Observation and Analysis of Coronary Microcirculation by Establishing Rat Myocardial Ischemia and in Vitro CMECs Hypoxia Model
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摘要:
目的 建立在体大鼠心肌缺血与体外心肌微血管内皮细胞（CMECs）缺氧模型，通过其结构及生物学特性变化，探讨冠脉微循环的微血管生成基础。 方法 应用1/3结扎冠脉前降支法建立大鼠心肌缺血模型，利用HE、Masson染色、透射电镜分别检测心肌组织结构及超微结构。采用低氧培养箱建立大鼠CMECs时间梯度缺氧模型（缺氧时间分别设置为0 h，4 h，8 h，12 h，24 h，48 h，72 h），倒置相差显微镜观察CMECs形态特征及生长特点，CCK-8法测定增殖率，计数法测定存活率。ELISA法检测炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）以及血管生成因子（VEGF、Ang-2）表达水平。 结果 在冠脉结扎72 h后，HE和MASSON染色提示成功建立大鼠心肌缺血缺氧模型；透射电镜发现细胞超微结构存在缺血缺氧性改变。CMECs具有鲜明的形态特征。随缺氧时间延长，48 h后增殖速率显著下降（P = 0.0426 ）；24 h后存活率显著下降（72.8%）。长期缺氧导致IL-1β（24～72 h，P分别=0.0007 ，0.0007 ，0.001）、IL-6（24～72 h，P分别=0.0015 ，0.0005 ，0.0007 ）和TNF-α（24～72 h，P分别=0.0015 ，0.0063 ，0.0008 ）释放水平显著高于短期缺氧IL-1β（4～12 h，P = 0.007，0.0034 ，0.0009 ）、IL-6（4～12 h，P分别=0.0026 ，0.0013 ，0.0045 ） 和TNF-α（12 h，P =0.0087 ）释放水平。血管生成因子VEGF在缺氧8 h后表达开始升高（P <0.0001 ），在12～24 h（P均<0.0001 ）下降后随即迅速升高（P < 0.01）；Ang-2的表达自4～12 h起表达降低（P < 0.05），自24 h起逐渐增高（P < 0.01）。结论 不同缺血缺氧时间心肌组织和CMECs出现的生物学变化各异，炎症反应在早期即开始出现，血管生成反应在晚期出现。有助于阐明缺血性心肌损伤的关键细胞及分子机制。 Abstract:Objective To establish in vivo rat ischemic myocardial injury and in vitro cardiac microvascular endothelial cell （CMEC） hypoxia models so as to investigate the structural and biological changes and probe the angiogenesis basis of coronary microcirculation. Methods In vivo rat myocardial ischemia model was established using the 1/3 ligation of the left anterior descending coronary artery and myocardial tissue structure and ultrastructure were detected using HE, Masson staining, and transmission electron microscopy, respectively. In vitro time-gradient hypoxia model of rat CMECs （hypoxia times set at 0 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h） was established using a hypoxic incubator. An inverted phase-contrast microscope was used to observe the morphological and growth characteristics of CMECs. The proliferation rate was determined by CCK-8 method, and the survival rate was determined by counting method. The expression of inflammatory factors （IL-1β, IL-6, TNF-α） and angiogenic factors （VEGF, Ang-2） were detected using ELISA method. Results After 72 hours of coronary artery ligation, HE and MASS staining indicated the successful establishment of a rat model of myocardial ischemia and hypoxia. The transmission electron microscopy revealed the ischemic and hypoxic changes in the ultrastructure of cells. . CMECs exhibited the distinct morphological characteristics and adhered to the surface. With the prolonged hypoxia time, the proliferation rate significantly decreased after 48 h （P = 0.0426 ）, and the survival rate significantly decreased after 24 h （72.8%）. Long-term hypoxia led to significantly higher release levels of IL-1β （24～72 h, P =0.0007 ,0.0007 , 0.001）, IL-6 （24～72 h, P =0.0015 ,0.0005 ,0.0007 ）, and TNF-α （24～72 h, P =0.0015 ,0.0063 ,0.0008 respectively） compared to short-term hypoxia IL-1β （4～12 h, P = 0.007,0.0034 ,0.0009 respectively）, IL-6 （4～12 h, P =0.0026 ,0.0013 ,0.0045 respectively）, and TNF-α （12 h, P =0.0087 ）. In addition, the expression of angiogenic factor VEGF began to increase 8 hours after hypoxia （P <0.0001 ）, decreased at 12-24 hours （P <0.0001 respectively）, and then increased rapidly （P < 0.01）; The expression of Ang-2 decreased from 4-12 hours （P < 0.05）, and gradually increased from 24 hours （P < 0.01）.Conclusions Myocardial tissues and CMECs exhibit the different biological changes at different ischemia-hypoxia time points with inflammatory reactions beginning in the early stages and angiogenesis reactions occurring in the late stages. These findings contribute to elucidating the key cellular and molecular mechanisms underlying ischemic myocardial injury. -
正畸治疗的目标是平衡、稳定和美观。通过正畸治疗建立平衡稳定的咬合对维持口颌系统的功能和稳定非常重要，其对咀嚼系统的健康运行、发音及美观有着重要意义，也是正畸咬合疗效评价的重要衡量标准。
虽然不同专科的定义有所不同，但上下颌牙齿动静态时的咬合接触可被统称为咬合[1]。静态咬合为当下颌骨相对于上颌骨静止时“静态”的牙齿接触，动态咬合为下颌骨相对于上颌骨移动时“动态”的牙齿之间的接触[2]，正畸治疗后的目标是二者的共同获得，然而如今的正畸疗效评价往往局限于静态咬合[3]，正畸治疗后的静态咬合评价有诸多方法，但动态咬合的评价缺乏有效工具。如何评价正畸治疗后咬合疗效成为正畸医生关注的问题。在静态咬合评价的方法中，同行评价( peer assessment rating，PAR)指数现已取得广泛应用，而T-scan咬合系统是目前唯一可用于评价动态咬合的工具。本文就PAR指数和T-scan咬合系统运用于评价正畸咬合疗效的优势作一综述，以期对临床正畸咬合评价提供临床指导。
1. PAR指数
当正畸治疗结束时，临床医师常通过自己的主观判断来结束治疗，缺乏客观的评价标准，所以西方国家一直较为关注指数的开发。PAR指数在1987年第一次被提出，是目前运用较为广泛的指数[4]，是一种通过对错畸形模型进行牙、测量来表达其与正常差异的一种测量方法，其涵盖了错畸形口内静态咬合的各个指标，根据严重程度不同进行计分，分值的大小可反映错畸形的严重程度，可将治疗结果量化。通过对治疗前后PAR指数的差值及差值百分比对比可反映出治疗的改善程度。
1.1 PAR指数组成
PAR指数包括：（1）牙齿排列错位程度；（2）颊部牙齿咬合关系；（3）覆盖；（4）覆；（5）上下中线偏差5个部分。
通过测量后根据标准计分，每个部分测量方法及内容如下：（1）牙齿排列错位程度：从一侧第一磨牙近中接触点至对侧第一磨牙的近中接触点，以相邻两颗牙的接触点之间平行于平面的最短距离计分，全口牙列分为六个部分。此部分能够体现牙列拥挤的情况，通过正畸前后的测量可以反映出牙列拥挤的改善程度。（2）颊部牙齿咬合关系：测量从尖牙到最后一颗磨牙矢状、垂直、横向三个方向上的咬合情况，分为左右侧两区。此部分能够体现出后牙段牙齿排列及咬合关系情况，通过正畸前后的测量可以反映出后牙咬合的错位程度和改善情。（3）覆盖：上前牙切缘超过下切牙唇面的水平距离，其中包含前牙反的测量，可反映出咬合矢状向的错位程度和改善情况。（4）覆：上前牙切缘超过下切牙唇面的垂直距离，其中包括前牙开的测量，可反映出咬合垂直向的错位程度和改善情况。（5）上下中线偏差：记录中线的偏差与下中切牙的关系，可反映出中线的错位程度和改善情况。
关于计分，不同的国家及地区有不同的权重系统[4-5]，目前应用较多的是英国的权重系统：上前牙段牙齿错位分乘以1；下前牙段牙齿错位分乘以1； 左颊侧区咬合关系分乘以1；右颊侧区咬合关系乘以1；覆盖乘以6；覆 乘以2；中线乘以4；最后计算出正畸前后的PAR指数得分，矫治前的PAR分数可反映出错畸形的严重程度，治疗前加权PAR分值大于40分时，可认为该患者存在严重的错畸形[6]。矫治后的PAR分数亦反映出错畸形的严重程度，当治疗后加权PAR分值小于10分时，可认为经过正畸治疗后取得医患双方均可接受的牙关系，等于或小于5分表明牙关系与理想的关系接近[7]。随后可进行矫治结果的等级评价：加权PAR总分值减少百分率少于30% 代表变坏或没改善；加权PAR总分值减少百分率等于30% 或以上代表有改善；加权PAR总分值减少22分以上代表极大改善[6, 8]。
1.2 PAR指数运用于正畸咬合疗效评价的优势
通过PAR指数的内容可得出，该指数既可以反映错畸形的严重程度，又可反映出正畸后错畸形与正常的差距，还可通过PAR分值的变化反映出正畸治疗的改善情况，被认为是在正畸治疗后评估咬合稳定性的简单，客观和可靠的方法[9]，其优点如下。
1.2.1 可靠性高，效度良好
自PAR指数发明以来，众多国内外学者对其效度进行了验证。Richmond等[10]4名检查者接受了专业训练后，随机抽取38副治疗前后的模型进行测量，过8周后再次测量。结果显示4名检查者组内和组间的一致性良好，都存在高度的可靠性；Chaitra Ramanathan等[11]国外学者研究也表明PAR具有极好的效度，可用于评估正畸治疗后的稳定性。王英男等[12]国内学者研究表明PAR指数作为疗效评价指数较佳，同时可作为临床认知的佐证。
1.2.2 应用简便广泛，易于操作
通过矫治前的PAR得分情况可对错畸形的严重程度进行定量划分，且操作难度不大，可为临床工作带来便利。通过矫治后的PAR得分情况可判断其偏离理想或正常的差距，其可作为判断临床矫治是否结束的依据，也可以此作为评价正畸治疗的效果的依据，为临床工作作出指导，是目前应用最为广泛的指数之一。
PAR指数的改变情况可反映出正畸治疗的疗效，可从牙齿排列情况、垂直向、矢状向、中线改善情况等几个方面评价正畸治疗带来的效果，通过矫治前后PAR总分的减少情况，可从整体评价正畸治疗带来的改善。通过PAR指数的应用，可用来对比不同矫治器或不同矫治系统正畸治疗前后的异同，从而可对新型矫治器的疗效进行判断，如国内学者裴秀洁[13]利用PAR指数评价隐形矫治系统，从而得出该系统在治疗一些简单病例时能达到很好的治疗效果。其也可对两种矫治器在治疗错畸形的不同方面及总体的分数改变进行比较，从而对不同矫治器在治疗疗效方面的异同及优缺点进行进一步分析,如孙晓卫等[14]运用PAR指数评价采用直丝弓和方丝弓矫治技术矫治同种错畸形时的疗效，发现其差异无统计学意义；Lanteri V，Jiafeng Gu[15-16]利用PAR指数对传统固定矫治和隐形矫治患者矫治疗效进行评价，根据PAR指数的减少比较传统固定矫治和隐形矫治疗效差异。当然，利用PAR指数也可探讨同种矫治器治疗不同类型错畸形的疗效，或对同类错畸形选择不同方案时的不同疗效，Ileri等[17]用PAR指数对安氏I类不同拔牙方式的正畸疗效进行评价，发现不拔牙矫治的效果优于其他拔牙方式的矫治效果。
2. T-scan咬合系统
2.1 T-scan咬合系统的由来和发展
临床普遍检查咬合的方法包括咬合纸检查、咬合蜡片、咬硅橡胶、研究模型检查等，这些方法缺乏客观性和再现性，以及描述动态咬合的困难[18]。1987年Maness等[19]发明了T-scan I咬合记录分析仪，其对咬合的记录首次引入时间参数，可以对接触进行动态的定量分析。经过不断更新，目前已经发展成为第3代T-scan III，它是一种由嵌入在具有牙弓形态手柄的灵活压敏咬合传感器实时测量和记录咬合接触，力和时间的咬合分析系统[20-22]，是目前唯一可用于动态评估的咬合分析系统。T-scan III系统既可以分析正常的咬合接触情况，为口腔正畸临床中咬合的调整提供依据；又可分析错畸形患者的咬合接触特点，为各类错畸形的咬合调整提供更合适的方案；还可分析正畸治疗前后咬合接触的变化等，为口腔正畸治疗的进步提供了更多途径，现已经越来越多地应用在正畸咬合评价中。
2.2 T-scan咬合系统运用于正畸咬合疗效评价的优势
动态咬合主要集中咬合接触、咬合时间、咬合力值分布几方面，咬合接触的数量及分布则是评价咬合平衡稳定的主要指标，咬合接触形式主要有牙尖交错的接触、前伸的接触、侧方的接触，咬合时间指的是各种咬合运动的时间，咬合力值分布影响咬合的平衡。T-scan III系统的定量、客观、可靠的特点能为评价正畸治疗前后动态咬合提供精准的依据，已成为口腔正畸临床咬合评价不可或缺的工具，其优势表现在以下方面：
2.2.1 咬合早接触和干扰的精确定位
在进行下颌的运动时，最初的咬合接触显得尤为重要，如最初的咬合接触产生异常，则称为咬合早接触或干扰。从下颌姿势位进行咬合到达牙尖交错位（intercuspal positon，ICP）时，如果出现了一个或者几个最先接触的咬合点，且时间与广泛的咬合接触相差0.2 s以上，则称为咬合早接触。干扰则是在前伸咬合或侧方咬合时发生的，在进行前伸咬合时，只应有前牙的接触，如此时后牙产生了一至多个咬合点，则称为前伸干扰，同理在进行侧方咬合时，无论是组牙功能还是尖牙保护，其接触都只应发生在工作侧，如非工作侧产生了一至多个咬合点，则称为侧方干扰。
咬合早接触是临床中比较常见的一种现象，张玉玮[23]在研究时发现咬合早接触容易导致牙周组织的损伤，咬合早接触面积越大则牙周组织损伤越大，且早接触患者左右力的差异显著高于正常人；咬合早接触还容易诱发颞下颌关节紊乱病[24]。饶小波等[25]研究发现干扰是发生牙隐裂的重要因素，常晓荣等[26]研究表明牙根纵裂患者有干扰的几率高于正常人。这可能是因为不恰当的咬合接触使某颗或几颗牙齿受到了不良的力分力，其中水平向的分力对牙体有极大的破坏性，易产生牙隐裂或牙根纵裂等不良的牙体形态改变，这是临床上不愿看到的。同时早接触和干扰可能会导致咀嚼肌需要产生更大的力来完成咬合动作，如超过了一定限度则会引起咀嚼肌的疼痛不适。所以，任何早接触或干扰情况的存在均可引起不同程度的牙支持组织(黏膜、牙周组织和骨)、咀嚼肌和颞下颌关节的改变[23-26]。
正畸治疗后是否存在咬合早接触或干扰，对于评价一个标准的咬合尤为重要,正畸治疗需要重建新的咬合接触，如何消除旧的和避免新的咬合早接触或干扰是正畸医生需要关注的问题。传统的咬合评价工具无法再现咬合接触的过程，且常受唾液的影响，通过咬合评价工具结合患者的感觉以及医生的肉眼观察进行咬合早接触或干扰的判定,最后做出不可逆的咬合调整，这往往是不准确的。
T-scan III系统区别于其他咬合评价系统的优点在于其在再现咬合过程时，引入了时间参数，能从电影动画中清楚地确定最初发生咬合接触的牙位，有无出现一个或几个的最初咬合接触，并将其准备定位，且与广泛的咬合接触的时间差距是多少，从而可以确定在咬合过程中是否发生了早接触或干扰及其牙位。通过T-scan III系统的这个性能，可以在正畸治疗前后分别测得发生早接触及干扰的情况，从而对正畸治疗的咬合变化进行评价，或是在正畸治疗过程中引入T-scan III系统的测量，当达到理想的咬合接触时，再结束矫治，取代临床常用的咬合纸调整方法。
2.2.2 咬合时间的可视化评价
在 T-scan III系统出现以前，确定咬合时间是非常困难的，通常咬合时间分别以下几种类型：咬合接触时间（occlusal time，OT）：从下颌闭合过程中的第一个接触点的时间至稳定的牙尖交错位（ICP）的时间；前伸咬合分离时间（disclusion time，DT）：下颌从牙尖交错位向前沿前牙切道斜面向前滑动至只有前牙接触的时间；侧方咬合分离时间：从牙尖交错位结束到完成侧向运动,分开工作侧、平衡侧磨牙干扰及平衡侧前磨牙干扰所需要的时间。
正常情况下，OT应小于0.2 s[27-29]，超出这个范围即可能出现早接触。DT应小于0.5 s[30-33]，若大于此值则证明存在功能干扰。若咬合时间大于正常值，则会导致咀嚼肌处于持续收缩状态，最终可导致肌疲劳、疼痛等症状，并伴有肌肉收缩能力的下降，甚至可能造成口颌系统功能紊乱。
通过T-scan III系统的运用，可以准确反映出OT及DT的大小，正畸治疗前后咬合的变化，在咬合时间的评价上有其绝对的优势。
2.2.3 力值的分布
理想的咬合具备的特征一定是平衡，理想状况下，左右侧咬合无差异是最佳的，但这显然难以实现。T-scan III系统在使用时，可通过动画电影准确地识别左右侧的咬合力分布，以百分比来表示，以此，还引入了一个新的指数：力不对称指数（asymmetry index of occlusal force，AOF）：= 左右侧力差值/力总值×100%，反映左右两侧力的差异情况，其值越小则左右两侧力差异越小[34-35]， 胡志刚等[36]研究发现，正常人群处于最大牙尖交错位时，左右侧牙弓力百分比差值的95%的参考范围为-15.50%～2.10%，这能为临床上评价左右侧力分布带来一定参考。
通过T-scan III系统的使用，可获得正畸治疗前后左右侧咬合力的分布，得到通过正畸治疗后咬合力分布的改善情况，为咬合变化评价提供新的路径，是别的咬合评价工具无法做到的。
综上所述，正畸治疗后同时获得动静态咬合的平衡显得尤为重要。PAR指数涵盖了Andrews正常 六要素包含的目标，是目前公认的较好的正畸疗效评价方法之一，但正畸治疗不仅要求达到静态咬合的平衡，还需要达到动态咬合的平衡，采取PAR指数和scan咬合系统的形式评价正畸咬合变化，能同时获得正畸治疗前后的静态与动态咬合数据，直观展现错畸形患者的覆、覆盖、咬合关系等在ICP的变化，同时综合分析功能运动中包括咬合接触顺序、咬合时间（OT和DT）、咬合力分布等指标，提高了正畸治疗咬合评价的可信度及全面度，具有其独到的优势，值得在正畸临床推广应用。
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图 1 心肌组织HE染色
A：对照组（200×）；B：对照组（400×）；C：模型组（200×）；D：模型组（400×）。
Figure 1. HE staining of myocardial tissue
图 2 心肌组织Masson染色
A：对照组（200×）；B：对照组（400×）；C：模型组（200×）；D：模型组（400×）。
Figure 2. Masson staining of myocardial tissue
图 3 透射电镜观察心肌组织超微结构
A：对照组；B：模型组。
Figure 3. The ultrastructure of myocardial tissue under transmitting electron microscope
图 4 CMECs显微镜普通视野下形态特征（100×）
A：对照组0 h；B：模型组0 h；C：对照组24 h；D：模型组24；E:对照组48 h；F:模型组48 h；G:对照组72 h；H:模型组72 h。
Figure 4. The morphological characteristics of CMECS under general microscope（100×）
图 5 CCK8法检测CMECs增殖状态
注：黑线代表对照组，红线代表缺氧组；*P < 0.05，**P < 0.01。
Figure 5. Proliferation of CMECs detected by CCK8
图 7 ELISA法检测炎性因子IL-1β的浓度
与0 h组比较，**P < 0.01。
Figure 7. The concentration of inflammatory factor IL-1β detected by ELISA
图 9 ELISA法检测炎性因子TNF-α的浓度
与0 h组比较，**P < 0.01。
Figure 9. The concentration of inflammatory factor TNF-α detected by ELISA
图 8 ELISA法检测炎性因子IL-6的浓度
与0 h组比较，**P < 0.01。
Figure 8. The concentration of inflammatory factor IL-6 detected by ELISA
图 10 ELISA法检测血管生成因子VEGF的浓度
与0 h组比较，**P < 0.01。
Figure 10. The concentration of angiogenesis factor VEGF detected by ELISA
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