Analysis of the Application Effect of Bicyclol Combined with Ganciclovir in the Treatment of EB Virus-Related Infectious Mononucleosis in Children Based on Liver Function,IgA,IgM,and IgG Levels
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摘要:
目的 探究基于肝功能、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平分析双环醇联合更昔洛韦治疗对EB病毒相关传染性单核细胞增多症(IM)患儿的应用效果。 方法 选取2019年1月至2024年1月宿松县人民医院收治的150例EB病毒感染IM患儿作为研究对象,并采用数字表达法对其行随机分组,分为对照组和观察组(均n = 75)。患儿入院后均接受常规对症治疗,对照组患儿采用更昔洛韦治疗,观察组患儿在对照组基础上联合双环醇治疗;两组均接受7 d的治疗。对比两组的治疗效果;对比两组治疗前后肝功能指标、免疫球蛋白指标、生活质量;对比两组不良反应率。 结果 观察组治疗总有效率为93.33%(70/75),高于对照组的61.33%(46/75),P < 0.05;治疗后两组肝功能指标均有显著降低,且观察组更低(均P < 0.05);治疗后两组免疫球蛋白指标均有显著升高,且观察组更高(均P < 0.05);治疗后两组生活质量各项评分均有显著升高,且观察组更高(均P < 0.05);观察组总不良反应率为6.67%(5/75)高于对照组的5.33%(4/75),但二者对比差异无统计学意义(P > 0.05)。 结论 对EB病毒相关IM应用双环醇联合更昔洛韦治疗,可显著提升患儿治疗效果,改善患儿的肝功能和免疫球蛋白指标,提高患儿生活质量,且不良反应相对较低,临床疗效和安全性均较高。 -
关键词:
- EB病毒 /
- 传染性单核细胞增多症 /
- 肝功能 /
- 免疫功能 /
- 疗效
Abstract:Objective To explore the application effect of bicyclol combined with ganciclovir in the treatment of children with Epstein-barr virus related infectious mononucleosis (IM) based on liver function, immunoglobulin A (IgA), immunoglobulin M (IgM) and immunoglobulin G (IgG) levels. Methods A total of 150 children with EB virus infected and IM admitted to the People's Hospital of Susong County from January 2019 to January 2024 were selected as the study subjects. Random grouping was performed using a digital expression method, dividing them into a control group and an observation group (n = 75). All children received routine symptomatic treatment upon admission. The control group were treated with ganciclovir, while the observation group were treated with bicyclol in addition to ganciclovir. Both groups underwent treatment for 7 days. The therapeutic effects , liver function indexes, immunoglobulin indexes, quality of life, and adverse reaction rates were compared between the two groups. The therapeutic effects, liver function indicators, immunoglobulin indicators, quality of life, and adverse reaction rates were compared between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 93.33% (70/75), which was significantly higher than that of control group (61.33% (46/75) (P < 0.05). After treatment, the liver function indexes of both groups were significantly decreased, and the observation group showing lower levels (all P < 0.05). After treatment, immunoglobulin indexes were significantly increased in both groups, with the observation group having higher levels (P < 0.05). After treatment, the scores of life quality in both groups significantly increased, and those in observation group were higher (all P < 0.05). Quality of life scores significantly improved in both groups, with the observation group achieving higher scores (P < 0.05). The total adverse reaction rate in the observation group was 6.67% (5/75), compared to 5.33% (4/75) in the control group, but there was no significant difference between the two groups (P > 0.05). Conclusion The application of bicyclol combined with ganciclovir in the treatment of Epstein-barr virus related IM can significantly improve the therapeutic effect, improve liver function and immunoglobulin indexes, and improve the quality of life in children, with relatively low adverse reactions, demonstrating high clinical efficacy and safety. -
Key words:
- Epstein-barr virus /
- Infectious mononucleosis /
- Liver function /
- Immune function /
- Efficacy
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传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,IM)是一种临床较为常见的儿科急性感染性疾病,EB病毒是IM发生的主要原因,以发热、咽喉痛、肝脾和淋巴结肿大、外周血中淋巴细胞增多及不规则发热等为主要表现,若任由疾病发展,患儿可能会出现相应的相关并发症,其中主要以肝损害为主,可能是EB病毒感染后激活免应答反应,免疫系统大量释放趋化因子与细胞因子,继而刺激淋巴细胞过度增殖并聚居于肝脏,进一步引发肝脏组织炎症与肝损伤[1−2]。目前临床对于EB病毒相关IM患儿的治疗主要为对症治疗、抗病毒及免疫治疗,更昔洛韦作为该患儿的常用治疗药物,尤其对免疫力相对较低的EB病毒相关IM患儿效果较为显著,但药物单一治疗后,患儿易出现肝功能异常等不良反应,不利于患儿临床症状改善[3]。双环醇可缓解EB病毒感染而引发的肝损伤等症状,但其与更昔洛韦联合治疗在EB病毒相关IM患儿中的应用较少[4]。基于此本研究通过EB病毒相关IM患儿作为研究对象,分析更昔洛韦联合双环醇的治疗效果及临床应用安全性,现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究选取2019年1月至2024年1月宿松县人民医院收治的173例EB病毒感染IM患儿,纳入标准:(1)结合临床实验室指标与《儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识》[5]诊断确诊为EB病毒感染相关IM患儿,外周血异型淋巴细胞 > 10%量值;(2)临床症状包括发热、咽喉痛、肝脾和淋巴结肿大、外周血中淋巴细胞增多并出现异型淋巴细胞等为特征;(3)年龄4~12岁;(4)对本研究药物耐受;(5)临床资料完整。排除标准:(1)存在语言或听力功能障碍,无法正常沟通和交流;(2)合并器官功能衰竭或研究前已存在肝损伤;(3)存在生理缺陷;(4)近期服用其他抗病毒药物治疗。严格按照纳入标准筛选研究对象,最终入组150例,将150例研究对象按照数字表法随机分为对照组和观察组,每组各75例。本研究已获伦理委员会审核批准(IRB20181126),所有研究对象及其家属签订同意书。
1.2 研究方法
入院后,医护人员均对患者行常规对症治疗(抗感染、保肝、营养支持、电解质平衡及退烧);对照组:在常规对症治疗基础予以更昔洛韦(厂家:武汉普生制药,国药准字:H20094191,规格:0.25 g/支),根据体重确定使用剂量,用适量注射用水或氯化钠注射液将之溶解,浓度达 50 mg/mL,再加到氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液 100 mL静脉滴注,滴注浓度不能超过 10 mg/mL,诱导期给予5 mg/(kg·次), 12 h一次,每次滴注时间 > 1 h,持续7 d;维持期给予5 mg/(kg·次),1次/d,持续7 d。观察组:在对照组基础上辅以双环醇(国药准字:H20051712)口服干预,药品购自北京协和药厂有限公司,0.5 mg/(kg·次),2次/d;更昔洛韦用药剂量与对照组一致;两组患儿均治疗7 d。
1.3 观察指标
(1)疗效评定:采用本科室自拟疗效评定量表,显效: 7 d用药治疗后,患儿症状消失,实验室指标无异常;有效:经 7 d用药治疗后,患儿实验室指标基本恢复正常,临床症状得到显著改善;无效:干预后临床疗效无变化或加重;总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。量表效度指数为0.983,Cronbach's α系数为0.955,半信度系数为0.883。
(2)肝功能水平和免疫球蛋白水平:所有患儿治疗前后空腹状态下抽取 4 mL静脉血,3 500 r/min离心10 min,离心半径为10 cm,取血清待测。采用肝功能测定仪检测患儿谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)和血清异常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-II,PIVKA-II),AST正常范围在0~35 U/L, > 35 U/L提示儿童可能存在肝功能异常,ALT正常范围在0~ 40 U/L, > 40 U/L则提示儿童可能存在肝功能异常,PIVKA-II正常范围是在10~ 14 μg/L之间, > 20 μg/L提示儿童可能存在肝功能异常;采用单项免疫扩散方法检测患儿免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)和免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM),试剂盒均购自美国强生公司,IgG正常范围0.5~2岁3~ 10 g/L,2~6岁5~ 12 g/L,6~12岁5~ 13 g/L,12~16岁7~16. 5 g/L;IgM正常范围0.5~2岁0.43~2. 39 g/L,2~6岁0.5~1. 99 g/L,6~12岁0.5~2. 6 g/L,12~16岁0.45~2. 4 g/L。IgA正常范围0.5~2岁0.14~1. 08 g/L,2~6岁0.23~1. 9 g/L,6~12岁0.29~2. 7 g/L,12~16岁0.81~2. 32 g/L。
(3)生活质量:采用PedsQL 4.0儿童生存质量量表[6]评估患儿生活质量,量表包括23个条目,每个条目0~5分,总分0~115分,评分越高,表示患儿生活质量越好。
(4)不良反应:包括贫血、嗜睡、皮疹、腹泻等药物不良反应情况,总不良反应率(%) = (不良反应人数/总人数)×100%。
1.4 质量控制
为避免混杂因素影响进行质量控制具体措施为:研究过程中全程所有数据统计由一名人员进行计算,以防出现计算人员不固定,数据纰漏、杂乱等问题;研究过程中所观察的全部指标均由专业人员进行盲法评估,以防因主观意识而导致评估失去准确判断。
1.5 统计学分析
本研究所需数据均录入excel中按照分组整理,采用SPSS 26.0软件统计学处理数据,符合正态分布的计量资料以($\bar x \pm s $)表示,组间/组内数据采用独立/配对样本t检验;计数资料以百分比表示,采用χ2检验;P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组基线资料对比
两组治疗前性别、年龄、病程、脾脏肿大、EB病毒载量、体温、浅表淋巴结直径、浅表淋巴结硬度及咽峡炎的基线资料对比差异无统计学意义(P > 0.05),可进行后续研究,见表1。
表 1 两组基线资料比较[$\bar x \pm s $/n(%),n = 75](1)Table 1. Comparison of baseline data between two groups[$\bar x \pm s $/n(%),n = 75](1)组别 性别(男) 年龄(岁) 病程(d) 脾脏肿大 EB病毒载量(×103拷贝/mL) 对照组 42(56.00) 6.56 ± 1.56 4.72 ± 1.68 32(42.67) 1.11 ± 0.44 观察组 44(58.67) 6.48 ± 1.62 4.67 ± 1.72 34(45.33) 1.12 ± 0.45 χ2/t 0.109 0.308 0.180 0.108 −0.138 P 0.741 0.758 0.857 0.742 0.891 2.2 两组疗效对比
观察组治疗总有效率为93.33%,高于对照组的61.33%(P < 0.05),见表2。
表 2 两组疗效比较[n(%),n = 75]Table 2. Comparison of efficacy between two groups [n(%),n = 75]组别 显效 有效 无效 总有效率 对照组 15(20.00) 31(41.33) 29(38.67) 46(61.33) 观察组 32(42.67) 39(52.00) 5(6.67) 70(93.33) χ2 21.907 P < 0.001* *P < 0.05。 2.3 两组治疗前后肝功能水平对比
两组治疗前肝功能AST、ALT和PIVKA-II指标对比无显著差异(均P > 0.05);治疗后两组肝功能指标均有显著降低,且观察组显著低于对照组(均P < 0.05),见表3。
表 3 肝功能水平比较[$\bar x \pm s $,n = 75]Table 3. Comparison of liver function levels[$\bar x \pm s $,n = 75]组别 AST(U/L) ALT(U/L) PIVKA−II(mAU/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 189.37 ± 20.35 89.56 ± 5.13∆ 142.62 ± 12.17 86.52 ± 4.86∆ 110.51 ± 16.02 46.98 ± 7.76∆ 观察组 187.98 ± 20.53 47.38 ± 4.52∆ 143.35 ± 11.95 46.33 ± 3.02∆ 111.34 ± 16.18 22.85 ± 5.02∆ t 0.416 −53.427 0.371 −60.829 0.316 −22.611 P 0.678 < 0.001* 0.711 < 0.001* 0.753 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 2.4 两组治疗前后免疫球蛋白水平对比
两组治疗前免疫球蛋白IgA、IgG、IgM对比无显著差异(均P > 0.05);治疗后两组免疫球蛋白指标均有显著升高,且观察组高于对照组(均P < 0.05),见表4。
表 4 免疫球蛋白水平比较[$\bar x \pm s $,n = 75]Table 4. Comparison of immunoglobulin levels[$\bar x \pm s $,n = 75]组别 IgA(g/L) IgG(g/L) IgM(g/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 0.96 ± 0.25 1.38 ± 0.43∆ 7.85 ± 1.01 9.32 ± 1.06∆ 1.35 ± 0.55 1.56 ± 0.45∆ 观察组 0.95 ± 0.22 1.92 ± 0.51∆ 7.83 ± 1.04 11.85 ± 1.73∆ 1.33 ± 0.51 1.96 ± 0.76∆ t −0.260 7.010 −0.119 10.799 −0.231 3.922 P 0.795 < 0.001* 0.905 < 0.001* 0.818 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 2.5 两组PedsQL 4.0生活质量评分对比
两组治疗前PedsQL 4.0生活质量评分对比差异无统计学意义(均P > 0.05);治疗后两组PedsQL 4.0生活质量评分均有显著升高,且观察组高于对照组(均P < 0.05),见表5。
表 5 生活质量评分比较[$\bar x \pm s $,n = 75]Table 5. Comparison of quality of life scores[$\bar x \pm s $,n = 75]组别 治疗前 治疗后 对照组 55.23 ± 4.39 72.33 ± 4.62∆ 观察组 54.17 ± 4.23 90.56 ± 4.86∆ t −1.506 23.544 P 0.134 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 2.6 两组不良反应对比
两组不良反应率对比差异无统计学意义(P > 0.05),见表6。
表 6 两组不良反应发生率比较[n(%),n = 75]Table 6. Comparison of Adverse Reaction Incidence between two groups [n(%),n = 75][n(%),n = 75]组别 贫血 嗜睡 皮疹 腹泻 总不良反应发生率 对照组 1(1.33) 1(1.33) 1(1.33) 1(1.33) 4(5.33) 观察组 1(1.33) 2(2.67) 1(1.33) 1(1.33) 5(6.67) χ2 0.000 P 1.000a a为连续校正卡方检验。 3. 讨论
3.1 EB病毒感染及IM现状
当EB病毒入侵人体后会导致机体发生感染,人体口腔、咽部上皮细胞首次发现该病毒生长繁殖,若任由其发展会进入呼吸道,引发上下呼吸道感染,且该病毒入侵人体后极易出现复发[7]。当机体免疫力较高时,EB病毒复发程度相对较弱,而EB病毒的传播途径主要是唾液,且大多在幼儿时期发生率较高,尤其以低龄幼儿为主,因患儿免疫系统相对较弱,对EB病毒的感染率相对较高,其免疫力随年龄增加也在不断升高,因此EB病毒发生风险也越来越低[8]。但当患儿感染EB病毒后,对其呼吸道会产生较大影响,从而引发多种疾病[9]。IM是一种以EB病毒感染为基础的疾病,主要发病原因是机体发生急性单核-巨噬细胞增生,其也大多发病于低龄儿童时期,目前临床对于EB病毒合并IM的治疗有:对症治疗、并发症的预防及抗感染和病毒等药物治疗[10]。
3.2 双环醇联合更昔洛韦治疗的结果分析
本研究发现观察组治疗总有效率为94.00%高于对照组的62.00%,目前更昔洛韦在临床中主要用于抗病毒治疗,现代药理学机制表明,该药物可对DNA聚合酶的活性与抑制,同时阻断病毒逆转录酶的活性,降低病毒DNA的合成率。而对EB病毒细胞的增殖进行有效抑制,是目前临床EB合并IM患儿的主要治疗药物,但也有研究发现部分EB病毒合并IM患儿经对症和抗病毒药物治疗后,预后极易出现复发,并且影响其肝功能[11−12]。双环醇是一种新型抗肝炎药物,可以抑制肝脏脂质的过氧化反应,降低肝功能损伤发生率,同时可对肝脏炎症进行缓解,是一种治疗肝功能异常的有效药物[13]。此外,本研究还发现治疗后两组肝功能指标均有显著降低,且观察组更低;治疗后两组免疫球蛋白指标均有显著升高,且观察组更高(均P < 0.05);可能是因为EBV感染后CD8+T细胞大量聚集于肝脏并产生TNF-α和Fas配体等可溶性分子,引发不同炎性细胞浸润与组织损伤,进一步刺激肝细胞凋亡,诱发肝功能异常,而双环醇可对肝功能损伤诱导的多种炎性调控因子表达和活性进行相应的抑制,包括核转录因子、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等;此外,其还可抑制反应氧基团(reactive oxygen group,ROS)和一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成,进而减少消耗体内还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)等抗氧化物质,以减轻体内炎症反应和应激损伤,保证肝细胞膜的稳定[14−15]。虽然更昔洛韦对EB病毒DNA多聚酶合成进行有效的抑制,促进病毒的衰亡,降低急性感染的发生率,但该药物单独使用后患儿EB病毒合并IM患儿的肝功能会受到一定的损伤,而双环醇可对细胞表层受体之间发生作用,进而促进细胞分泌抗病毒蛋白,抑制EB病毒的复制和DNA活性,进而有效改善患儿病情[16]。且双环醇在体内主要经细胞色素P450氧化酶3代谢(CYP3A),双环醇对其自身代谢无明显影响,其半衰期相对较长,可显著发挥药效[17]。观察组与对照组相比,治疗后生活质量各项评分更高,提示经双环醇联合更昔洛韦治疗后,EB病毒相关IM患儿症状可得到显著改善,有利于提升患儿的生活质量。最后本研究还分析了两组患儿不良反应发生率,发现观察组总不良反应率为6.77%(5/75)高于对照组的5.33%(4/75),但两组对比并无显著差异;因双环醇是一种多种功能的活性药物,具有显著的抗病毒效果且对病毒细胞生长和分化予以有效抑制,调节机体免疫功能,其与更昔洛韦联合应用治疗EB病毒相关IM患儿,可发挥显著效用且不会增加不良反应。当更昔洛韦进入到人体后,可以使人体的免疫力得到有效提高,通过这样的方式对病毒起到一定抑制和灭杀的作用[18]。夏楠楠[19]学者指出抗病毒治疗对IM患儿具有较高临床疗效,而近年来对感染病毒肝异常患儿进行治疗时,双环醇在临床中得到了广泛应用,并获得了良好的临床效果,本研究也证实其观点。
综上所述,双环醇联合更昔洛韦治疗EB病毒相关IM患儿,可显著提升治疗效果,改善患儿肝功能和免疫球蛋白指标,提高患儿生活质量,且具有较高安全性,值得在临床推广应用。但本研究纳入的患儿仅有100例,经分组后仅有50例,例数过少可能导致结果出现偏倚,另外不同年龄段儿童的体液免疫指标参考范围与判定标准可能存在一定差异,并且受到环境等其他混杂因素影响,因此在今后研究中应进一步扩大样本量,查阅文献后避免混杂因素影响后按照不同年龄段进行亚组分析,进一步分析双环醇联合更昔洛韦治疗EB病毒相关IM患儿的临床效果和安全性。
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表 1 两组基线资料比较[$\bar x \pm s $/n(%),n = 75](1)
Table 1. Comparison of baseline data between two groups[$\bar x \pm s $/n(%),n = 75](1)
组别 性别(男) 年龄(岁) 病程(d) 脾脏肿大 EB病毒载量(×103拷贝/mL) 对照组 42(56.00) 6.56 ± 1.56 4.72 ± 1.68 32(42.67) 1.11 ± 0.44 观察组 44(58.67) 6.48 ± 1.62 4.67 ± 1.72 34(45.33) 1.12 ± 0.45 χ2/t 0.109 0.308 0.180 0.108 −0.138 P 0.741 0.758 0.857 0.742 0.891 表 2 两组疗效比较[n(%),n = 75]
Table 2. Comparison of efficacy between two groups [n(%),n = 75]
组别 显效 有效 无效 总有效率 对照组 15(20.00) 31(41.33) 29(38.67) 46(61.33) 观察组 32(42.67) 39(52.00) 5(6.67) 70(93.33) χ2 21.907 P < 0.001* *P < 0.05。 表 3 肝功能水平比较[$\bar x \pm s $,n = 75]
Table 3. Comparison of liver function levels[$\bar x \pm s $,n = 75]
组别 AST(U/L) ALT(U/L) PIVKA−II(mAU/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 189.37 ± 20.35 89.56 ± 5.13∆ 142.62 ± 12.17 86.52 ± 4.86∆ 110.51 ± 16.02 46.98 ± 7.76∆ 观察组 187.98 ± 20.53 47.38 ± 4.52∆ 143.35 ± 11.95 46.33 ± 3.02∆ 111.34 ± 16.18 22.85 ± 5.02∆ t 0.416 −53.427 0.371 −60.829 0.316 −22.611 P 0.678 < 0.001* 0.711 < 0.001* 0.753 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 表 4 免疫球蛋白水平比较[$\bar x \pm s $,n = 75]
Table 4. Comparison of immunoglobulin levels[$\bar x \pm s $,n = 75]
组别 IgA(g/L) IgG(g/L) IgM(g/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 0.96 ± 0.25 1.38 ± 0.43∆ 7.85 ± 1.01 9.32 ± 1.06∆ 1.35 ± 0.55 1.56 ± 0.45∆ 观察组 0.95 ± 0.22 1.92 ± 0.51∆ 7.83 ± 1.04 11.85 ± 1.73∆ 1.33 ± 0.51 1.96 ± 0.76∆ t −0.260 7.010 −0.119 10.799 −0.231 3.922 P 0.795 < 0.001* 0.905 < 0.001* 0.818 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 表 5 生活质量评分比较[$\bar x \pm s $,n = 75]
Table 5. Comparison of quality of life scores[$\bar x \pm s $,n = 75]
组别 治疗前 治疗后 对照组 55.23 ± 4.39 72.33 ± 4.62∆ 观察组 54.17 ± 4.23 90.56 ± 4.86∆ t −1.506 23.544 P 0.134 < 0.001* *P < 0.05;与治疗前比较,∆P < 0.05。 表 6 两组不良反应发生率比较[n(%),n = 75]
Table 6. Comparison of Adverse Reaction Incidence between two groups [n(%),n = 75]
[n(%),n = 75]组别 贫血 嗜睡 皮疹 腹泻 总不良反应发生率 对照组 1(1.33) 1(1.33) 1(1.33) 1(1.33) 4(5.33) 观察组 1(1.33) 2(2.67) 1(1.33) 1(1.33) 5(6.67) χ2 0.000 P 1.000a a为连续校正卡方检验。 -
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