慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的一种持续性炎症疾病^{[1- 2]}。据2019年统计，我国约有2335万名HBV感染者，占全球感染者的29.0%，男女患者比例接近3∶2，20%～30%的CHB患者可能随时间发展为肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭，对全球公共卫生构成严重威胁^[3]。目前，治疗CHB的药物主要包括聚乙二醇干扰素α（interferon alfa，Peg-IFN-α）和核苷（酸）类似物（nucleos（t）ide analogues，NAs），如恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）^[4−5]。这些药物是通过HBV逆转录酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链终止从而抑制HBV复制的药物，是治疗HBV感染的核心药物^[6−8]。TMF是替诺福韦（Tenofovir，TFV）的一种新型磷酸化前药，其生物利用度在三种TFV的前药（TDF、TAF和TMF）中最高^[9]。TMF进入肝细胞后被组织蛋白酶A和羧酸酯酶1水解生成TFV，然后磷酸化生成TFV-DP，对HBV复制起到关键抑制作用^[10]。TMF在肝脏中选择性激活，提高TFV-DP在肝脏中浓度，降低其血清和肾脏浓度，减少了对肾脏等其他组织的损伤，从而提高了疗效和安全性^[11−12]。然而，随着用药群体的扩大和用药时间的延长，NAs的耐药性问题日益严重^[13−14]。Peg-IFN-α是一种免疫调节剂，Peg-IFN-α包括Peg-IFN-α-2a和Peg-IFN-α-2b，能够减少共价闭合环状DNA（cccDNA）的存在，直接激活患者的免疫系统，效果显著，是已获批准的治疗HBV感染的药物之一，且与NAs之间也没有药代动力学相互作用^[15−16]。研究^[16]表明，与ETV和TDF单药治疗相比，联用Peg-IFN-α可提高HBeAg血清转化率。此外，阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）在治疗HBV阴性患者方面，与Peg-IFN-α对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗存在协同作用^[17]。本研究旨在探讨不同NAs单药治疗与联合Peg-IFN-α-2b治疗CHB的疗效，为临床治疗方案的选择提供参考。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

收集2022年9月至2023年8月就诊于昆明市第三人民医院肝病科的CHB患者229例。纳入标准：（1）根据中华医学会感染病学分会和肝病学分会联合发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[18]确诊为CHB；（2）病例资料完整；（3）年龄>18岁；（4）依从性良好。排除标准：（1）合并肝恶性肿瘤或其他传染性病毒感染的患者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）未规律接受抗HBV治疗的患者；（4）既往有肝脏、脾脏或胆道手术及介入操作的患者。（5）临床资料不完整的患者。（6）治疗期间更换治疗方案的患者。所有患者均签署了治疗知情同意书，本研究经昆明市第三人民医院医学伦理委员会批准通过（KSLL202401300010）。

1.2   治疗方案及分组

根据抗病毒治疗方案，患者被分为A、B、C、D、E、F共6组：

A组（n = 47）：接受恩替卡韦片（国药准字H20052237，中美上海施）0.5 mg口服，1次/d；

B组（n = 19）：接受恩替卡韦片0.5 mg口服， 1次/d，同时加用聚乙二醇干扰素α-2b（国药准字S20174006，厦门特宝生物）注射液135 µg，每周1次皮下注射；

C组（n = 64）：接受艾米替诺福韦片（国药准字H20210029，常州恒邦）250 mg口服，1次/d；

D组（n = 35）：接受艾米替诺福韦片250 mg口服，1次/d，同时加用聚乙二醇干扰素α-2b注射液135 µg，每周1次皮下注射；

E组（n = 29）：接受富马酸替诺福韦二吡呋酯片（国药准字H20173303，江苏正大天晴）300 mg口服，1次/d；

F组（n = 35）：接受富马酸替诺福韦二吡呋酯片300 mg口服，1次/d，同时加用聚乙二醇干扰素α-2b注射液135 µg，每周1次皮下注射。

所有患者均接受了为期24周的治疗，并在治疗结束后观察相关指标。

1.3   观察指标

在基线及治疗24周时，对患者的血常规、肝功能、肾功能、HBV血清学标志物及HBV-DNA等指标进行全面检测。随后，参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[18]进行评估。

1.4   评价标准

患者抗HBV有效的判定标准为是否达到CHB的临床治愈^[18]，具体为：（1）HBV-DNA检测结果转为阴性；（2）HBsAg值下降至1000以下；（3）HBeAg检测结果转为阴性；（4）肝功能各项指标恢复至正常范围。

若患者治疗后同时满足上述四项条件，则判定为显效；若满足三项或三项以上条件，则判定为有效（包括显效数）；若未满足三项条件，则判定为无效。

1.5   统计学分析

应用Graph Pad Prism9.5.0及SPSS 20.0软件进行统计学分析。分类资料用百分率 [n（%）]表示，采用卡方检验；对计量资料先行Shapiro-Wilk检验，判断是否服从正态分布；对符合正态分布者，以均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，同组前后采用配对t检验，多组间采用方差分析；不符合正态分布者，以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，同组前后采用Wilcoxon 配对符号秩检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2.   结果

2.1   各组患者一般资料比较

共纳入229例乙肝患者，其中男性154例，女性75例，年龄范围（18～76）岁，平均年龄为（43.03±11.54）岁。各组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0. 05），具有可比性，见表1。

表  1  各组一般资料比较[n（%）/（$ \bar x \pm s $）]

Table  1.  Comparison of general data of each group [n（%）/（$ \bar x \pm s $）]

分组	年龄 （岁）	BMI （kg/m2）	性别			饮酒史			乙肝史
			男	女		有	无		5年以下	5年及以上
A	44.43±10.91	23.70±3.78	31（66.0）	16（34.0）		13（27.7）	34（72.3）		17（36.2）	30（63.8）
B	39.58±11.16	23.36±4.09	14（73.7）	5（26.3）		3（15.8）	16（84.2）		5（26.3）	14（73.7）
C	45.94±11.49	23.98±2.87	41（64.1）	23（35.9）		11（17.2）	53（82.8）		19（29.7）	45（70.3）
D	41.54±9.79	23.45±2.33	24（68.6）	11（31.4）		9（25.7）	26（74.3）		7（20.0）	28（80.0）
E	42.24±13.40	22.15±2.30	18（62.1）	11（37.9）		10（34.5）	19（65.5）		7（24.1）	22（75.8）
F	40.05±11.79	22.37±3.67	26（74.3）	9（25.7）		10（28.6）	25（71.4）		10（28.6）	25（71.4）
F/χ2	1.966	2.121	1.891			4.793			2.963
P	0.085	0.064	0.869			0.442			0.706

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2.2   各组疗效比较

在治疗24周后，不同治疗方案的有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。各组治疗前后有效率见表2，A组有效率最高，F组有效率最低；E组显效率最高，B组显效率最低。

表  2  各组疗效比较[n（%）]

Table  2.  Comparison of curative effects of each group [n（%）]

组别	显效	有效	无效
A（n=47）	5（10.6）	25（53.2）	22（46.8）
B（n=19）	1（5.3）	10（52.6）	9（47.4）
C（n=64）	9（14.1）	39（60.9）	25（39.1）
D（n=35）	6（17.1）	24（68.8）	11（31.4）
E（n=29）	5（17.2）	19（65.5）	10（34.5）
F（n=35）	3（8.6）	16（45.7）	19（54.3）
H	6.114
P	0.295

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2.3   各组HBV-DNA比较

治疗24周后，B组和F组的HBV-DNA阳性率与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），其余四组治疗后HBV-DNA阳性率显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。各组间HBV-DNA阳性率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。

表  3  各组HBV-DNA比较[n（%）]

Table  3.  Comparison of HBV-DNA of each group [n （%）]

分组		治疗前	治疗后	χ2	P
A	阳性	21（44.7）	10（21.3）	5.824	0.016*
	阴性	26（55.3）	37（78.7）
B	阳性	6（31.6）	2（10.5）	2.533	0.111
	阴性	13（68.4）	17（89.5）
C	阳性	40（62.5）	27（42.2）	5.293	0.021*
	阴性	24（37.5）	37（57.8）
D	阳性	21（60.0）	10（28.6）	7.006	0.008**
	阴性	14（40.0）	25（71.4）
E	阳性	19（65.5）	11（37.9）	4.419	0.036*
	阴性	10（34.5）	18（62.1）
F	阳性	19（54.3）	13（37.1）	2.072	0.150
	阴性	16（45.7）	22（62.9）
H		9.305	10.619
P		0.098	0.059
*P < 0.05；**P < 0.01。

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2.4   各组血清 HBsAg比较

治疗24周后，A组和E组血清HBsAg水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），其余四组治疗后血清HBsAg水平显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。各组组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。

表  4  各组血清HBsAg比较[（M（P₂₅，P₇₅），IU/mL]

Table  4.  Comparison of serum HBsAg of each group [M（P₂₅，P₇₅），IU/mL]

分组	治疗前	治疗后	W/t	P
A	548.9（157.6，4091）	351.8（92.05，1828）	−314.0	0.0583
B	492.6（170.0，3842）	234.8（29.27，1173）	−112.0	0.0230*
C	2258（519.0，5905）	1549（381.00，3576）	−911.0	0.0003**
D	1233（137.4，5555）	857.7（15.99，2567）	−337.0	0.0032**
E	2540（375.5，10473）	1325（151.20，5340）	−93.0	0.2200
F	1031（87.29，10340）	533.7（10.14，5602）	−363.0	0.0014**
H/F	10.34	11.16
P	0.0663	0.0483*
*P < 0.05；**P < 0.01。

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2.5   不同方案肝脏硬度值测定（liver stiffness measurement，LSM）比较

各组LSM在治疗前后比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），且各组间差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。

表  5  各组LSM比较[（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

Table  5.  Comparison of LSM of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

分组	治疗前	治疗后	W/t	P
A	14.9±11.6	14.1±8.72	0.5918	0.5685
B	6.97（6.08，9.03）	6.60（4.90，7.50）	2.000	0.7500
C	7.50（6.10，24.0）	9.10（6.77，15.70）	16.00	0.5693
D	8.60（6.70，11.0）	6.60（6.10，8.95）	−5.000	0.6875
E	10.1（9.05，20.9）	10.4（6.50，16.40）	−15.00	0.1563
F	6.05（5.38，7.43）	5.35（4.75，10.1）	3.000	0.7500
H/F	2.257	1.362
P	0.0562	0.2457

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2.6   各组甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）比较

B组、C组、D组治疗后AFP显著高于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），其余几组AFP在治疗前后比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），且各组间差异无统计学意义（P > 0.05），见表6。

表  6  各组AFP比较[（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅），ng/mL]

Table  6.  Comparison of AFP of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅），ng/mL]

分组	治疗前	治疗后	W/t	P
A	3.66（2.11，6.45）	3.71（2.55，5.56）	−167.0	0.3347
B	2.56（2.04，3.45）	3.10（2.68，4.61）	107.0	0.0093**
C	4.39（2.45，18.46）	3.85（2.50，5.60）	−557.0	0.0350*
D	2.76（2.28，4.92）	3.36（2.75，6.59）	184.0	0.0358*
E	3.90（2.57，19.43）	3.87（3.26，6.86）	−105.0	0.1624
F	2.59（2.09，4.13）	3.49（2.47，7.12）	137.0	0.0830
H/F	0.7987	2.3710
P	0.5517	0.7958
*P < 0.05；**P < 0.01。

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2.7   各组肝功能指标比较

A组在治疗后AST、ALT、ALP、GGT均显著低于治疗前，ALB在治疗后显著高于治疗前（P < 0.05）；B组在治疗后GGT水平显著低于治疗前（P < 0.05）；C组在治疗后TBIL、AST、ALT、GGT均显著低于治疗前，ALB在治疗后显著高于治疗前（P < 0.05）；E组在治疗后TBIL、ALT、GGT均显著低于治疗前，ALB在治疗后显著高于治疗前P < 0.05；F组在治疗后GGT显著低于治疗前P < 0.05。TBIL、AST、ALT、ALB、GGT各组间比较，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表7。

表  7  各组肝功能指标比较[（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

Table  7.  Comparison of liver function indexes of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

指标		A	B	C	D	E	F	H/F	P
TBIL （μmol/L）	治疗前	14.2 （12.2，22.2）	12.4 （9.6，15.1）	19.0 （11.9，27.5）	15.25±6.679	16.8 （11.3，31.9）	14.0 （10.2，18.0）	2.075	0.0695
	治疗后	18.3 （11.3，24.1）	11.6 （8.6，14.9）	16.7 （11.5，22.8）	13.0 （10.0，16.5）	14.0 （10.0，24.8）	11.7 （10.0，15.6）	20.05	0.0012**
W/t		20.00	−56.00	−484.0	−88.00	−192.0	−158.0
P		0.9186	0.2753	0.0981	0.4783	0.0197*	0.1997
AST （U/L）	治疗前	28 （24，45）	46 （27，60）	37 （26，52）	37 （22，60）	40 （27，82）	35 （25，53）	3.724	0.5898
	治疗后	26 （22，36）	45 （25，64）	28 （23，41）	49 （34，65）	35 （22，49）	54 （32，88）	41.41	<0.0001**
W/t		−588.0	44.00	−869.0	161.0	−171.0	192.0
P		0.0010**	0.3897	0.0015**	0.1911	0.0511	0.1177
ALT （U/L）	治疗前	28 （19，47）	38 （22，73）	33 （23，58）	46 （25，83）	40 （25，114）	51 （23，77）	8.469	0.1322
	治疗后	25 （17，33）	43 （20，67）	28 （19，28）	44 （32，78）	32 （22，49）	44 （30，99）	47.61	<0.0001**
W/t		−419.0	−5.000	−634.0	46.00	−215.0	94.00
P		0.0105*	0.9295	0.0256*	0.7128	0.0129*	0.3870
ALB （g/L）	治疗前	38.7 （30.7，41.5）	42.2 （40.1，43.9）	38.1 （34.7，41.3）	42.5 （40.3，44.0）	37.3±7.91	42.5±3.56	21.739a	0.001**
	治疗后	40.7 （35.0，43.1）	41.9 （40.3，43.6）	40.7 （35.9，43.0）	43.6 （40.5，45.6）	39.9±5.37	41.7±3.42
W/t		687.0	−10.00	1132	165.0	2.105	1.323
P		0.0002**	0.8519	<0.0001**	0.1801	0.0444*	0.1947
ALP （U/L）	治疗前	106 （83，130）	97 （81，116）	101 （86，135）	91.3±25	117±45.5	101 （92，132）	9.583	0.0880
	治疗后	96 （75，126）	103 （83，122）	99.5 （80，132）	91.0±24.3	117±45.2	105 （84，129）	9.021	0.1082
W/t		−361.0	55.00	−258.0	0.07598	0.5590	47.00
P		0.0482*	0.2415	0.3575	0.9399	0.5811	0.6530
GGT （U/L）	治疗前	28 （18，80）	38 （16，77）	44 （26，68）	54 （21，109）	52 （24，97）	33 （16，69）	6.038	0.3025
	治疗后	26 （20，39）	54 （30，82）	32 （21，55）	55 （34，107）	38 （23，71）	53 （32，77）	30.76	<0.0001**
W/t		−373.0	110.0	−903.0	139.0	−204.0	207.0
P		0.0345*	0.0258*	0.0022**	0.2602	0.0024**	0.0322*
*P < 0.05；**P < 0.01；a ALB组组间比较采用治疗前后差值进行的H检验。

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2.8   各组血液指标比较

B组在治疗后WBC、NEUT、PLT水平显著低于治疗前（P < 0.05）； D组在治疗后WBC、NEUT、PLT水平显著低于治疗前（P < 0.05）；F组在治疗后WBC、NEUT、INR、PLT均显著低于治疗前（P < 0.05）；WBC、NEUT、PLT组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05），见表8。

表  8  血液指标比较[（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

Table  8.  Comparison of blood indexes of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

指标		A	B	C	D	E	F	H/F	P
WBC （×109/L）	治疗前	5.13 （3.87，6.05）	4.50±1.69	5.13±2.27	4.77 （2.74，6.03）	5.2±1.65	4.68 （3.41，5.61）	3.637	0.6028
	治疗后	4.99 （3.22，5.94）	3.35±1.15	4.85±1.99	2.98 （2.13，4.37）	5.1±2.12	3.14 （2.54，3.84）	38.67	<0.0001**
W/t		476.0	2.536	1.033	−366.0	0.3792	−423.0
P		0.8285	0.0213*	0.3059	0.0021**	0.7079	<0.0001**
NEUT （×1012/L）	治疗前	2.63 （1.88，3.68）	2.33 （1.63，3.78）	2.50 （1.96，3.75）	2.47 （1.20，3.89）	2.74 （1.96，3.90）	2.42 （1.58，3.50）	4.649	0.4602
	治疗后	2.91 （1.60，3.78）	1.60 （1.26，2.13）	2.67 （1.72，3.63）	1.49 （1.09，2.27）	2.97 （1.95，4.01）	1.46 （1.11，1.92）	44.89	<0.0001**
W/t		33.00	−102.0	−219.0	−321.0	45.00	−433.0
P		0.8511	0.0242*	0.3882	0.0052**	0.5318	0.0002**
INR	治疗前	1.15 （1.07，1.43）	1.05±0.08	1.16 （1.04，1.32）	0.99 （0.96，1.10）	1.16 （1.06，1.25）	1.06 （1.00，1.11）	14.34a	0.014*
	治疗后	1.18 （1.05，1.39）	1.03±0.06	1.20 （1.06，1.34）	0.98 （0.94，0.99）	1.15 （1.06，1.38）	0.97 （0.94，1.02）
W/t		−85.00	0.7379	−277.0	−72.00	−21.00	−96.00
P		0.4127	0.4794	0.0838	0.1856	0.6051	0.0353*
PLT （×109/L）	治疗前	153.8±86.66	192.8±74.54	174 （75，240）	172.1±66.83	163.4±78.31	193 （130，226）	5.841	0.3220
	治疗后	157.9±92.95	144.5±57.73	170 （68，230）	121.9±43.52	162.5±86.06	118 （91，175）	4.500	0.4799
W/t		0.2639	2.614	−36.00	5.063	0.005265	−383.0
P		0.7931	0.0182*	0.8915	<0.0001**	0.9958	0.0012**
*P < 0.05；**P < 0.01；a INR组组间比较采用治疗前后差值进行的H检验。

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2.9   各组肾功能指标比较

各组肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） 在治疗前后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；各组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表9。

表  9  各组GFR比较（mL/min） [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

Table  9.  Comparison of （mL/min） of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P₂₅，P₇₅）]

分组	治疗前	治疗后	W/t	P
A	103.4（72.8，124.7）	96.0（80.4，112.3）	-53.00	0.7388
B	123.3±30.88	112.1±30.80	1.748	0.0975
C	117.0±29.35	111.7±29.09	1.404	0.1654
D	119.3±24.9	116.5±38.7	0.5201	0.6065
E	118.7±34.47	113.7±35.38	1.216	0.2348
F	118.3（95.0，147.6）	122.1（105.7，144.8）	123.0	0.2798
H/F	1.705	1.726
P	0.1345	0.1297

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3.   讨论

由于cccDNA的稳定性和在病毒生命周期中的中心作用，它被认为是导致HBV持续感染和复发的主要因素^[19]。NAs类药物通过抑制HBV的复制，对改善肝脏病理状况具有显著效果。然而，它们无法消除或灭活cccDNA。cccDNA在肝细胞核内的持续存在，意味着病毒可以在停止NAs治疗后迅速恢复复制。因此，大多数CHB患者需要长期，甚至终生接受NAs治疗以控制病毒复制^[20−21]。口服是NAs的优势，但它们对病毒消除或治疗后实现长期抑制方面存在局限性。血清中HBV-DNA水平降至无法检测，HBsAg的清除依然难以实现^[22−23]。Peg-IFNα-2b是一种新型单Peg-IFN，与其他的Peg-IFN相比，它只有一种主要形式，具有更长的作用持续时间，允许每两周或更长时间注射一次，具有更高的耐受性^[24]。IFNα是机体受到病毒等刺激时分泌的一种糖蛋白类物质，可以促进免疫细胞活化，具有直接或间接抗病毒活性^[25]。IFNα可降低细胞中HBV-DNA、HBeAg和HBsAg水平，持久且可显著改善远期不良结局，约有5%的患者实现了HBsAg血清清除^[26]。IFNα能够调节先天性免疫和适应性免疫，从而间接消除cccDNA，是当前唯一具有潜在消除肝细胞中cccDNA能力的药物^[27]。然而，其低抗病毒效力和耐受性差限制了其广泛应用。IFNα与NAs作用机制与作用靶点不同，两类药物联合使用不会出现交叉耐药的情况。抗病毒治疗的目标是通过抑制病毒复制和增强病毒的免疫控制，以预防或减少肝脏炎症，阻断或延缓肝病的进展^[28]。这种联合治疗策略旨在提高治疗效果，为患者提供更多的治疗选择。

3.1   NAs单用与联用Peg-IFN-α-2b的有效性分析

在本研究中，不同治疗方案间的有效率差异无统计学意义（P > 0.05），但NAs单用有效率分别为53.2%（ETV）、60.9%（TMF）、65.5%（TDF），当这些药物与Peg-IFN-α-2b联用后，有效率分别为52.6%（ETV+ Peg-IFN-α-2b）、68.8%（TMF+ Peg-IFN-α-2b）、45.7%（TDF+ Peg-IFN-α-2b）。值得注意的是，ETV和TDF与Peg-IFN-α-2b联合使用时，HBV-DNA水平的变化不显著（P > 0.05），表明这些联合治疗方案的病毒学应答率较低，与较低的有效率相一致。进一步分析表明，单独使用TDF的高有效率可能与其有效改善肝功能指标有关，包括总胆红素（TBIL）（P = 0.0197）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（P = 0.0129）、血清γ谷氨酰转移酶（GGT）（P = 0.0024），从而导致的有效率较高。同理，单用ETV可以有效降低天冬氨酸氨基转移酶（AST）（P = 0.0010）、碱性磷酸酶（ALP）（P = 0.0482）、ALT（P = 0.0105）、GGT（P = 0.0345），增加血清白蛋白（ALB）（P = 0.0002），这也是单用ETV组有效率较高的原因。

在本研究中，TMF与Peg-IFN-α-2b联合使用时有效率最高，而TDF与Peg-IFN-α-2b联合使用时有效率有所下降。此外，对于使用ETV有效的患者，特别是那些基线HBsAg水平较低的患者，联合使用IFN和其他免疫调节剂可以有效降低HBsAg水平。这种反应可能与自然杀伤（NK）细胞的活性有关^[29]。本研究中ETV联用 Peg-IFN-α-2b的有效率低于单用ETV，这可能与治疗周期不够长有关。Lee等^[30]研究显示，在ETV治疗基础上增加peg-IFN可显著提高100周时HBsAg血清清除率，并指出24周时提前停止Peg-IFN-α治疗可能优化成本效益。Marcellin等^[31]研究表明，接受TDF联合Peg-IFN治疗48周的患者，HBsAg清除比例明显高于单独接受TDF或聚乙二醇干扰素治疗的患者。本研究中不同治疗方案 HBsAg 水平有显著差异（P = 0.0483），联用Peg-IFN-α-2b的方案均显著降低血清HBsAg水平（P < 0.05），这些发现强调了联合治疗策略在提高CHB治疗效果中的潜力，同时也提示了治疗周期长度和患者基线特征在治疗响应中的重要性。未来的研究需要进一步探索最佳的治疗方案和治疗持续时间，以实现更好的临床结果。

3.2   NAs单用与联用Peg-IFN-α-2b的安全性分析

有研究^[32]证明LSM及AFP是肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的高危因素。LSM可以作为评价肝纤维化程度的指标。在本研究中，不同治疗方案LSM的差异无统计学意义（P > 0.05），6种治疗方案治疗前后LSM也无显著差异（P > 0.05），说明无论是单用NAs还是联用Peg-IFN-α-2b均对肝纤维化无明显影响，且对HCC无明显影响。AFP是一种单链糖蛋白，在肝癌的发展中扮演着复杂的角色，它可以通过多种机制影响肝癌细胞的分化、生长、转移、侵袭和凋亡。作为1种分泌蛋白，当AFP在血清中的表达量增加时，它还能影响免疫细胞的功能^{[33- 34]}。AFP在急慢性肝炎，肝硬化患者血清中也可检出，会出现AFP的中度升高，但随着病情好转，常在短时间内下降至正常水平，此即AFP“一过性升高”^[35]。对于接受ETV联用Peg-IFN-α-2b治疗的患者，研究发现治疗后他们的AFP水平显著高于治疗前（P = 0.0093），尽管如此，这些水平仍然处于5～8 ng/mL的正常范围内，这可能被认为是另一种形式的AFP“一过性升高”。

在一项Peg-IFN-α-2b治疗低级别淋巴瘤样肉芽肿病的研究^[36]中，最常见的3级或更严重不良事件包括中性粒细胞（NEUT）减少（53%）、淋巴细胞减少（47%）和白细胞（WBC）减少（47%）。此外，还有研究指出，所有联合使用Peg-IFN的治疗方案都可能伴有轻度但稳定的血小板（PLT）和WBC计数下降，但对人体几乎没有肝毒性^[37]。在本研究中，联合使用Peg-IFN-α-2b的治疗方案导致WBC、NEUT、PLT显著下降（P < 0.05），这强调了在采用此类联合治疗方案时，需要定期监测患者的血液指标，以确保安全和及时调整治疗方案。血液指标的监测有助于及早发现潜在的血液学不良事件，并允许医生在必要时采取措施，如调整剂量或暂时中断治疗，以减轻患者的不良反应。

TDF联用Peg-IFN-α-2b的治疗方案中，治疗前后国际标准比值（international normalized ratio，INR）有显著下降（P = 0.0353），表明可能对肝脏凝血因子合成功能的积极影响。机体内多种凝血、抗凝及纤溶因子主要在肝脏内合成，当肝脏受损时，由于肝细胞广泛变性坏死，凝血因子合成减少，从而导致凝血机制异常^[38]。INR值在治疗后下降，这可能表明肝脏合成凝血因子的能力有所改善。此外，INR的下降保持在正常范围内，意味着患者的凝血状态稳定，未出现凝血异常的风险。

肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是反应肾功能的一个指标。本研究中，不同治疗方案间的GFR的差异无统计学意义（P > 0.05），且6种治疗方案治疗前后GFR均无显著差异，说明无论是单用NAs，还是联用Peg-IFN-α-2b均对肾功能无明显影响。然而，有相关研究^[39]表明，因TDF通过肾脏代谢，会增加肾小管的毒性风险，相比之下，TMF的药代动力学特性使其对肾脏具有良好的安全性。本研究中未观察到显著差异，可能的原因是研究周期较短。因此，对于长期使用TDF的患者，仍需持续监测其肾功能，以确保药物使用的安全性。

本研究存在一定的局限性，这些局限性可能会影响研究结果的普遍性和结论的强度。首先，样本量较小，特别是ETV联合Peg-IFN-α-2b治疗组的样本量较小，这可能会限制统计分析的灵敏度和结果的代表性。小样本量可能导致结果的偶然性增加，减少发现真实效应的能力；其次，研究仅纳入了24周的治疗病例，这意味着研究未能探讨治疗方案的长期效果和获益。长期跟踪研究对于评估治疗效果的持久性、病毒抑制的持续性以及患者生活质量的改善至关重要。以及研究中未充分考虑不同保肝药物的使用及其对肝脏指标的影响。保肝药物可能对改善肝脏炎症和ALT正常化率有积极作用，不同药物的获益和影响程度可能有所不同。这一点在评估治疗方案效果时非常重要，因为保肝药物的使用可能会影响肝功能指标的改善^[40]。

综上所述，NAs单用与联用Peg-IFN-α-2b的方案比较，各有优势，联用Peg-IFN-α-2b可明显降低血清HBsAg水平，但联用也会导致增加骨髓抑制等不良反应，增加治疗成本。故在选择治疗方案时，医生需要综合考虑患者的个体情况和治疗偏好，权衡利弊后谨慎选用，以确保患者获得最佳的治疗效果和生活质量。