Efficacy of Nucleotide Analog Monotherapy and Combination Therapy with Interferon in Treating Chronic Hepatitis B
-
摘要:
目的 分析不同的核苷（酸）类似物（NAs）单药与联合聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFN-α-2b）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的疗效。 方法 对2022年9月至2023年8月就诊于昆明市第三人民医院肝病科的229例CHB患者，根据抗病毒方案分为恩替卡韦（ETV）组（A，n = 47）、ETV联用聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFN-α-2b）组（B，n = 19）、艾米替诺福韦（TMF）组（C，n = 64）、TMF联用Peg-IFN-α-2b组（D， n = 35）、富马酸替诺福韦二吡酯（TDF）组（E， n = 29）、TDF联用Peg-IFN-α-2b组（F， n = 35）进行回顾性分析，对比治疗24周前后各组患者的血常规、肝功能、肾功能、HBV血清学标志物及HBV-DNA等指标。 结果 治疗24周后，单用NAs与联用Peg-IFN-α-2b的各分组有效率、HBV-DNA阳性率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗前后比较，ETV组有效率最高，TDF联用Peg-IFN-α-2b组有效率最低；TDF组显效率最高，ETV联用Peg-IFN-α-2b组显效率最低。除了ETV+ Peg-IFN-α-2b和TDF+ Peg-IFN-α-2b 2组外，其余四组治疗后HBV-DNA阳性率显著低于治疗前（P < 0.05）。单用NAs与联用Peg-IFN-α-2b的不同治疗方案 HBsAg 水平有显著差异（P = 0.0483 ），同时除ETV组和TDF组外，其余四组治疗后血清HBsAg水平显著低于治疗前（P < 0.05）。各组LSM、GFR治疗前后无显著差异（P > 0.05），单药治疗组治疗后ALT、GGT显著低于治疗前（P < 0.05），联用Peg-IFN-α-2b组治疗后WBC、NEUT、PLT显著低于治疗前（P < 0.05）。结论 联合Peg-IFN-α-2b治疗能降低HBsAg水平，可能更有效控制病毒，但可能引起骨髓抑制等不良反应，增加风险。医生和患者需权衡效果与风险，根据个体情况制定个性化治疗方案。 -
关键词:
- 慢性乙型肝炎 /
- 聚乙二醇干扰素α-2b /
- 富马酸替诺福韦二吡酯 /
- 艾米替诺福韦 /
- 恩替卡韦
Abstract:Objective To analyze the efficacy of different nucleoside （acid） analogs （NAs） used as monotherapy and in combination with pegylated interferon α-2b （Peg-IFN-α-2b） in the treatment of chronic hepatitis B （CHB）. Methods A retrospective analysis was conducted on 229 CHB patients who visited the Hepatology Department of the Third People's Hospital of Kunming from September 2022 to August 2023. Patients were divided into six groups based on their antiviral regimen: entecavir（ETV） group （A, n = 47）, ETV combined with Peg-IFN-α-2b group （B, n = 19）, Tenofovir Alafenamide （TMF） group （C, n = 64）, TMF combined with Peg-IFN-α-2b group （D, n = 35）, Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） group （E, n = 29）, and TDF combined with Peg-IFN-α-2b group （F, n = 35）. The blood routine, liver function, kidney function, HBV serological markers, and HBV-DNA levels were compared before and after 24 weeks of treatment. Results After 24 weeks of treatment, there were no statistically significant differences in efficacy rates and HBV-DNA positivity rates between the monotherapy with NAs and the combination with Peg-IFN-α-2b （P > 0.05）. Comparing before and after treatment, the ETV group had the highest effective rate, while TDF combined with Peg-IFN-α-2b group had the lowest effective rate. TDF group had the highest efficiency, while ETV combined with Peg-IFN-α-2b group had the lowest efficiency. Except for ETV+ Peg-IFN-α-2b and TDF+ Peg-IFN-α-2b groups, the HBV-DNA positivity rates in the other four groups were significantly lower after treatment compared to before（P < 0.05）. There was a significant difference in HBsAg levels among the different treatment regimens of monotherapy with NAs and combination with Peg-IFN-α-2b（P = 0.0483 ）. Additionally, except for the ETV and TDF groups, the serum HBsAg levels in the other four groups were significantly lower after treatment compared to before（P < 0.05）. There were no significant difference in LSM and GFR before and after treatment （P > 0.05）. In the monotherapy groups, ALT and GGT levels were significantly lower after treatment compared to before （P < 0.05）, while in the combination Peg-IFN-α-2b group, WBC, NEUT, and PLT levels were significantly lower after treatment compared to before （P < 0.05）.Conclusion Combination therapy with Peg-IFN-α-2b can reduce HBsAg levels and may be more effective in controlling the virus; however, it may cause adverse reactions such as bone marrow suppression, increasing risks. Physicians and patients need to weigh the benefits against the risks and develop personalized treatment plans based on individual circumstances. -
表 1 各组一般资料比较[n（%）/M（P25，P75）]
Table 1. Comparison of general data of each group [n（%）/M（P25，P75）]
分组 年龄
（岁）BMI
（kg/m2）性别 饮酒史 乙肝史 男 女 有 无 5年以下 5年及以上 A 44.43±10.91 23.70±3.78 31（66.0） 16（34.0） 13（27.7） 34（72.3） 17（36.2） 30（63.8） B 39.58±11.16 23.36±4.09 14（73.7） 5（26.3） 3（15.8） 16（84.2） 5（26.3） 14（73.7） C 45.94±11.49 23.98±2.87 41（64.1） 23（35.9） 11（17.2） 53（82.8） 19（29.7） 45（70.3） D 41.54±9.79 23.45±2.33 24（68.6） 11（31.4） 9（25.7） 26（74.3） 7（20.0） 28（80.0） E 42.24±13.40 22.15±2.30 18（62.1） 11（37.9） 10（34.5） 19（65.5） 7（24.1） 22（75.8） F 40.05±11.79 22.37±3.67 26（74.3） 9（25.7） 10（28.6） 25（71.4） 10（28.6） 25（71.4） F/χ2 1.966 2.121 1.891 4.793 2.963 P 0.085 0.064 0.869 0.442 0.706 
下载: 导出CSV
表 2 各组疗效比较[n（%）]
Table 2. Comparison of curative effects of each group [n（%）]
组别 显效 有效 无效 A（n=47） 5（10.6） 25（53.2） 22（46.8） B（n=19） 1（5.3） 10（52.6） 9（47.4） C（n=64） 9（14.1） 39（60.9） 25（39.1） D（n=35） 6（17.1） 24（68.8） 11（31.4） E（n=29） 5（17.2） 19（65.5） 10（34.5） F（n=35） 3（8.6） 16（45.7） 19（54.3） H 6.114 P 0.295
下载: 导出CSV
表 3 各组HBV-DNA比较[n（%）]
Table 3. Comparison of HBV-DNA of each group [n （%）]
分组 治疗前 治疗后 χ2 P A 阳性 21（44.7） 10（21.3） 5.824 0.016* 阴性 26（55.3） 37（78.7） B 阳性 6（31.6） 2（10.5） 2.533 0.111 阴性 13（68.4） 17（89.5） C 阳性 40（62.5） 27（42.2） 5.293 0.021* 阴性 24（37.5） 37（57.8） D 阳性 21（60.0） 10（28.6） 7.006 0.008** 阴性 14（40.0） 25（71.4） E 阳性 19（65.5） 11（37.9） 4.419 0.036* 阴性 10（34.5） 18（62.1） F 阳性 19（54.3） 13（37.1） 2.072 0.150 阴性 16（45.7） 22（62.9） H 9.305 10.619 P 0.098 0.059 *P < 0.05；**P < 0.01。
下载: 导出CSV
表 4 各组血清HBsAg比较（IU/mL）[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 4. Comparison of serum HBsAg of each group （IU/mL） [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
分组 治疗前 治疗后 W/t P A 548.9（157.6， 4091 ）351.8（92.05，1828） −314.0 0.0583 B 492.6（170.0， 3842 ）234.8（29.27， 1173 ）−112.0 0.0230 *C 2258 （519.0，5905 ）1549 （381.0，3576 ）−911.0 0.0003 **D 1233 （137.4，5555 ）857.7（15.99， 2567 ）−337.0 0.0032 **E 2540 （375.5，10473 ）1325 （151.2，5340 ）−93.0 0.2200 F 1031 （87.29，10340 ）533.7（10.14， 5602 ）−363.0 0.0014 **H/F 10.34 11.16 P 0.0663 0.0483 **P < 0.05；**P < 0.01。
下载: 导出CSV
表 5 各组LSM比较[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 5. Comparison of LSM of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
分组 治疗前 治疗后 W/t P A 14.9±11.6 14.1±8.72 0.5918 0.5685 B 6.97（6.08，9.03） 6.60（4.90，7.50） 2.000 0.7500 C 7.50（6.10，24.0） 9.10（6.77，15.70） 16.00 0.5693 D 8.60（6.70，11.0） 6.60（6.10，8.95） −5.000 0.6875 E 10.1（9.05，20.9） 10.4（6.5，16.4） −15.00 0.1563 F 6.05（5.38，7.43） 5.35（4.75，10.1） 3.000 0.7500 H/F 2.257 1.362 P 0.0562 0.2457
下载: 导出CSV
表 6 各组AFP比较（ng/mL）[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 6. Comparison of AFP of each group （ng/mL）[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
分组 治疗前 治疗后 W/t P A 3.66（2.11，6.45） 3.71（2.55，5.56） −167.0 0.3347 B 2.56（2.04，3.45） 3.10（2.68，4.61） 107.0 0.0093 **C 4.39（2.45，18.46） 3.85（2.50，5.60） −557.0 0.0350 *D 2.76（2.28，4.92） 3.36（2.75，6.59） 184.0 0.0358 *E 3.90（2.57，19.43） 3.87（3.26，6.86） −105.0 0.1624 F 2.59（2.09，4.13） 3.49（2.47，7.12） 137.0 0.0830 H/F 0.7987 2.371 P 0.5517 0.7958 *P < 0.05；**P < 0.01。
下载: 导出CSV
表 7 各组肝功能指标比较[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 7. Comparison of liver function indexes of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
指标 A B C D E F H/F P TBIL
（μmol/L）治疗前 14.2
（12.2，22.2）12.4
（9.6，15.1）19.0
（11.9，27.5）15.25±6.679 16.8
（11.3，31.9）14.0
（10.2，18.0）2.075 0.0695 治疗后 18.3
（11.3，24.1）11.6
（8.6，14.9）16.7
（11.5，22.8）13.0
（10.0，16.5）14.0
（10.0，24.8）11.7
（10.0，15.6）20.05 0.0012 **W/t 20.00 −56.00 −484.0 −88.00 −192.0 −158.0 P 0.9186 0.2753 0.0981 0.4783 0.0197 *0.1997 AST
（U/L）治疗前 28
（24，45）46
（27，60）37
（26，52）37
（22，60）40
（27，82）35
（25，53）3.724 0.5898 治疗后 26
（22，36）45
（25，64）28
（23，41）49
（34，65）35
（22，49）54
（32，88）41.41 < 0.0001 **W/t −588.0 44.00 −869.0 161.0 −171.0 192.0 P 0.0010 **0.3897 0.0015 **0.1911 0.0511 0.1177 ALT
（U/L）治疗前 28
（19，47）38
（22，73）33
（23，58）46
（25，83）40
（25，114）51
（23，77）8.469 0.1322 治疗后 25
（17，33）43
（20，67）28
（19，28）44
（32，78）32
（22，49）44
（30，99）47.61 < 0.0001 **W/t −419.0 −5.000 −634.0 46.00 −215.0 94.00 P 0.0105 *0.9295 0.0256 *0.7128 0.0129 *0.3870 ALB
（g/L）治疗前 38.7
（30.7，41.5）42.2
（40.1，43.9）38.1
（34.7，41.3）42.5
（40.3，44.0）37.3±7.91 42.5±3.56 21.739a 0.001** 治疗后 40.7
（35.0，43.1）41.9
（40.3，43.6）40.7
（35.9，43.0）43.6
（40.5，45.6）39.9±5.37 41.7±3.42 W/t 687.0 −10.00 1132 165.0 2.105 1.323 P 0.0002 **0.8519 < 0.0001 **0.1801 0.0444 *0.1947 ALP
（U/L）治疗前 106
（83，130）97
（81，116）101
（86，135）91.3±25 117±45.5 101
（92，132）9.583 0.0880 治疗后 96
（75，126）103
（83，122）99.5
（80，132）91.0±24.3 117±45.2 105
（84，129）9.021 0.1082 W/t −361.0 55.00 −258.0 0.07598 0.5590 47.00 P 0.0482 *0.2415 0.3575 0.9399 0.5811 0.6530 GGT
（U/L）治疗前 28
（18，80）38
（16，77）44
（26，68）54
（21，109）52
（24，97）33
（16，69）6.038 0.3025 治疗后 26
（20，39）54
（30，82）32
（21，55）55
（34，107）38
（23，71）53
（32，77）30.76 < 0.0001 **W/t −373.0 110.0 −903.0 139.0 −204.0 207.0 P 0.0345 *0.0258 *0.0022 **0.2602 0.0024 **0.0322 **P < 0.05；**P < 0.01；a ALB组组间比较采用治疗前后差值进行的H检验。
下载: 导出CSV
表 8 血液指标比较[（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 8. Comparison of blood indexes of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
指标 A B C D E F H/F P WBC
（×109/L）治疗前 5.13
（3.87，6.05）4.50±1.69 5.13±2.27 4.77
（2.74，6.03）5.2±1.65 4.68
（3.41，5.61）3.637 0.6028 治疗后 4.99
（3.22，5.94）3.35±1.15 4.85±1.99 2.98
（2.13，4.37）5.1±2.12 3.14
（2.54，3.84）38.67 < 0.0001 **W/t 476.0 2.536 1.033 −366.0 0.3792 −423.0 P 0.8285 0.0213 *0.3059 0.0021 **0.7079 < 0.0001 **NEUT
（×1012/L）治疗前 2.63
（1.88，3.68）2.33
（1.63，3.78）2.50
（1.96，3.75）2.47
（1.20，3.89）2.74
（1.96，3.90）2.42
（1.58，3.50）4.649 0.4602 治疗后 2.91
（1.60，3.78）1.60
（1.26，2.13）2.67
（1.72，3.63）1.49
（1.09，2.27）2.97
（1.95，4.01）1.46
（1.11，1.92）44.89 < 0.0001 **W/t 33.00 −102.0 −219.0 −321.0 45.00 −433.0 P 0.8511 0.0242 *0.3882 0.0052 **0.5318 0.0002 **INR 治疗前 1.15
（1.07，1.43）1.05±0.08 1.16
（1.04，1.32）0.99
（0.96，1.10）1.16
（1.06，1.25）1.06
（1.00，1.11）14.34a 0.014* 治疗后 1.18
（1.05，1.39）1.03±0.06 1.20
（1.06，1.34）0.98
（0.94，0.99）1.15
（1.06，1.38）0.97
（0.94，1.02）W/t −85.00 0.7379 −277.0 −72.00 −21.00 −96.00 P 0.4127 0.4794 0.0838 0.1856 0.6051 0.0353 *PLT
（×109/L）治疗前 153.8±86.66 192.8±74.54 174
（75，240）172.1±66.83 163.4±78.31 193
（130，226）5.841 0.3220 治疗后 157.9±92.95 144.5±57.73 170
（68，230）121.9±43.52 162.5±86.06 118
（91，175）4.500 0.4799 W/t 0.2639 2.614 −36.00 5.063 0.005265 −383.0 P 0.7931 0.0182 *0.8915 < 0.0001 **0.9958 0.0012 ***P < 0.05；**P < 0.01。a INR组组间比较采用治疗前后差值进行的H检验。
下载: 导出CSV
表 9 各组GFR比较（mL/min） [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
Table 9. Comparison of （mL/min） of each group [（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]
分组 治疗前 治疗后 W/t P A 103.4（72.8，124.7） 96.0（80.4，112.3） -53.00 0.7388 B 123.3±30.88 112.1±30.80 1.748 0.0975 C 117.0±29.35 111.7±29.09 1.404 0.1654 D 119.3±24.9 116.5±38.7 0.5201 0.6065 E 118.7±34.47 113.7±35.38 1.216 0.2348 F 118.3（95.0，147.6） 122.1（105.7，144.8） 123.0 0.2798 H/F 1.705 1.726 P 0.1345 0.1297
下载: 导出CSV
-
[1] Abdulkareem L O,Ndububa D A,Uhumwangho A O,et al. Hepatitis D virus antibodies and liver function profile among patients with chronic hepatitis B infection in Abuja,Nigeria[J]. J Infect Dev Ctries,2021,15(1):141-146. doi: 10.3855/jidc.13127 [2] 高丽娟,李永库,董新颖,等. 艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效初步研究[J]. 实用肝脏病杂志,2023,26(6):789-792. [3] Yue T,Zhang Q,Cai T,et al. Trends in the disease burden of HBV and HCV infection in China from 1990-2019[J]. Int J Infect Dis,2022,122:476-485. doi: 10.1016/j.ijid.2022.06.017 [4] You H,Wang F,Li T,et al. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2022)[J]. J Clin Transl Hepatol,2023,11(6):1425-1442. [5] Heimbach J K,Kulik L M,Finn R S,et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology,2018,67(1):358-380. doi: 10.1002/hep.29086 [6] Dekker S E,Green E W,Ahn J. Treatment and prevention of acute hepatitis B virus[J]. Clin Liver Dis,2021,25(4):711-724. doi: 10.1016/j.cld.2021.06.002 [7] Suoh M,Tamori A,Amano-teranishi Y,et al. The administration of tenofovir disoproxil fumarate for pregnant Japanese women with chronic hepatitis B[J]. Intern Med,2020,59(2):205-210. doi: 10.2169/internalmedicine.3504-19 [8] Charlton M R,Alam A,Shukla A,et al. An expert review on the use of tenofovir alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B virus infection in Asia[J]. J Gastroenterol,2020,55(9):811-823. doi: 10.1007/s00535-020-01698-4 [9] Hong X,Cai Z,Zhon F,et al. Improved pharmacokinetics of tenofovir ester prodrugs strengthened the inhibition of HBV replication and the rebalance of hepatocellular metabolism in preclinical models[J]. Front Pharmacol,2022,13:932934. doi: 10.3389/fphar.2022.932934 [10] Liu J,Wu M,Kai J,et al. Effect of food on the pharmacokinetics of tenofovir amibufenamide: A Phase I,randomized,open-label,two-period crossover trial in healthy adult subjects[J]. Drug Des Devel Ther,2023,17:3061-3072. doi: 10.2147/DDDT.S419084 [11] Wang X,Zhang C,Zhu Y,et al. Efficacy of 2 years of entecavir plus adefovir therapy in patients with chronic hepatitis B who had failed on prior nucleos(t)ide analog treatment[J]. Antiviral Res,2014,103:71-77. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.01.009 [12] Liu Z,Jin Q,Zhang Y,et al. 96-Week treatment of tenofovir amibufenamide and tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Transl Hepatol,2023,11(3):649-660. [13] Hatzakis A,Magiorkinis E,Haida C. HBV virological assessment [J]. J Hepatol,2006,44(1 Suppl): S71-S76. [14] Mokaya J,Maponga T G,Mcnaughton A L,et al. Evidence of tenofovir resistance in chronic hepatitis B virus (HBV) infection: An observational case series of South African adults[J]. J Clin Virol,2020,129:104548. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104548 [15] Yeh M L,Huang J F,Dai C Y,et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated interferon for the treatment of hepatitis B[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol,2019,15(10):779-785. doi: 10.1080/17425255.2019.1678584 [16] Chi H,Hansen B E,Guo S,et al. Pegylated interferon alfa-2b add-on treatment in hepatitis B virus envelope antigen-positive chronic hepatitis B patients treated with nucleos(t)ide analogue: A randomized,controlled trial (PEGON)[J]. J Infect Dis,2017,215(7):1085-1093. doi: 10.1093/infdis/jix024 [17] Gu J,Sun R,Shen S,et al. The curative effect of adefovir dipivoxil treating HBeAg negative chronic hepatitis B and treating HBeAg positive chronic hepatitis B combining interferon α-2b [J]. Pak J Pharm Sci,2015,28(4 Suppl): 1493-1497. [18] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华临床感染病杂志,2022,15(6):401-427. [19] Zhao Q,Liu H,Tang L,et al. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy[J]. Antiviral Res,2024,221:105782. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105782 [20] Marcellin P,Wong D K,Sievert W,et al. Ten-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B virus infection[J]. Liver Int,2019,39(10):1868-1875. doi: 10.1111/liv.14155 [21] Tricot T,Thibaut H J,Abbasi K,et al. Metabolically improved stem cell derived hepatocyte-like cells support HBV life cycle and are a promising tool for HBV studies and antiviral drug screenings[J]. Biomedicines,2022,10(2):268. doi: 10.3390/biomedicines10020268 [22] Huang Y W,Chayama K,Tsuge M,et al. Differential effects of interferon and lamivudine on serum HBV RNA inhibition in patients with chronic hepatitis B[J]. Antivir Ther,2010,15(2):177-184. doi: 10.3851/IMP1508 [23] Lau G K,Piratvisuth T,Luo K X,et al. Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med,2005,352(26):2682-2695. doi: 10.1056/NEJMoa043470 [24] Huang Y W,Hsu C W,Lu S N,et al. Ropeginterferon alfa-2b every 2 weeks as a novel pegylated interferon for patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int,2020,14(6):997-1008. doi: 10.1007/s12072-020-10098-y [25] Samuel C E. Antiviral actions of interferons [J]. Clin Microbiol Rev,2001,14(4): 778-809. [26] Zhang M,Zhang Z,Imamura M,et al. Infection courses,virological features and IFN-α responses of HBV genotypes in cell culture and animal models[J]. J Hepatol,2021,75(6):1335-1345. doi: 10.1016/j.jhep.2021.07.030 [27] Wang G,Guan J,Khan N U,et al. Potential capacity of interferon-α to eliminate covalently closed circular DNA (cccDNA) in hepatocytes infected with hepatitis B virus[J]. Gut Pathog,2021,13(1):22. doi: 10.1186/s13099-021-00421-9 [28] Li M,Gao Y,Yang L,et al. Dynamic changes of cytokine profiles and virological markers during 48 weeks of entecavir treatment for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Front Immunol,2022,13:1024333. doi: 10.3389/fimmu.2022.1024333 [29] Wu D,Wang P,Han M,et al. Sequential combination therapy with interferon,interleukin-2 and therapeutic vaccine in entecavir-suppressed chronic hepatitis B patients: the Endeavor study[J]. Hepatol Int,2019,13(5):573-586. doi: 10.1007/s12072-019-09956-1 [30] Lee J H,Lee Y B,Cho E J,et al. Entecavir plus pegylated interferon and sequential hepatitis B virus vaccination increases hepatitis B surface antigen seroclearance: A randomized controlled proof-of-concept study[J]. Clin Infect Dis,2021,73(9):e3308-e3316. doi: 10.1093/cid/ciaa807 [31] Marcellin P,Ahn S H,Ma X,et al. Combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginterferon α-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology,2016,150(1): 134-144. e110. [32] 陈松海,纪冬,胡志军,等. 瞬时弹性成像联合甲胎蛋白对肝细胞癌的早期预警价值[J]. 肝脏,2019,24(1):20-23. [33] Głowska-Ciemny J,Szymański M,Kuszerska A,et al. The role of alpha-fetoprotein (AFP) in contemporary oncology: The path from a diagnostic biomarker to an anticancer drug[J]. Int J Mol Sci,2023,24(3):2539. doi: 10.3390/ijms24032539 [34] 钱丽媛,李长菲,罗云敬,等. 甲胎蛋白在肝癌的诊断和治疗中的研究进展[J]. 生物工程学报,2021,37(9):3042-3060. [35] 王菡,杨江民. 甲胎蛋白含量测定的临床意义[J]. 青海医药杂志,2011,41(11):81-83. [36] Melani C,Dowdell K,Pittaluga S,et al. Interferon alfa-2b in patients with low-grade lymphomatoid granulomatosis and chemotherapy with DA-EPOCH-R in patients with high-grade lymphomatoid granulomatosis: An open-label,single-centre,phase 2 trial[J]. Lancet Haematol,2023,10(5):e346-e358. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00029-7 [37] Bazinet M,Pântea V,Placinta G,et al. Safety and efficacy of 48 weeks REP 2139 or REP 2165,tenofovir disoproxil,and pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic HBV infection naïve to nucleos(t)ide therapy[J]. Gastroenterology,2020,158(8):2180-2194. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.058 [38] 袁淳珏,潘运宝,李一荣,等. 慢性乙型肝炎与肝癌患者凝血指标的比较及其临床意义[J]. 武汉大学学报(医学版),2021,42(3):485-489. [39] Singh S. Medication safety in chronic kidney disease[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens,2023,32(5):434-438. doi: 10.1097/MNH.0000000000000907 [40] Chi X,Xiao H,Shi M,et al. Histological improvement in chronic hepatitis B patients treated with bicyclol: Real world experience[J]. BMC Gastroenterol,2019,19(1):88. doi: 10.1186/s12876-019-1005-1 -
