七氟烷对人骨肉瘤Saos2细胞增殖、侵袭、迁移及凋亡的影响

李珊珊; 全宇航; 龚玲俐; 杨会; 浦劲宏; 王忠慧

七氟烷对人骨肉瘤Saos2细胞增殖、侵袭、迁移及凋亡的影响

昆明医科大学第三附属医院麻醉手术科

基金项目:

云南省卫生科技计划基金资助项目(2016NS095)；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目[2018FE001(-070),2019FE001(-248)]；

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出版历程

摘要

摘要: 目的探讨不同浓度七氟烷对人骨肉瘤Saos2细胞生物学行为的影响,以减少麻醉相关的肿瘤复发与转移。方法体外培养人骨肉瘤Saos2细胞,随机分为对照组、1.7%七氟烷组、3.4%七氟烷组及5.1%七氟烷组。取对数生长期Saos2细胞在不同浓度的七氟烷暴露2 h后继续培养24 h。采用cck-8法评估七氟烷对骨肉瘤Saos-2细胞增殖能力,Transwell法检测细胞侵袭能力,划痕愈合实验测定细胞的迁移能力以及流式细胞仪测定Saos2细胞凋亡。结果与对照组相比,不同浓度组的七氟烷均抑制了Saos2细胞的增殖率、细胞穿膜数、划痕愈合率,Saos2细胞的凋亡率增加,差异有统计学意义(P <0.05),随着七氟烷浓度越高,其对Saos2细胞的促进或抑制作用表现的更明显。结论七氟烷能够抑制人骨肉瘤Saos2细胞的增殖、侵袭、迁移能力,促进Saos2细胞凋亡,效应与七氟烷浓度正相关。
- 骨肉瘤 /
- 七氟烷 /
- 细胞增殖 /
- 侵袭 /
- 凋亡 /
- 迁移

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急性B淋巴细胞白血病（acute B-lymphocytic leukemia，B-ALL）为儿童常见恶性肿瘤，约占急性淋巴细胞白血病的80%^[1]。随着对白血病发病机制的深入研究及诊疗水平的提高，ALL患儿的5 a生存率较前明显提高，目前我国ALL患儿5 a总生存率（OS）已达85%^[2]，但仍有部分患儿对化疗反应差，缓解及预后情况不理想。GC为ALL患儿化疗方案的重要药物，研究显示，20%的患儿存在糖皮质激素（GC）抵抗^[3]，涉及的机制研究尚不十分清楚，可能与GC受体的数量和性质相关，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和GC成负反馈关系，为了解云南地区ACTH异常B-ALL患儿的临床特征、与GC抵抗的关系以及影响预后的危险因素，本研究对154名B-ALL患儿的临床资料进行了比较分析。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月1日至2023年1月1日1日云南省昆明市儿童医院收治的初诊B-ALL患儿为研究对象。本研究遵照《赫尔辛基宣言》，经昆明市儿童医院伦理委员会审核通过（No.2020-03-144-K01），并获得患儿合法监护人的知情同意。入组标准^[4]:（1）经MICM确诊的初诊ALL，且化疗前未使用GC治疗；（2）年龄 < 18岁。（3）根据《2018年版儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（CCLG-ALL 2018方案）》，按序规律化疗的ALL患儿。排除标准^[4]：（1）非原发性 ALL或急性混合性白血病；（2）确诊后因各种原因放弃治疗或未规律化疗的ALL患儿；（3）合并严重的脏器功能不全。

1.2 研究方法

1.2.1 ACTH和皮质醇激素检测

取EDTA抗凝管采集患儿空腹静脉血5 mL，置于离心机中，3000 r/min的离心速度进行离心10 min。用移液枪吸取上清液后放入-80 ℃冰箱保存，根据试剂盒（北京北方生物技术研究所生产）的说明书中的步骤采用放射免疫法检测血清皮质醇和ACTH水平。ACTH的参考范围为（7.2～63.6）pg/mL，皮质醇的参考范围为（69～630）nmol/L。ACTH < 7.2 pg/mL为ACTH降低组，ACTH水平在正常参考范围内为ACTH正常组。ACTH降低组按照浓度的中位数分为2组，即ACTH < 3.2 pg/mL分为ACTH重度降低组，ACTH≥3.2 pg/mL为ACTH轻度降低组。

1.2.2 MRD检测

取EDTA抗凝管收集患儿的骨髓血液样本3mL，采用流式细胞仪对初治ALL患儿进行细胞免疫分型和各化疗阶段MRD的监测。

1.2.3 化疗方案

ACTH降低组及正常组共154例B-ALL患儿均采用中国儿童医学中心血液肿瘤协作组的CCLG-ALL，2018（Chinese Children Leukemia Group-ALL 2018）化疗方案治疗，在化疗期间动态监测MRD及评估治疗反应。

1.3 临床诊疗定义

白血病微小残留（minimal residual disease ，MRD）阳性指化疗第15天MRD > 10⁻³，或第33天MRD > 10⁻⁴。无事件生存（event-free survival ，EFS）指从治疗开始到发生任何不良事件（包括复发、死亡、更换化疗方案、出现疾病进展等）的时间。总生存（overall survival ，OS）指从治疗开始到出现各种原因导致死亡的时间或末次随访时间。糖皮质激素抵抗使用强的松（泼尼松）试验作为评价标准，即要求确诊患儿口服泼尼松7 d，注射甲氨蝶呤1次，在第8天时测定外周血未成熟细胞数目。当外周血未成熟细胞数 < 1000个/μL，判定为对泼尼松敏感，否则说明存在抵抗。

1.4 随访时间与观测指标

通过电话以及门诊就诊系统进行随访，随访时间从2019年2月7日至2024年1月1日。观测指标（初诊患儿化疗后第8天外周血未成熟细胞数，MRD，复发率，死亡率，EFS率，OS率）

1.5 统计学处理

采用SPSS26.0统计学软件进行数据分析。计量资料进行正态性检验，不符合正态性检验的数据以M（P25，P75）表示，组间白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、骨髓原始细胞百分数比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分比表示，采用Pearsonχ²检验或校正检验比较组间性别、民族、年龄、复发率、缓解情况、死亡率、化疗次数、病情严重程度；采用Kaplan-Meier analysis法绘制EFS及OS生存曲线图，log-rank test法比较组间EFS率和OS率；采用Cox回归法分析各临床因素（性别、民族、年龄、复发率、缓解情况、死亡率、化疗次数、病情严重程度、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、骨髓原始细胞百分数）对预后的影响。检验水准α =0.05。

2. 结果

2.1 一般资料

纳入ACTH异常B-ALL患儿75例，ACTH正常B-ALL患儿79例；随访时间为12～56个月，中位随访时间30个月；ACTH异常组患儿女性29例；男性46例；汉族49例，少数民族26例；年龄5（3.0，8.3）岁；初诊时外周血白细胞计数20×10⁹/L（5.6×10⁹/L，61.8×10⁹/L）；血红蛋白87（74，103）g/L；血小板计数52×10⁹/L（21×10⁹/L，97×10⁹/L）；骨髓原始细胞数为73.4%（30%，87.8%）。对照组79例ACTH正常的B-ALL患儿中女性34例，男性45例；汉族51例，少数民族28例；年龄5岁（3.6，9.2）；初诊时外周血WBC计数12.2×10⁹/L（3.4×10⁹/L，32.8×10⁹/L）；血红蛋白81（69，104）g/L；血小板计数56×10⁹/L（28×10⁹/L，112×10⁹/L）；骨髓原始细胞数64%（21.8%，82.3%）。依照患儿入院时的肿瘤负荷程度及肿瘤溶解与否、精神状态、自发出血风险等级、生命体征等分为病重和病情相对平稳。为排除携带基因对预后的影响，且危险度分层为低危、高危的例数较少，故未纳入本次研究，154例均为携带中危基因且危险度分层为中危的B-ALL患儿，所有患儿均完善了腹部B超和腹部螺旋CT以及头颅磁共振检查，肾上腺和头颅影像学未见异常。

2.2 ACTH异常组和对照组B-ALL患儿部分临床基线资料比较

白细胞计数、白细胞分组、GC抵抗率、诱导缓解治疗后的MRD阳性率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；年龄、性别、民族、化疗次数、病情严重程度、血红蛋白、血小板计数、骨髓原始细胞百分比、化疗次数、复发率、死亡率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1、表2。为探究ACTH降低组不同浓度水平对GC抵抗的影响情况，将ACTH降低组分为2组，ACTH≥3.2 pg/mL为ACTH轻度降低组，ACTH < 3.2 pg/mL分为ACTH重度降低组，2组白细胞计数、白细胞分组、GC抵抗率、诱导缓解治疗后的MRD阳性率比较、年龄、性别、民族、血红蛋白、血小板计数、骨髓原始细胞百分比、化疗次数、复发率、死亡率比较，无统计学差异（P > 0.05），见表3、表4。ACTH降低组绘制散点图中ACTH和皮质醇不存在相关性，ACTH正常组绘制散点图中ACTH和皮质醇存在正相关，见图1。

表 1 ACTH降低组和正常组B-ALL患儿一般资料比较[M（P25，P75）]

Table 1. Comparison of general data of B-ALL children in ACTH reduced and normal group [M（P25，P75）]

类别	ACTH正常组	ACTH降低组	Z	P
WBC（×10⁹/L）	12.2（3.4，32.8）	20（5.6，61.8）	−2.069	0.039^*
HB（g/L）	81（69，104）	87（74，103）	−0.954	0.340
PLT（×10¹²/L）	56（28，112）	52（21，97）	−0.992	0.321
骨髓原始细胞（%）	64（21.8，82.3）	73.4（30，87.8）	−1.477	0.140
皮质醇（nmol/L）	420（323.65，504.8）	261.5（72.5，370.5）	−5.319	0.001^*
年龄（岁）	5（3.6，9.2）	5（3.0，8.3）	−0.220	0.826
ACTH（pg/mL）	420.3（323.6，504.8）	3.2（1.0，4.6）	−9.799	0.001^*
化疗次数（次）	11（7.5，11）	11（5，11）	−0.095	0.924
^*P < 0.05

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表 2 ACTH降低组和正常组B-ALL患儿临床资料比较[n（%）]

Table 2. Comparison of clinical data of children with B-ALL in the ACTH reduced and normal groups [n（%）]

影响因素	n	ACTH降低组	ACTH正常组	χ²	P
性别				0.304	0.581
男	91	46（50.5）	45（49.5）
女	63	29（46）	34（54）
年龄（岁）				0.396	0.529
< 10	122	61（50）	61（50）
≥10	32	14（43.75）	18（56.25）
民族				0.01	0.92
汉族	100	49（49）	51（51）
少数民族	54	26（48.2）	28（51.8）
白细胞分组（×10⁹/L）				4.118	0.042^*
< 50	114	50（43.9）	64（56.1）
≥50	40	25（62.5）	15（50.5）
MRD				4.338	0.037^*
阴性	118	52（44.1）	66（55.9）
阳性	36	23（63.9）	13（36.1）
GC抵抗				4.652	0.031^*
阴性	109	47（43.1）	62（56.9）
阳性	45	28（62.2.5）	17（37.8）
复发				0.006	0.936
阴性	145	70（48.3）	75（51.7）
阳性	9	5（55.6）	4（44.4）
中枢神经系统白血病				1.058	0.304
阴性	143	68（47.6）	75（52.4）
阳性	11	7（63.6）	4（36.4）
睾丸浸润				0.005	0.944
阴性	147	71（48.3）	76（51.7）
阳性	7	4（57.1）	3（42.9）
死亡				0.006	0.936
阴性	145	70（48.3）	75（51.7）
阳性	9	5（55.6）	4（44.4）
病情严重程度				1.196	0.274
病重	45	25（55.6）	20（44.4）
相对平稳	109	50（45.9）	59（54.1）
^*P < 0.05。

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表 3 ACTH重度降低组和轻度降低组B-ALL患儿一般资料比较[M（P25，P75）]

Table 3. Comparison of general data of B-ALL children with severe ACTH and mild reduction group [M（P25，P75）]

类别	ACTH重度降低组	ACTH轻度降低组	Z	P
WBC（×10⁹/L）	12.2（3.4，32.8）	19.98（4.5，93.5）	−0.101	0.92
HB（g/L）	81（69，104）	83（71，104.5）	−0.573	0.567
PLT（×10¹²/L）	56（28，112）	46（20，79.25）	−0.806	0.42
骨髓原始细胞（%）	72.9（25，86.5）	76.5（30，88.8）	−0.711	0.477
皮质醇（nmol/L）	43.3（78.5，322.1）	300.85（254.6，419.8）	−3.818	0.001^*
年龄（岁）	3（4.6，8.7）	4.5（3.3，7.9）	−0.738	0.461
ACTH（pg/mL）	1.17（1，2.53）	4.55（3.8，5.8）	−7.506	0.001^*
化疗次数（次）	11（5，11）	11（8，11）	−1.319	0.187
^*P < 0.05。

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表 4 ACTH重度降低组和轻度降低组B-ALL患儿临床资料比较[n（%）]

Table 4. Comparison of clinical data of children with B-ALL in severe and mild ACTH reduction [n（%）]

影响因素	人数（n）	ACTH重度降低组	ACTH轻度降低组	χ²	P
性别				0.001	0.97
男	46	22（47.8）	24（52.2）
女	29	14（48.3）	15（51.7）
年龄（岁）				0.028	0.868
< 10	14	7（50）	7（50）
≥10	61	29（47.5）	32（51.5）
民族				0.545	0.460
汉族	26	14（53.8）	12（46.2）
少数民族	49	22（44.9）	27（55.1）
白细胞分组（×10⁹/L）				0.24	0.624
< 50	50	25（50）	25（50）
≥50	25	11（44）	14（56）
MRD				0.555	0.456
阴性	59	27（45.8）	32（54.2）
阳性	16	9（56.25）	7（43.75）
GC抵抗				0.473	0.491
阴性	28	12（42.9）	16（57.1）
阳性	47	24（51.1）	23（48.9）
复发				0.009	0.926
阴性	70	33（47.1）	37（52.9）
阳性	5	3（60）	2（40）
中枢神经系统白血病				0.012	0.911
阴性	68	32（47.1）	36（52.9）
阳性	7	4（57.1）	3（42.9）
睾丸浸润				0.356	0.551
阴性	71	33（46.5）	38（53.5）
阳性	4	3（75）	1（25）
死亡				0.009	0.926
阴性	70	33（47.1）	37（52.9）
阳性	5	3（60）	2（40）

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图 1 ACTH降低组及正常组B-ALL患儿ACTH与皮质醇相关性散点图

A：ACTH降低组B-ALL患儿的散点图；B：ACTH正常组B-ALL患儿的散点图。

Figure 1. Scatter plot of ACTH and cortisol correlation in B-ALL children with ACTH reduction and normal group

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2.3 生存和预后比较

随防截至2024年1月1日，绘制ACTH降低组和ACTH正常组B-ALL患儿的生存曲线，2组患儿EFS率、OS率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见图2、图3、表5（1）、表5（2）。采用单因素Cox回归方法分析影响ACTH降低组和ACTH正常组初诊B-ALL患儿EFS率和OS率相关的临床因素，将P < 0.2的临床因素纳入多因素COX回归分析进行生存预后分析。单因素Cox回归分析发现年龄≥10岁、伴有中枢神经系统白血病、白细胞计数、白细胞分组（ < 50×10⁹/L vs ≥50×10⁹/L）对初诊B-ALL患儿EFS率的影响有统计学意义（P < 0.05），睾丸浸润、血小板计数、血红蛋白水平、骨髓原始细胞计数、皮质醇水平、促肾上腺皮质激素水平、性别、MRD、民族、分组（ACTH正常组VS ACTH降低组）、病情严重程度对初诊B-ALL患儿EFS率的影响无统计学意义（P > 0.05）。进一步行多因素COX回归分析及多因素Cox逐步回归分析（方法：向前，有条件）发现白细胞计数≥50×10⁹/L（Exp（B）=1.003，95%CI=1.001～1.005，P=0.001）、年龄≥10岁（Exp（B）=2.535，95%CI=1.255～5.121，P=0.01）是患儿EFS率的独立不良预后因素。见表6（1）、6（2）。单因素、多因素Cox回归分析各临床因素对OS率的影响均没有统计学意义（P > 0.05），见表7（1）、7（2）。

图 2 ACTH降低组和正常组B-ALL患儿的EFS生存曲线图

Figure 2. EFS survival plots of children with B-ALL in the ACTH reduced and normal groups

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图 3 ACTH降低组和正常组B-ALL患儿的OS生存曲线图

A：ACTH降低组和正常组B-ALL患儿的EFS生存曲线图；B：2组患儿的OS生存曲线图

Figure 3. OS survival plots of children with B-ALL in the ACTH reduced and normal groups

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表 5 2组间1 年、2 年EFS率比较（1）

Table 5. Comparison of 1-year and 2-year EFS rates between the two groups（1）

生存分析	n	事件数	1 a EFS率（%）	2 a EFS率（%）	log-rank χ²	P
ACTH降低组	75	15	78	84	0.523	0.470
ACTH正常组	79	14	82.9	87.2

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表 5 2组间1 年、2 年 OS 率比较（2）

Table 5. Comparison of 1-year and 2-year OS rates between the two groups（2）

生存分析	n	事件数	1 a OS率（%）	2 a 0S率（%）	log-rank χ²	P
ACTH降低组	75	4	94	94	0.155	0.694
ACTH正常组	79	3	96.1	96.1

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表 6 初诊B-ALL患儿的EFS单因素Cox回归（1）

Table 6. Univariate Cox regression of EFS in newly diagnosed B-ALL（1）

变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	95.0%CI
变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	下限	上限
睾丸浸润	−0.086	0.729	0.014	0.907	0.918	0.220	3.831
中枢神经系统白血病	0.952	0.483	3.874	0.049^*	2.590	1.004	6.681
年龄（1～10岁 vs ≥10岁）	1.048	0.351	8.925	0.003^*	2.853	1.434	5.677
PLT （×10¹²/L）	−0.004	0.003	1.726	0.189	0.996	0.990	1.002
HB （g/L）	0.004	0.007	0.344	0.558	1.004	0.990	1.019
WBC （×10⁹/L）	0.003	0.001	10.480	0.001^*	1.003	1.001	1.005
骨髓原始细胞（%）	0.002	0.006	0.107	0.744	1.002	0.991	1.013
皮质醇（nmol/L）	0.000	0.001	0.006	0.938	1.000	0.998	1.002
ACTH（pg/mL）	−0.008	0.016	0.267	0.605	0.992	0.961	1.023
性别	−0.001	0.342	0.000	0.997	0.999	0.511	1.952
GC抵抗	0.305	0.357	0.731	0.393	1.357	0.674	2.730
MRD	0.383	0.387	0.977	0.323	1.466	0.686	3.133
民族	0.191	0.350	0.297	0.586	1.210	0.609	2.404
分组	−0.243	0.340	0.512	0.474	0.784	0.403	1.526
病情严重程度	0.172	0.365	0.222	0.637	1.188	0.581	2.427
白细胞分组（×10⁹/L）	0.690	0.350	3.883	0.049^*	1.994	1.004	3.962
^*P < 0.05。

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表 6 初诊B-ALL患儿的EFS多因素Cox回归（2）

Table 6. Multivariate Cox regression of EFS in newly diagnosed B-ALL（2）

变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	95.0%CI
变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	下限	上限
年龄（1～10岁 vs ≥10岁）	0.917	0.366	6.276	0.012^*	2.501	1.221	5.124
中枢神经系统白血病	0.531	0.524	1.027	0.311	1.701	0.609	4.751
WBC （×10⁹/L）	0.003	0.001	3.989	0.046^*	1.003	1.000	1.006
白细胞分组（×10⁹/L）	−0.152	0.501	0.092	0.762	0.859	0.322	2.294
^*P < 0.05。

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表 7 初诊B-ALL患儿的OS单因素Cox回归（1）

Table 7. Univariate Cox regression of OS in newly diagnosed B-ALL（1）

变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	95.0%CI
变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	下限	上限
分组	0.322	0.764	0.178	0.673	1.380	0.309	6.168
中枢神经系统白血病	0.882	1.080	0.667	0.414	2.416	0.291	20.071
年龄（1～10岁 vs ≥10岁）	0.449	0.837	0.288	0.592	1.566	0.304	8.074
PLT （×10¹²/L）	−0.006	0.008	0.576	0.448	0.994	0.979	1.009
HB （g/L）	0.015	0.016	0.850	0.357	1.015	0.983	1.048
WBC （×10⁹/L）	−0.002	0.005	0.215	0.643	0.998	0.988	1.007
骨髓原始细胞（%）	−0.004	0.012	0.095	0.757	0.996	0.973	1.020
皮质醇（nmol/L）	0.002	0.002	1.656	0.198	1.002	0.999	1.006
ACTH（pg/mL）	−0.023	0.042	0.310	0.578	0.977	0.900	1.060
性别	−1.483	1.080	1.885	0.170	0.227	0.027	1.885
GC抵抗	−0.050	0.837	0.004	0.952	0.951	0.184	4.902
MRD	1.051	0.764	1.892	0.169	2.861	0.640	12.791
民族	−0.253	0.837	0.092	0.762	0.776	0.151	4.003
睾丸浸润	−1.193	1.080	1.219	0.270	0.303	0.036	2.521
病情严重程度	−0.050	0.837	0.004	0.952	0.951	0.184	4.902
白细胞分组（×10⁹/L）	0.186	0.837	0.050	0.824	1.205	0.234	6.210

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表 7 初诊B-ALL患儿的OS多因素Cox回归（2）

Table 7. Multivariate Cox regression of OS in newly diagnosed B-ALL（2）

变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	95.0%CI
变量	B	SE	Wald	P	Exp（B）	下限	上限
皮质醇（nmol/L）	0.002	0.002	1.464	0.226	1.002	0.999	1.006
MRD	0.807	0.772	1.090	0.296	2.240	0.493	10.181
性别	−1.361	1.089	1.562	0.211	0.257	0.030	2.167

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3. 讨论

3.1 GC抵抗对B-ALL的影响

近年来关于难治性B-ALL的研究越来越多，其中GC抵抗备受关注。GC在白血病治疗中为重要的化疗药物，依赖与糖皮质激素受体（GCR）结合后激活GCR直接结合的DNA或AP-1和NF-kB4等转录因子，从而发挥诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖的作用^[5]，GC的反应性和 ALL患儿的预后密切相关^[6]，然而并非所有的细胞都对GC诱导敏感。15%-20%的B细胞前体急性淋巴母细胞白血病（BCP-ALL）对GC反应差，易复发^[7]。GCR在正常B细胞中表达水平高，但在B-ALL患儿细胞中，表达水平降低。体外和体内糖皮质激素治疗表明，GCR对B细胞发育与糖皮质激素通路之间的相互作用，以及对白血病细胞的GC抵抗至关重要^[8-9]。B-ALL患儿体内ACTH水平降低可能与GC抵抗有关。近期有学者发现达沙替尼通过靶向抑制GC抗药细胞中的PI3K/mTOR和CREB信号通路，能克服GC抵抗^[10]。

3.2 ACTH水平与GC抵抗的关系

本数据分析结果显示ACTH降低组B-ALL患儿皮质醇较正常组低，经过绘制散点图后发现ACTH与皮质醇之间无相关性，而ACTH正常组B-ALL患儿ACTH与皮质醇之间提示正相关。国内学者陈青云^[11]、刘忠民等^[12]的研究发现白血病患儿的肾上腺皮质激素生理性节律出现了紊乱，但不同时间段组内及白血病与健康对照组间皮质醇水平比较无统计学差异，考虑可能与应激反应干扰了下丘脑-垂体-肾上腺轴（the hypothalamic-pituitany-adrenal axis，HPA）的完整性相关。本研究通过比较ACTH降低组与正常组B-ALL患儿的GC抵抗率发现，ACTH降低的B-ALL患儿皮质醇水平更低并且存在更高的GC抵抗率，结合患儿影像学结果并未发现肾上腺和下丘脑以及垂体的异常，不排除ACTH降低组的ACTH和皮质醇水平均较正常组低，以及二者间的相关性受到影响是由于GC抵抗的原因。且ACTH降低组B-ALL患儿的白细胞较ACTH正常B-ALL患儿高，这与巫娟等^[13]通过构建预测模型得出WBC水平能够更好地为临床判断ALL患儿的GC反应性的结果相符合。另外，笔者还发现ACTH降低的B-ALL患儿MRD阳性率高于ACTH正常患儿，与已报道的文献中提及的GC能促进MRD细胞向成熟B细胞发展，若存在GC抵抗的情况下则MRD阳性率将受到影响的情况一致^[10]。

3.3 ACTH降低的B-ALL患儿生存预后分析

ACTH是由垂体分泌的1种多肽氨基酸激素，能促进肾上腺皮质组织的增生和皮质激素的生成和分泌。受到HPA的调控，ACTH的水平与肾上腺皮质的功能密切相关。增高常见于应激状态、Nelson综合征、库欣综合征、原发性肾上腺功能不全、先天性肾上腺增生以及垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤。而减低常见于垂体功能减退、垂体前叶受损、垂体瘤、肾上腺皮质肿瘤。ACTH能参与多种疾病的发展进程，并且已经成为治疗婴儿痉挛症的一线药物^[14]。当机体受到威胁急性期时，可通过调节体内HPA，释放ACTH和皮质醇等应激激素，帮助机体应对危险。然而，肿瘤患者长期处于慢性应激状态下，GC受体的数量和性质可能发生了变化，导致HPA反馈机制受到抑制，体内应激激素出现紊乱，导致ACTH水平持续低下，严重者出现肾上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）及肾上腺危象，患者的重症感染发生率和死亡率增加^[15]。据研究报道ACTH 水平与甲状腺髓样癌和胃泌素瘤患者的不良预后有关^[16-17]。岳利英等^[18]的研究发现ACTH在急性白血病细菌感染预后不良患者的血清中显著高表达，对急性白血病患者发生细菌感染具有提示作用以及与患者的预后不良显著相关。丁林林等^[19]的研究发现，ACTH水平低下是急性髓系白血病患者生存的独立不良预后因素，并推测可能与盐诱导激酶有关。本研究结果显示，2组患儿间EFS率和OS率无明显差异，与上述研究结果不相符，但是相较于ACTH正常组，EFS、OS率在ACTH降低组有着更低的趋势，目前尚不清楚原因，可能与以下因素有关：首先在样本方面，为单中心数据，例数较少，只纳入了中危病例，可能导致选择偏倚，对得出的结论产生影响；其次，因为高白细胞B-ALL患儿入院后，为了患儿的安全着想，给与积极的水化及减积治疗，只采集了分泌激素最高的时间段早上8时（8AM）的血样，下午4时（4 PM）及夜间0时（0 PM）未进行采血，无法进行不同时间段数据的组内比较；再者没有进行GCR的检测，无法明确ACTH降低组B-ALL患儿的GC抵抗率增加与这些患儿体内的GCR数量减少及性质改变，从而破坏肾上腺皮质轴的反馈机制有关；并且，研究表明ACTH 降低与免疫抑制药物治疗有关，在化疗过程中可能会影响患者体内ACTH水平^[20-21]。孤立性ACTH缺乏症是免疫检查点抑制剂不良反应之一^[22-23]。另外，无法明确ACTH降低组中ACTH严重降低患儿与ACTH轻度降低患儿间临床特征比较无统计学差异性，是否与ACTH降低组患儿的体内GCR的数量均很低或性质均明显改变有关。CCLG-ALL 2018诊疗方案中初诊白细胞计数≥50×10⁹ /L和年龄≥10岁是危险度分层的重要依据。本研究发现ACTH降低患儿白细胞计数水平更高，且白细胞计数≥50×10⁹/L和年龄≥10岁是患儿EFS率的独立不良预后因素，与诊疗规范情况相符。

综上所述，ACTH降低的B-ALL患儿GC抵抗率、MRD阳性率、白细胞计数更高。提示ACTH降低可能是B-ALL患儿的预后不良因素，为B-ALL患儿临床诊疗方面提供一定的参考。后期将扩大样本量，深入研究ACTH降低在B-ALL诊疗中的意义及作用机制。

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 临床诊疗定义
1.4 随访时间与观测指标
1.5 统计学处理
2. 结果
2.1 一般资料
2.2 ACTH异常组和对照组B-ALL患儿部分临床基线资料比较
2.3 生存和预后比较
3. 讨论
3.1 GC抵抗对B-ALL的影响
3.2 ACTH水平与GC抵抗的关系
3.3 ACTH降低的B-ALL患儿生存预后分析

1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.3 临床诊疗定义
1.4 随访时间与观测指标
1.5 统计学处理
2. 结果
2.1 一般资料
2.2 ACTH异常组和对照组B-ALL患儿部分临床基线资料比较
2.3 生存和预后比较
3. 讨论
3.1 GC抵抗对B-ALL的影响
3.2 ACTH水平与GC抵抗的关系
3.3 ACTH降低的B-ALL患儿生存预后分析

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[1]	严怡然, 沈成万, 尚香玉, 冯婵, 李金秋, 阿仙姑·哈斯木. 高良姜素通过影响Hippo/YAP通路抑制宫颈癌Hela细胞迁移和侵袭, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20250105
[2]	刘卓慧, 覃诗茵, 赵鹤翔, 贾峰峰, 阮标, 龙瑞清. 藏红花素通过IRF7/NF-κB信号通路对垂体腺瘤的抑制作用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241203
[3]	秦祥川, 李金秋, 黄晓婧, 忽吐比丁·库尔班, 阿仙姑·哈斯木. HPV E6通过Rap1信号通路影响宫颈癌细胞增殖、侵袭及迁移的研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240902
[4]	刘邦卿, 李剑锋, 刘晓辉, 张劲男, 梁金屏. miR-196b靶向ERG促进肺腺癌的增殖和迁移, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231023
[5]	蔡冰, 张伟, 刘静, 刘屹. miR-218-5p通过调控LAYN抑制结肠癌发展的机制, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231206
[6]	徐冬杏, 唐波, 朱国, 雷学芬, 王秋虹, 魏东. Twist1调控Bmi1对胆囊癌细胞侵袭迁移的影响及其机制研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230320
[7]	赵斌, 段元鹏, 张国颖, 毕城伟, 杨李波, 施致裕, 杨勇, 张建朋, 高婷. CircRNA EZH2通过调控miR-30c-5p促进前列腺癌细胞增殖和迁移, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220731
[8]	张黎, 王清岑, 周罗慧, 杨娟, 王红. 木犀草素通过调控内质网应激抑制平滑肌细胞的迁移, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220518
[9]	廖周俊, 杨少华, 刘立鑫, 胡晟, 陈轶晖, 康强, 张小文. AK4对肝内胆管癌细胞HUCCT1增殖、迁移的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220611
[10]	杨兰, 贾霄, 姜奕彤, 崔琪, 刘光赐, 何颖红. UBE2C基因沉默表达对人胃癌AGS细胞增殖和迁移的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210504
[11]	徐爱萍, 林华, 高丽辉, 李玲, 陈梦威, 王歌, 杨娟, 牛艳芬. 芒果苷元对TGF-β1诱导的HK-2细胞EMT的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210701
[12]	全宇航, 王忠慧, 李珊珊, 刘光顺. 七氟烷抑制宣威肺癌XWLC-05细胞生物学行为, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211202
[13]	王增涛, 张洁, 郭涛. 七氟烷预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤时细胞凋亡以及能量代谢的影响, 昆明医科大学学报.
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[15]	刘立鑫. 二甲双胍对肝癌细胞HCCLM3生物学行为的影响, 昆明医科大学学报.
[16]	刘锋. 槲皮素对人肝癌高转移细胞生长及侵袭能力的影响, 昆明医科大学学报.
[17]	张健. 盐霉素对人骨肉瘤MG-63细胞体外增殖和凋亡的影响, 昆明医科大学学报.
[18]	史兆坤. 单核细胞趋化蛋白-1趋化巨噬细胞迁移与侵袭的体外实验研究, 昆明医科大学学报.
[19]	刘佳鑫. SDF-1/CXCR4在恶性胶质瘤细胞体外增殖、迁移及侵袭中的作用, 昆明医科大学学报.
[20]	. 低氧诱导对人肝癌SMMC7721细胞生物学行为的影响, 昆明医科大学学报.

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