高组织学分级和淋巴血管侵犯（lymphovascular space invasion，LVSI）是与子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）预后相关的危险因素^[1]。目前，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是评估EC的首选成像方式^[2]。然而，传统的MRI无法提供与生物信息相关的特定参数，这对于在肿瘤中建立治疗策略至关重要。此外，术前检测LVSI一直是临床实践中的一个棘手问题，因为即使通过侵入性方法也很难评估LVSI^[3]。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是一种无创的功能MR技术，可用于评估EC侵袭性，使用单指数模型（mono-exponential mode，MEM）计算表观扩散系数（apparent-diffusion-coefficient，ADC），主要与细胞密度和细胞膜的完整性有关^[4]。然而，它可能会受到血液微循环的影响，导致对扩散信息的高估。最近，已经建立了可以提供更准确的组织微观结构信息的双指数模型（bi-exponential model，BEM），能有效区分血液灌注与组织真实扩散效应，这不仅可以反映细胞结构，还可以提供有关未成熟血管中血管生成过程、微血管通透性以及微毛细血管血流量^[5]。此外，Bennett等^[6]提出的拉伸指数模型（stretched-exponential model，SEM），可用于描述分布扩散效应和体素内扩散速率的异质性，并被认为与组织异质性有关。然而，到目前为止，尚未探索同时评估不同DWI模型参数预测EC预后相关危险因素的作用。因此，本研究的目的是比较从MEM、BEM和SEM获得的参数评估EC预后相关的高组织学分级和LVSI的潜在价值。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选择2019年9月至2021年5月在湖南省妇幼保健院接受多b值DWI盆腔MRI检查的61例EC患者（中位年龄：54 岁；年龄范围：30～75岁）作为研究对象。纳入标准^[7]：（1）经刮宫术怀疑EC的患者；（2）盆腔MRI检查前未接受任何肿瘤相关治疗的患者；（3）无MRI检查禁忌症的患者。排除标准为：（1）肿瘤过小（最大截面积 < 10 mm²，n = 4）；（2） 图像质量差，伪影严重（n = 1）；3）术前接受新辅助治疗的患者（n = 4）。

1.2   成像和数据采集

所有患者都在带有覆盖整个骨盆的8通道相控阵线圈的3-T MR成像装置（Discovery MR 750，美国GE Medical System公司）上接受了检查。将患者置于仰卧位，并在整个检查过程中将脚放在第1位。在执行多b值DWI之前，进行以下图像采集：矢状面中的T2加权快速自旋回波图像（重复时间[TR]/回波时间[TE]：4 000 ms/85 ms；切片厚度/间隙：4 mm/ 1 mm；视野：28 cm；激发次数[NEX]：2），冠状平面中的T2加权快速自旋回波图像（TR/TE：3 022 ms/85 ms；截面厚度/间隙：4 mm /1 mm；视野：36 cm；NEX：2），横向平面中的T1加权快速自旋回波图像（TR/TE：760 ms/最小ms；切片厚度/间隙：6 mm/1 mm；视场：34 cm；NEX：2），T2加权快速自旋回波和T2加权快速自旋回波图像在横向平面中具有脂肪抑制（TR/TE：4 000 ms/85 ms；切片厚度/间隙：获得 6 mm/1 mm；视野：34 cm；NEX：3）。多b值DWI在横向平面中使用单次回波平面序列执行（TR/TE：4 000 ms/最小值；截面厚度/间隙：6 mm/1 mm；视野：34 cm；NEX : 1，采集矩阵，128×160）；DWI的空间覆盖与 T2加权图像和T1加权图像相同。在3个扩散方向上使用了总共13个不同的b值（0、50、100、150、200、300、500、800、1 000、1 300、1 500、1 700 和 2 000 s/mm²）。

1.3   感兴趣区域（ROI）

所有图像都传输到工作站（Advantage Workstation 4.6；GE Medical System）进行后处理。使用Function tool MADC软件（GE Healthcare）对得到的多b值DWI进行处理，获取参数图。2位放射科医生对彼此的结果以及详细的组织病理学数据不知情，独立地描绘了ROI。所有 ROI都直接共定位在所有参数图上，并且自动生成源自多个数学模型DWI的参数，见图1。

图  1  56岁女性患者的图像，经病理证实为高级别（3级）EC （×5）

Figure  1.  An image of a 56-year-old female patient who was pathologically confirmed as a high-grade （grade 3）EC （×5）

A：DWI；B：ADC；C：D；D：D*；E：f；F：DDC；G：α。

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1.4   影像数据分析与处理

获得多b值DWI图像并将其传输到工作站（Advantage Workstation 4.6；GE Medical Systems）进行处理。这些图像由两名具有多年经验的放射科医生独立处理，他们在阅读妇科MRI时对组织病理学结果不知情。

使用MEM模型计算ADC值：S（b）/S（0） = exp（-b·ADC），其中S（b）表示存在扩散敏化时的信号强度，S（0）表示没有扩散敏化时的信号强度。

使用BEM模型计算了3个参数：Sb/S0 = [（1-f） exp（-b·D）] + [f·exp（-b·D*）]，其中f是微血管体积分数（代表与微循环相关的扩散分数），D是纯扩散系数，D*代表与灌注相关的不连贯微循环。

使用SEM模型计算α和分布扩散系数（distributed diffusion coefficient，DDC）：S（b）/S（0）=exp[（-b·DDC）α]，其中α与体素内水分子扩散异质性。DDC代表平均体素内扩散速率。

1.5   组织学分析

从医学报告中收集临床数据，例如年龄和治疗计划。入组的61例患者均在湖南省妇幼保健院接受手术。从手术切除标本中评估组织病理学特征，这些标本由一位经验丰富的妇科肿瘤病理学家审查。根据组织学分级（低，1级或2级；高，3级和非子宫内膜样腺癌）和LVSI对肿瘤组织进行分类。

1.6   统计学处理

使用软件（MedCalc 15.8和SPSS 21.0）进行统计分析。数据显示为平均值±标准偏差或中位值（最小值-最大值）。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov正态分布，组间比较采用双尾独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。将显著参数纳入逐步多元逻辑回归分析，计算了优势比和95%置信区间（CI）。进行受试者工作特征曲线（ROC）以获得ROC曲线下面积（AUC）和最佳截止值，以及这些参数的敏感度和特异度。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   患者的一般资料

所收集的患者的特征：MRI检查和手术之间的中位（范围）时间间隔为11d（中位：2～60d）。所有患者均接受初次手术，包括双侧输卵管卵巢切除术和子宫切除术。95.1 %的患者（58/61）进行了淋巴结切除术，包括盆腔淋巴结清扫术11例，盆腔及主动脉旁淋巴结清扫术47例；根据FIGO分期：ⅠA期38例（62.3%）、ⅠB期7例（11.5%）、Ⅱ期5例（8.2%）、Ⅲ期9例（14.7%）、Ⅳ期2例（3.3%）；肌层浸润：浅表肌层浸润43例（70.5%）和深肌层浸润18例（29.5%）；17例（27.9%）存在LVSI；组织学分级：低级43例（70.5%）和高级18例 （29.5%）。此外，42.6% （26/61） 的患者在手术后接受了辅助治疗。刮宫手术和盆腔MRI检查之间的中位（范围）时间间隔为20 d（14～32 d）。

2.2   肿瘤分级和LVSI评估

除D*和α外，高级别组的ADC、D、f和DDC显著低于低级别组（P < 0.05，AUC：0.699～0.882）。与ADC、D和f相比，DDC在区分高级别和低级别肿瘤方面的AUC最高（0.882）（P = 0.526、0.433和0.017）。与LVSI阴性肿瘤相比，LVSI阳性肿瘤的ADC、D*、f和DDC值显著降低（P < 0.05，AUC：0.671～0.759）。与ADC、D*和f相比，DDC在预测LVSI肿瘤方面具有更高的AUC，但差异无统计学意义（分别为P = 0.117、0.388和0.610）。此外，联合f和DDC在区分高级别和LVSI肿瘤方面显示出高于单个参数的AUC（0.895、0.797），见表1、表2，图2。

表  1  EC预后相关的高组织学分级和LVSI的不同DWI模型参数差异

Table  1.  High histological grades related to EC prognosis and differences in parameters of different DWI models of LVSI

指标	ADC（×10−3 mm2/s）	D（×10−3 mm2/s）	D*（×10−3 mm2/s）	f	DDC（×10−3 mm2/s）	α
肿瘤分级
低级	1.05 ± 0.12	0.66 ± 0.09	7.76（4.00～87.85）	0.26 ± 0.07	0.93 ± 0.16	0.73 ± 0.04
高级	0.87 ± 0.12	0.55 ± 0.06	7.10（4.64～29.20）	0.22 ± 0.06	0.69 ± 0.15	0.71 ± 0.07
t/U	6.472	5.417	1.062	2.523	9.471	1.245
P	< 0.001*	< 0.001*	0.635	0.041*	< 0.001*	0.219
LVSI
阴性	1.03 ± 0.14	0.64 ± 0.01	7.32（4.00～87.85）	0.26 ± 0.07	0.91 ± 0.18	0.73 ± 0.05
阳性	0.93 ± 0.13	0.59 ± 0.08	10.2（4.96～56.95）	0.21 ± 0.08	0.75 ± 0.16	0.71 ± 0.05
t/U	4.233	1.938	2.755	3.981	4.520	1.742
P	0.018*	0.065	0.039*	0.017*	0.002*	0.051
*P < 0.05。

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表  2  DWI模型得出的单个和组合参数在预测EC肿瘤分级和LVSI中的诊断性能

Table  2.  Diagnostic performance of individual and combined parameters derived from DWI models in predicting EC tumor grade and LVSI

参数	截止值	AUC	P	敏感度（%）	特异度（%）
肿瘤分级
ADC	≤ 0.945	0.862	< 0.001*	83.3	83.7
D	≤ 0.619	0.848	< 0.001*	94.4	58.1
f	≤ 0.233	0.699	0.005*	83.3	65.1
DDC	≤ 0.821	0.882	< 0.001*	88.9	79.1
联合f和DDC		0.895	< 0.001*	88.9	79.1
LVSI
ADC（×10−3 mm2/s）	≤ 0.922	0.686	0.019*	58.8	81.8
D*（×10−3 mm2/s）	> 5.805	0.671	0.017*	94.1	40.9
f	≤ 0.203	0.711	0.007*	58.8	77.3
DDC	≤ 0.931	0.759	< 0.001*	88.2	54.6
联合f和DDC		0.797	< 0.001*	76.5	70.5
*P < 0.05。

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图  2  DWI模型参数评估高肿瘤分级、LVSI的ROC曲线

A：高肿瘤分级；B：LVSI。

Figure  2.  DWI model parameters to evaluate the ROC curve of high tumor grade and LVSI

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2.3   多元Logistic回归模型确定EC肿瘤分级和LVSI相关DWI模型参数

以EC肿瘤分级、LVSI作为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量（ADC： 0 = ≤0.945， 1 = > 0.945；D： 0 = ≤0.619， 1 = >0.619； f： 0 = ≤0.233， 1 = > 0.233； DDC： 0 = ≤ 0.821，1 = > 0.821）作为自变量，进行多元线性回归分析。f和DDC均可作为肿瘤分级和LVSI独立相关的预测因子，见表3。

表  3  多元Logistic回归模型确定EC肿瘤分级和LVSI相关DWI模型参数

Table  3.  Multivariate Logistic regression model to determine EC tumor grade and LVSI related DWI model parameters

参数	OR	95 %CI	P	方差膨胀因子a	模型拟合
肿瘤分级
常量	0.904	0.325～1.842			0.129
f	0.001	0～0.720	0.044	1.029
DDC	0.001	0～0.007	< 0.001*	1.029
LVSI
常量	0.823	0.394～1.438			0.321
f	0.001	0～0.336	0.030*	1.029
DDC	0.004	0～0.214	0.006*	1.029
a方差膨胀因子小于5，表明回归模型不存在多重共线性。*P < 0.05。

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3.   讨论

笔者研究数据表明，不同数学模型多b值DWI可在手术前提供有关组织特性不同方面的综合信息，用于预测EC中与高组织学分级和LVSI相关的危险因素。此外，不同数学模型多b值DWI参数的观察者间一致性表现非常好，这对于考虑模型选择和成功的临床实施至关重要。

在MEM模型中，ADC参数可以反映组织的微观结构，如细胞结构和细胞膜的完整性，已被广泛用于表征恶性组织^[8]。较高级别的肿瘤细胞结构和细胞膜的完整性增加，这是由细胞增殖引起的，导致水扩散障碍^[9]。在本研究中，与低级别EC相比，高级别的ADC值显著降低，最高特异度为83.7%，与Yue等^[10]报道的结果一致。此外，有LVSI的肿瘤的ADC显著低于没有LVSI的肿瘤，但其AUC分别低于f和DDC值。参考ADC值在LVSI的预测中存在一些不一致报道。Thieme等^[11]证明LVSI的存在与较低的ADC相关。相比之下，Lavaud等^[12]发现ADC值在区分有和没有LVSI的EC方面没有显著差异。ADC值量化了水分子扩散运动的程度，这与生物组织中的细胞密度有关；然而，与细胞密度相比，肿瘤血管分布可以对ADC产生相反的影响。因此，个体ADC值不足以评估EC中的所有高危因素；在预测EC中的LVSI 时需要来自非单指数模型的其他参数评估完整的肿瘤特征。

在BEM模型中，笔者发现灌注参数f可作为肿瘤分级和LVSI独立相关的预测因子。Wang等^[13]得出结论，f在具有高度侵袭性特征的II型卵巢癌中显著降低。Yabuuchi等^[14]报道，f值与正常血管生成量、完整血管在基底膜厚度和周细胞覆盖率方面相关。血管增生迂曲、血管分支紊乱，在高组织学分级肿瘤中更为明显。因此，在具有高组织学分级的EC中观察到较低f值可以通过血流推导到小的、渗漏的和效率低下的肿瘤毛细血管来解释。值得注意的是，f值与DDC结合在LVSI的预测中产生更好的诊断性能。笔者推测组织灌注可能是预测EC的重要因素，特别是对于具有LVSI的肿瘤。尽管D*值仅在区分有LVSI的肿瘤和没有LVSI的肿瘤方面有显著差异，然而D*值的波动范围较大（4.00～87.85），这可能是由于其对噪声的敏感性^[15]。因此，非常有必要进行进一步的研究来调查D*值的可行性。

在SEM模型中，DDC参数被认为是反映多指数衰减特性的ADC的连续分布的加权和，能在存在多指数衰减的情况下更准确地描述了扩散^[16]。本研究发现，在不同肿瘤分级或LVSI的EC中存在显著不同的DDC值，并且基于AUC结果，DDC在预测高级别、存在LVSI的肿瘤方面优于ADC，表明DDC可能是比ADC更强大和更优越的参数。在其他疾病中也报告了类似的结果^[7]。此外，在预测高级别EC方面，与单独的 DDC相比，联合f和DDC提高了诊断性能。参数α提供了有关体素内水扩散异质性的信息，但本研究中α没有显示出与EC预后的相关性。

不同数学模型多b值DWI是一种有用且无创的方法，可用于预测EC预后相关的高组织学分级和LVSI，具有更全面的生物学信息。此外，与单个参数相比，组合参数具有更好的诊断性能，因此在评估预后相关风险因素方面具有更大的潜力，从而证明了多参数MR成像技术的优势，并提供了有希望的成像标志物，有助于选择最佳治疗方法。