对这一区域这一民族的肾结石相关研究，国际上也只有泰国有少量关于泰国整体人群的结石与维生素25（OH）D的研究^[20-21]。国际上的一些关于双胞胎、家庭和儿童相关肾结石方面的遗传研究已经证实了含肾结石的遗传相关性和易感性^[22-24]。因此本研究选取了中国西南部这一特有的区域民族进行含钙肾结石和高钙尿相关的基因研究，傣族的饮食习惯和居住环境较类似，对中国该民族聚居的边境区域甚至东南亚部分地区少数民族的肾结石病因学研究有重要意义。

钙敏感受体主要在甲状旁腺和肾小管中高表达^[25]。CaSR通过表达细胞感知血钙水平的变化来调节甲状旁腺激素（PTH）分泌和尿钙排泄从而维持血钙的正常水平^[26-27]。在肾脏中，CaSR在近曲小管的顶膜、粗升支的基底外侧膜和远曲小管基底外侧膜上表达^[28]。CaSR的激活可能通过抑制钙敏感性钾通道活性，降低肾小管钙的重吸收，而导致高钙尿症^[29]。CaSR能结合多种配体，与多种G蛋白相互作用发挥其影响^[30]。

一些国际上的研究提示CaSR基因调控区rs7652589和rs1501899位点的次要等位基因与患者的肾结石发生和易感性相关^[12]。关于CaSR基因第7外显子的rs1801725、rs1042636和rs1801726基因位点多态性和肾结石的研究，也发现一些相关性，但结果并不一致^{[10, 31-32]}。这也提示了在不同地域不同种族群体不同的CaSR多态性和含钙肾结石风险相关性存在显著差异。本研究选取了在CASR的羧基末端尾部的2个常见基因多态性， rs1801725， rs1042636和位于人类3号染色体启动子1的TATA盒上游13 kbp处的rs7652589^[33]共3个具有代表性的多态性位点作为研究对象。国外有研究估计在无单基因肾结石患者中，估计肾结石的遗传率 > 45%，高钙尿的遗传率 > 50%^[21，34]。高钙尿通常被认为是含钙肾结石最常见的代谢危险因素，肾结石和骨质疏松是其主要的2个表现^[35-36]。本研究采用的高钙尿定义为：24 h尿钙排泄男性 > 300 mg/d（ > 7.45 mmol/d），女性 > 250 mg/d（ > 6.24 mmol/d）^[37]。

本研究中的3个SNP位点rs7652589、rs1801725、rs1042636的群体基因型符合Hardy-Weinberg平衡（P > 0.05），说明该研究群体来源于同一个孟德尔群体，这是进一步讨论位点间是否有统计学差异的遗传学基础。3个位点等位基因频率分布比较分析均无统计学意义（P > 0.05），且G为次要等位基因，这一结果与国外国内一些研究并不一致^[11，33]。意大利的相关研究显示rs7652589 （G > A）次要等位基因与意大利患者的肾结石相关，并可能增加原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）患者产生肾结石的易感性^[11]。波兰相关研究提示rs7652589的A等位基因是波兰血液透析患者发生肾结石的危险等位基因^[12]。这可能因样本量不足所导致或该民族在这3个位点等位基因频数分布特点，有待进一步研究证实。而在基因型频数分析中rs7652589位点的分布差异具有统计学意义（P < 0.05），这说明CaSR在该位点与云南傣族人群肾结石的发生具有密切关系。其中，笔者发现云南德宏傣族人群中rs1801725位点并没有一个TT型基因，这有可能是样本量不足所致，但也不排除该位点确是该民族一个显著特点。TT或GG型基因都有可能是该民族的结石保护基因或易感基因，这需要后期进一步扩大样本量研究及与其他民族对比分析。Major allele纯合型与其他基因型频数比较分析结果表明，CaSR基因上的rs7652589的纯合基因型与其他基因型频数2组间的分布差异均具有统计显著性（P < 0.05），而纯合及杂合与其他基因型对比中rs7652589位点的结果（P = 0.828）。综合判断认为，CaSR的rs7652589基因位点的AA纯合型基因与云南傣族人群结石发生具有统计学意义。

在CaSR的3个SNP位点位于2个染色体上，将SNP位点进行连锁不平衡和单倍体分析，分析结果显示CaSR的rs7652589、rs1801725、rs1042636位点在云南德宏傣族人群中并没有连锁不平衡，因此笔者认为研究的3个钙敏位点各等位基因相互没有明显影响或干扰。

结石组的CaSR各基因型与24 h尿钙含量的对比分析。160例结石患者中高钙尿患者为57例，占35.6%。rs1042636位点的GG型基因者的24 h尿钙值与AA基和AG因型者对比，差异具有统计学意义（P < 0.05），这与国际国内的一些前期研究结果相符^[30]。rs7652589位点的GG型基因者的24 h尿钙值与AA型基因者对比，差异具有统计学意义（P < 0.05）。因此rs1042636、rs7652589位点的基因多态性与患者的高钙尿发生密切相关，笔者推断rs7652589位点的GG型基因与患者高钙尿和含钙肾结石有相关性，在中国傣族人群中高钙尿与含钙肾结石的发生可能有相关性。

然而，本研究仍存在一些局限性，样本量较小降低了数据对比差异和说服力，本研究缺乏同一民族不同国家人群的对比分析，和同一地区不同民族的对比分析。本研究虽然选择了同一地区同一少数民族这一群体进行研究，尽量降低了环境和饮食等因素的干扰，但结石病因复杂，钙敏受体影响疾病较多，对肾结石的发生有影响的钙敏受体较多，希望后续的研究能够加大样本量、扩大钙敏受体位点和尿液其他生化指标对比分析，甚至可以进行全基因组测序研究。从而找出傣族人群特征性的结石风险因素和基因风险。

综上所述，笔者推断在中国云南德宏傣族人群中CaSR基因上的rs7652589位点多态性与含钙肾结石和高钙尿的发生有关，rs7652589位点GG型基因可能是该民族发生高钙尿后导致含钙肾结石的候选基因。rs1042636位点的GG型基因与傣族高钙尿发生相关。rs1801725位点的TT基因零表达，是否是该民族一个特有特点有待进一步研究。

[1]	毛健宇, 陈建军, 阎静楠, 王泉, 詹力, 李石乔, 保文莉. 超声引导下肋间神经脉冲射频治疗胸椎高节段带状疱疹后神经痛的临床疗效, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240514
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