Clinical Features and Prognosis of Acute Macular Neuroretinopathy Associated with Novel Coronavirus Infection
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摘要:
目的 观察新型冠状病毒感染（COVID-19）相关急性黄斑神经视网膜病变（AMN）患者的临床特征及预后。 方法 回顾性临床研究。选取2022年12月至2023年2月就诊于云南大学附属医院眼科确诊为COVID-19相关AMN的13例患者资料，以及2020年至2023年在PubMed和Web of Science数据库中发表的13篇病例报道以及病例系列研究共41名患者的病例资料，分析其临床、眼科影像学及预后结果。 结果 临床病例组共13例25只眼纳入研究，平均年龄（30.23±6.02）岁，其中女性10例。文献病例组共41例72只眼，平均年龄为（30.12±13.24）岁，其中女性患者31例。（1）COVID-19症状/诊断与眼科症状之间的持续时间：临床病例组为（3.38±2.31）d，文献病例组为2（0.75～5.0）d；（2）临床特点：临床病例组中12例（92.31%）为双眼发病。文献病例组中 31人（75.61%）为双眼发病。两组症状均以视物暗点为主，其次为视力下降；（3）辅助检查：临床病例组中13例患者光学相干断层扫描（OCT）均可见椭圆体带（EZ）和/或嵌合体带（IZ）断裂，伴外丛状层（OPL）、外核层（ONL）强反射，近红外照相（NIR）均显示黄斑中心凹周围低反射楔形病灶，部分患者光学相干断层扫描血管成像（OCTA）均可观察到深层毛细血管层（DCP）及脉络膜毛细血管层（CC）血流减少，7例伴有棉绒斑的患者同时存在浅层毛细血管层（SCP）血流减少，文献病例组中33例患者OCT可见EZ和/或IZ断裂；（4）治疗及预后：13例患者中11例予以口服糖皮质激素治疗，2例予以观察，1年后视力提高者23只眼，1例患者仍存在视野缺损，1例在治疗过程中发生视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿，1例外核层（ONL）及外丛状层（OPL）出现低反射信号。 结论 COVID-19相关AMN发病年龄稍大，多双眼发病，症状以视物暗点为主，多伴视力下降，NIR示中心凹周围低反射楔形病灶，OCT示EZ和/或IZ断裂为主，OCTA示DCP及CC层血流密度降低。COVID-19相关AMN视力预后良好，但需警惕视网膜静脉阻塞等并发症的发生。 -
关键词:
- SARS-CoV-2 /
- COVID-19 /
- 急性黄斑区神经视网膜病变 /
- 临床特征 /
- 预后
Abstract:Objective To Observe the clinical characteristics and prognosis of patients with the acute macular neuroretinopathy （AMN） associated with novel coronavirus infection（COVID-19）. Methods The data of 13 patients diagnosed with COVID-19-associated AMN attending the Department of Ophthalmology of the Affiliated Hospital of Yunnan University from December 2022 to February 2023, as well as 13 case reports in PubMed and Web of Science databases from 2020 to 2023 and a case series study totaling 41 patients were retrospectively selected and analyzed for their ophthalmic imaging and prognostic outcomes in clinic. Results A total of 13 cases with 25 eyes in the clinical case group were included in the study with a mean age of 30.23±6.02 years, of which 10 were females. The literature case group consisted of 41 cases and 72 eyes with a mean age of 30.12±13.24 years, including 31 female patients. （1） Duration between COVID-19 symptoms/diagnosis and ophthalmic symptoms: 3.38±2.31 days in the clinical case group and 2 （0.75～5.0） days in the literature case group. （2） Clinical characteristics: 12 （92.31%） of the clinical case group had the binocular onset and the literature case group, 31 （75.61%） had the binocular onset. The symptoms in both groups were mainly dark spots in vision, followed by decreased visual acuity. （3） Ancillary examinations: optical coherence tomography （OCT） showed the ellipsoid zone （EZ） and/or chimeric zone （IZ） breaks with strong reflections in the outer plexiform layer （OPL） and outer nuclear layer （ONL） in 13 patients in the clinical case group, and the near-infrared photography （NIR） showed the low-reflective wedge-shaped foci around the center of the macula, and some patients' optical coherence tomography angiography （OCTA） showed deep capillary lesions, and some patients' OCTA showed low reflectivity. Reduced blood flow in the deep capillary layer （DCP） and choroidal capillary layer （CC） was observed in all patients, 7 patients with cotton-wool spots also had the reduced blood flow in the superficial capillary layer （SCP）, and 33 patients in the case group in the literature had the visible EZ and/or IZ breaks on OCT. （4） Treatment and prognosis: 11 out of 13 patients were treated with oral glucocorticoids, 2 were under the observation, and after 1 year, the condition of 23 patients had improved, 1 case had visual field defects, 1 case had retinal vein occlusion secondary to macular edema, and 1 case had a hyporeflective signal in the outer nuclear layer （ONL） and outer plexiform layer （OPL）. Conclusion The age of onset of AMN related to COVID-19 is slightly older, with more cases involving both eyes. The main symptom is visual field scotoma, often accompanied by decreased vision. Near-infrared imaging shows low-reflective wedge-shaped lesions around the fovea, and OCT shows mainly disruption of the EZ and/or IZ. OCTA shows decreased blood flow density in the DCP and CC layers. The visual prognosis of AMN related to COVID-19 is good, but vigilance is needed for the occurrence of complications such as retinal vein occlusion -
Key words:
- SARS-CoV-2 /
- COVID-19 /
- Acute macular neuroretinopathy /
- Clinical features /
- Prognosis
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新型冠状病毒感染（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染后导致，患者以发热、干咳乏力为主要表现。有研究表明，在COVID-19患者中经常发现心血管系统、消化系统、自身免疫系统等全身多个系统受累的情况[1]，其中眼部也不例外，目前国外有文献报道的关于COVID-19的眼科并发症有结膜炎、棉绒斑、视网膜微出血和视网膜静脉阻塞[2−4]等，2020年国外第一次报道了两名COVID-19患者发生急性黄斑神经视网膜病变（acute macular neuroretinopathy，AMN）和旁中心急性中层黄斑病变（paracentral acute middle maculopathy，PAMM）的病例[5]。本文回顾性分析2022年12月-2023年1月期间就诊于云南大学附属医院眼科的13例COVID-19相关AMN患者的临床资料及预后情况，并对已发表的13篇病例报告及系列研究中41例COVID-19相关AMN患者的病例信息进行总结，旨在加强对COVID-19相关AMN的认识。
1. 对象和方法
选择在2022年12月-2023年2月就诊于云南大学附属医院的13例（25只眼）COVID-19相关AMN患者的临床资料，作为临床病例组；纳入在PubMed和Web of Science数据库中发表的13篇病例报告及病例系列研究中41例（72眼） COVID-19相关AMN患者的病例信息，将其称为文献病例组。
临床病例组纳入标准：（1）符合AMN诊断标准：有中央或旁中央暗点，伴或不伴视力下降；光学相干断层扫描（OCT）表现：外丛状层（outer plexiform layer ，OPL）和外核层（outer nuclear layer，ONL）异常高反射和椭圆体带（ellipsoid zone，EZ）和/或嵌合体带（interdigitation zone，IZ）不连续；近红外成像（Near Infrared，NIR）显示黄斑区及附近楔状或花瓣状低反射区域[6−9]；（2）排除青光眼、视神经疾病、其他类型的黄斑部中外层病变及其他引起眼底病变的眼部或全身疾病；（3）COVID-19核酸或抗原阳性；（4）随访时间至少1年，随访资料完整。
文献病例组的纳入标准：（1）在PubMed和Web of science数据库中使用以下搜索词进行相关文献检索: “COVID-19”OR“SARS-CoV-2”OR coronavirus AND“acute macular neuroretinopathy”；（2）出版日期为2020年至2023年；（3）英语语言；（4）原创性研究或者病例报告；（5）免费提供全文；（6）研究主体为人。共纳入51篇文章；在删除了综述、重复的文章、主题不符以及关于其他眼底病变及COVID疫苗的文章后，最终一共纳入了11篇病例报告（包含12名患者）和2篇病例系列研究（包含29名患者）。
患者均行最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼压和裂隙灯显微镜检查；采用复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后，行间接眼底镜90D前置镜检查、眼底彩色照相、OCT及OCTA等检查；采用日本TOPCON公司眼底照相机TRC-5EX行眼底彩照检查，德国Heidelberg公司Spectralis HRA OCT行近红外眼底照相、OCT及OCTA检查，收集两组病例的以下信息:性别、年龄、眼别、视力、症状、COVID症状/诊断与眼科症状之间的持续时间、既往用药史、影像学检查等（如表1、表2）。随访观察1年，随访时均行BCVA、眼底彩色照相、OCT及OCTA检查等；
表 1 13例AMN患者资料Table 1. Information on 13 patients with AMN病例 性别/
年龄（岁）眼别 视物暗点
和（或）视
力下降其他（如视物变形、视野缺损等） BCVA
（OD/OS）确诊COVID
至出现眼部
症状的时间ONL与OPL
高反射EZ/IZ断裂 NIR示黄斑中心凹周围低反射楔形病灶 OCTA
示DCP
血流减少初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 1 男/25 双眼 有 有 有 有 CF/CF 0.9/0.5 1d 有 无 有 有 有 无 有 2 女/35 双眼 有 无 无 无 0.04/0.04 0.6/0.6 4d 有 无 有 有 有 无 有 3 女/27 双眼 有 无 无 无 0.3/0.5 1.0/1.0 3d 有 无 有 无 有 无 有 4 女/45岁 双眼 有 无 无 无 CF/CF 0.6/0.5 4d 有 无 有 有 有 无 有 5 男/34岁 双眼 有 无 无 无 0.02/CF 0.8/0.8 2d 有 无 有 无 有 无 有 6 男/25岁 双眼 有 有 无 有 0.08/0.1 1.0/0.12 2d 有 无 有 有 有 无 有 7 女/27岁 右眼 有 无 无 无 0.6/0.8 1.0/0.8 5d 无 无 有 无 有 无 有 8 女/31岁 双眼 有 无 无 无 0.2/0.2 1.0/0.9 3d 有 无 有 无 有 无 有 9 女/35岁 双眼 有 无 无 无 0.4/0.8 0.9/1.0 10d 有 无 有 无 有 无 有 10 女/23岁 双眼 有 无 无 无 CF/CF 0.6/0.6 2d 有 无 有 有 有 无 有 11 女/25岁 双眼 有 无 无 无 0.3/0.3 0.8/0.8 5d 有 无 有 无 有 无 有 12 女/30岁 双眼 有 无 无 无 0.02/0.02 0.8/1.0 2d 有 无 有 无 有 无 有 13 女/31岁 双眼 有 无 无 无 0.04/0.04 1.0/0.8 1d 有 无 有 无 有 无 有 表 2 文献病例组的与新型冠状病毒感染相关AMN病例资料Table 2. Information on AMN cases associated with novel coronavirus infections from literature case groups序号 文献 性别/年龄（岁） 眼别 症状 初诊BCVA
（OD/OS）确诊COVID至出现
眼部症状的时间ONL与OPL
高反射EZ/IZ
断裂1 El Matri K et al[[11]. 女/75 双眼 旁中心暗点 NR 1月 有 有 2 Virgo J et al[5]. 男/32 右眼 旁中心暗点 1.0/NR 16天 有 有 3 Macé T et al[12]. 女/39 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 2天 有 无 4 Capuano V et al[13]. 女/37 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 NR 有 有 5 Giacuzzo C et al[14]. 女/23 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 1天 有 有 6 Yılmaz Çebi A et al[15]. 女/29 双眼 视野缺损、
旁中心暗点0.5/0.7- 1天 有 有 7 Goyal M et al[16]. 男/32 右眼 旁中心暗点 1.0/NR 4月 有 有 8 Zhang J et al[17]. 女/49 双眼 旁中心暗点、
视力下降0.4/0.4 7天 有 无 9 Mitamura M et al[18]. 女/24 双眼 视物变形 1.2/1.2 1天 无 有 10 Aidar MN et al[19]. 女/71 左眼 视力下降 NR/0.5 14天 无 有 11 Jalink MB et al[20]. 女/21 右眼 视物暗点 NR/NR 6周 不规则 无 12 女/29 左眼 视物暗点 NR/NR 5月 细微变化 无 13 Liu YC et al[21]. 男/19 双眼 视力下降 0.3/0.3 5天 有 无 14 男/35 双眼 视力下降、视物模糊 0.9/0.3 5天 有 无 15 女/17 双眼 视力下降 0.05/0.01 4天 有 无 16 男/28 双眼 视力下降 0.01/0.01 4天 有 有 17 男/37 双眼 视物暗点 1.0/1.0 2天 有 无 18 女/42 双眼 视物模糊 0.8/0.7 3天 有 无 19 女/32 双眼 视力下降、视物模糊 0.4/0.2 4天 有 无 20 女/42 双眼 视力下降 0.1/0.04 3天 有 无 21 女/19 双眼 视力下降、视物模糊 1.0/0.02 1天 有 无 22 女/30 双眼 视力下降、视物模糊 0.2/0.4 2天 有 无 23 女/49 双眼 视力下降 0.5/0.9 5天 有 无 24 女/23 双眼 视力下降 0.4/0.2 1天 有 无 25 男/16 双眼 视力下降 0.05/0.6 2天 有 无 26 女/30 双眼 视力下降、视物模糊 0.4/0.5 3天 有 无 27 Dinh RH et al[10]. 女/24 左眼 视物模糊，暗点 NR/1.0 2天 视网膜外层结构断裂 无 28 女/11 双眼 视物模糊、红肿、畏光、暗点 0.5/0.4 当天 视网膜外层结构断裂 无 29 女/19 双眼 双眼中央灰色暗点 0.15/0.04 14天 有 有 30 女/20 双眼 视物模糊、暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 31 女/22 双眼 视物暗点、畏光 1.0/0.8 1天前 有，ONL变薄 有 32 女/32 左眼 视物暗点 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 33 男/30 右眼 视物暗点 1.0/NR 当天 视网膜外层结构断裂 无 34 女/23 双眼 视物暗点、头痛 1.0/1.0 2天 视网膜外层结构断裂 无 35 女/41 左眼 视物暗点、头痛 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 36 男/20 双眼 视物暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 37 女/13 双眼 视物暗点、头痛 1.0/1.0 当天 有 有 38 男/32 双眼 视物暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 39 女/21 双眼 视物暗点 1.0/1.0 1天前 视网膜外层结构断裂 无 40 女/21 双眼 视物暗点、呕吐 0.8/0.8 1天 视网膜外层结构断裂 无 41 女/26 左眼 视物暗点、头痛 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 注：NR：未报道，BCVA:最佳矫正视力，OD:右眼，OS：左眼。 通过Excel表格建立数据库，利用统计软件SPSS27.0进行数据分析。计数资料如患者性别、临床特点等用例数（n）和百分率（%）表示，计量资料如年龄、确诊COVID至出现眼部症状的时间等，正态分布的计量资料用均数±标准差（$\bar X \pm S $）表示，非正态分布的计量资料用中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示。
本研究经云南大学附属医院伦理委员会批准（
2023294 ），遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有患者均知情同意。2. 结果
2.1 一般情况
临床病例组中，男性患者3例（23.08%），女性患者10例（76.92%）;13名患者的平均年龄为（30.23±6.02）岁。文献病例组中，男性患者10例（24.39%），女性患者31例（75.61%）；41名患者平均年龄为（30.12±13.24）岁。
2.2 确诊COVID至出现眼部症状的时间
临床病例组中的平均时间为3（2.0-4.0）d，文献病例组中的平均时间为2（0.75-5.0）d，两组的时间为偏态分布，所以结果按照中位数（Q1-Q3）展示。
2.3 临床特点
临床病例组的临床表现及所占比例为：视力下降11例（84.62%）、视物暗点13例（100%）、视物模糊5例（38.46%）、视野检查中心暗点2例（15.38%）。文献病例组的临床表现及所占比例为：视力下降14例（34.15%）、视物暗点24例（58.54%）、视物模糊9例（21.95%）、视野缺损1例（2.44%）、视物变形1例（2.44%）。
2.4 辅助检查
临床病例组的OCT表现及所占比例为：ONL及OPL高反射12例（92.31%）、EZ和/或IZ断裂13例（100%）、ONL及OPL高反射伴EZ和/或IZ断裂12例（92.31%）。13例患者NIR均显示黄斑中心凹周围低反射楔形病灶（100%），且楔形病灶与OCT上病变位置相对应，部分患者在此病变区域可观察到OCTA中脉络膜毛细血管血流（choroid capillary，CC）减少。13例（100%）患者OCTA均可观察到深层毛细血管层（deep capillary plexus，DCP）血流减少，部分患者OCTA可见DCP与脉络膜毛细血管层（CC）血流密度减少，7例（53.85%）伴有棉绒斑的患者同时存在浅层毛细血管层（superficial capillary plexus，SCP）血流减少。文献病例组的OCT表现及所占比例为：ONL及OPL高反射26例（63.41%）、EZ和/或IZ断裂33例（80.49%）、ONL及OPL高反射伴EZ和/或IZ断裂19例（46.34%）。
2.5 治疗及预后
13例患者中11例予以口服糖皮质激素治疗，2例予以观察。25只眼中初诊时BCVA低于0.05者14只眼（56%），0.4～0.6者5只眼（20%），0.8～1.0者1只眼（4%），眼前节检查均无明显异常，视野检查示中心暗点2只眼，2只眼ONL及OPL出现低反射信号。治疗后，BCVA0.4～0.6者7只眼（28%），0.8～1.0者17只眼（68%），治疗后视力提高者24只眼（96%），大部分患者治疗后效果均较好，1只眼虽视力有所提升但仍存在视野中心暗点，见图1，1只眼在治疗过程中发生视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿导致视力未见明显提升，见图2，1只眼ONL及OPL再次出现低反射信号，见图3。文献病例组中大部分患者未提及预后，但Dinh RH[10]等报道的15例患者中有2例（13.33%）仍存在持续的暗点，大部分患者主观症状及视力均有所好转。
图 1 患者（病例1）治疗前后相关检查对比因感染COVID发热后双眼视力下降、视物暗点2天至我院就诊，既往体健，初诊视力OU：CF；图A为患者初诊时与治疗后1月双眼超广角眼底照相对比，眼底照相显示黄斑区均可见棕褐色楔形病灶，尖端指向中心，并可见棉绒斑（红色箭头），棉绒斑大约在1个月左右消失。图B为初诊时右眼OCT与治疗后1月后对比，初诊时可见OPL及ONL高反射，并且黄斑区EZ及IZ明显断裂（红色箭头），1月后OCT仍可见IZ断裂，ONL变薄；图C为初诊时右眼近红外照相（NIR），图D为初诊时右眼OCTA的DCP，图E为初诊时右眼OCTA的CC，可见与NIR病变共定位处DCP及CC血流减少。图F为初诊时左眼视野检查，可见中心暗点；图G为1年后左眼视野检查示中心暗点，此时视力VOD：0.9，VOS：0.5，双眼视力均明显提升，但左眼仍存在中心暗点。Figure 1. Comparison of relevant examinations before and after treatment of the patient（Case1）
图 2 （病例6）患者治疗前后相关检查对比一名25岁男性因感染COVID发热后双眼视力模糊、视物暗点5 d就诊，初诊视力为OD：0.08；OS：0.1；A～B：患者初诊时双眼OCT，可见OPL及ONL高反射信号，EZ及IZ部分缺失断裂；C～D：初诊时外院眼底照相，黄斑区可见棕褐色楔形病灶，并可见大量棉绒斑；E～F：口服激素治疗1月后双眼OCT，双眼视力OD：0.8，OS：0.6，双眼OCT可见ONL及OPL高反射减少，ONL变薄；G～H：治疗1月后双眼眼底照相，可见棉绒斑明显减少；I：1年后右眼OCT，未见明显异常；J：1年后左眼OCT，可见黄斑囊样水肿；K～L：1年后双眼眼底照相，可见左眼散在点片状出血及棉绒斑，1年后双眼视力OD：1.0，OS：0.12；M：左眼广角OCTA，黄斑区及视盘鼻侧可见无灌注区；N：SCP；O：DCP，均可见黄斑区无灌注。Figure 2. Comparison of relevant examinations before and after treatment of the patient（Case6）
图 3 （病例4）治疗前后OCT对比患者因感染COVID发热后双眼视力下降、视物暗点4天就诊，既往体健，初诊视力为OU：CF；A：初诊时右眼OCT；B：左眼OCT，可见双眼OPL及ONL出现低反射信号（囊腔），中心凹下可见ONL及OPL高反射信号，EZ及IZ不连续；C～D为治疗1月后双眼OCT，可见囊腔消失，OPL、ONL高反射信号逐渐减弱，此时双眼视力较前提升，OD：0.4，OS：0.1；E～F：治疗1年后双眼OCT，双眼视力OD：0.6，OS：0.5，OCT表现示ONL变薄，右眼IZ仍部分缺失，左眼可见黄斑区ONL及OPL可见低反射信号（囊腔），与初诊时低反射信号（囊腔）位置一致，EZ及IZ部分明显缺失。Figure 3. （Case4）OCT comparison before and after treatment3. 讨论
AMN是一种临床上少见的视网膜疾病，最初于1975年由 Bos 和Deutman首次报道[22]，年轻人、女性、白种人好发[23]。 AMN的确切病理生理机制尚不清楚，目前已提出的几种可能的机制为：（1）病毒直接损伤视网膜[24−25]；（2）脉络膜循环血流量的自主系统失调[24]；（3）炎症反应[24，26]；（4）内皮损伤以及凝血障碍[27−28]；（5）细胞因子水平：如TNF-a参与AMN发生[29−30]。目前已知它的发生主要与一些血管因素（如高血压、肾上腺素药物的使用、过敏反应、血小板减少、贫血和脱水等）[31]、口服避孕药[32]、视神经炎[33]，以及与感染如登革热[34]、流感病毒[35]和疫苗接种[36]有关。2021年我国还报道了一篇因服用西地那非导致AMN的病例[37]。
本研究中临床病例组女性患者人数多于男性患者（男女比约为1∶3），与文献病例组的研究结果一致，考虑与雌激素有关，目前有研究显示脉络膜血流可能会被人类雌激素受体亚型mRNA基因、性别和激素水平所影响[38−40]，脉络膜血流自动调节能力差，导致脉络膜异常血流或血流减少，感光细胞功能受到损伤，而女性脉络膜血流较男性更易受影响，这也就能解释感染新型冠状病毒后女性发生AMN较多；女性患者平均年龄在临床病例组中为（30.90±6.01）岁，该结果与之前报道AMN发病平均年龄（29.5岁）相比稍大[32]，但该文献随后指出超过一半的报告病例（51.5%）发生在30岁左右。本研究的病例中，临床病例组中COVID症状/诊断与眼科症状之间的平均持续时间为（3.38±2.31）d，与文献病例组的结果相符合，同时也与国内文献报道[41]的研究结果相一致，本文作者考虑为病毒感染后导致眼部急性发病的平均时间需要（3.38±2.31）d。
在本研究的病例中，与新型冠状病毒感染相关AMN多双眼发病（92.31%），与文献病例组中的研究结果一致，且与既往文献[10，21]中表示SARS-CoV-2大流行后，双眼AMN患病率较高的结果一致。本研究的临床病例组和文献病例组中常见的临床表现主要有视力下降、视物暗点、视物模糊等，该结果与以往文献的结论相一致[10，42]。严重病例可能存在持续视物暗点，考虑与ONL变薄及EZ/IZ断裂光感受器受损有关。临床病例组中OCT表现为EZ和/或IZ断裂占比最多，与文献病例组OCT结果相符，但与Liu 等[21]以往AMN的OCT表现有所不同，考虑为奥密克戎变异株毒力强，导致光感受器受损更早更严重。与之前报道的AMN不同的是，本研究病例中大部分患者眼底伴有棉绒斑的表现，考虑为COVID-19感染后，引起血液高凝状态，导致视网膜浅层毛细血管缺血引起神经纤维轴浆流障碍形成棉绒斑，且一项研究结果显示COVID-19与棉绒斑在统计学上具有相关性[43]。部分患者OCTA示DCP及CC血流减少，有研究表明AMN的发病机制可能是黄斑区微血管功能障碍所导致的缺血，OCTA可以表现为DCP以及CC血流减少[44]。
预后方面，大部分患者对糖皮质激素治疗反应好，预后均较好，只有少数几例患者主观感受及视力较差。病例1患者1年后仍感视物暗点，视野检查示中心暗点，且1年后BCVA为0.12，OCT示ONL变薄及EZ/IZ断裂，考虑为在急性期（7 d）OCT表现为OPL的强反射带，具有基本完整的光感受器细胞内外连接带（IS/OS）。随着时间的流逝，IS/OS层断裂缺失，感光细胞体和轴突缺失，导致视物暗点[9]。患者1年后视野检查中全视野偏差图和模式偏差图均显示了较一年前更差，但根据患者症状、OCT及BCVA等检查考虑患者眼部情况稍好转，本文作者认为不能单靠某一项检查去判定患者治疗情况，需根据患者症状及相关辅助检查检查综合考虑。病例6患者1年出现视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿，且眼底照相上棉绒斑位置与初诊时棉绒斑出现的位置一致，考虑为继发于AMN的静脉阻塞，有研究表示ACE2介导SARS-CoV-2进入血管内皮，导致内皮的损伤和炎症，从而引发凝血酶过量产生，抑制纤维蛋白溶解并激活补体途径，引发血栓炎症，最终导致微血栓沉积和微血管功能障碍[45]，继而发生静脉阻塞。笔者考虑既往感染受损的血管即使恢复后较正常血管更容易再次受累。因此对于SARS-CoV-2感染后的AMN患者要警惕视网膜静脉阻塞等并发症的发生。病例4患者1年后左眼OCT示ONL及OPL再次出现低反射囊腔，与初诊时微小囊腔位置一致，EZ及IZ部分明显缺失。而既往文献中并未报道过类似情况，笔者注意到囊腔与ONL及OPL高反射信号位置一致，我们考虑为炎症导致视网膜结构破坏，因为OPL为疏松的网状结构，是视锥细胞、视杆细胞和双极细胞树突、水平细胞突起相连接的突触部位，所以此处结构易被影响形成囊腔。本文临床病例组中1年后视力在0.6以下的患眼均存在椭圆体带和嵌合体带断裂、缺失及外核层变薄的情况，视力恢复不佳，考虑0CT显示视网膜外层椭圆体带或嵌合体带是否完整、连续可作为判断AMN视力预后的有效依据。
综上所述，本研究发现与之前报道的AMN相比，新冠感染后发生的AMN临床特征为多为女性发病，发病年龄稍大，双眼发病居多，COVID症状/诊断与眼科症状之间的平均持续时间为3.38±2.31天，临床症状除了视物暗点以外多伴有视力下降；眼底照相除黄斑区暗红色楔形病变之外，大部分患者伴有棉绒斑；OCT显示除了ONL和OPL强反射，还同时存在EZ和IZ部分断裂缺失，且在后期ONL变薄、IZ仍断裂；部分患者OCTA示DCP及CC血流减少。预后较好但仍存在持续视物暗点，需警惕视网膜静脉阻塞等并发症的发生。本研究纳入病例数较少，缺少ERG及血清学等检查，需要更长期随访、更全的临床资料为临床决策提供更多依据。
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图 1 患者（病例1）治疗前后相关检查对比
因感染COVID发热后双眼视力下降、视物暗点2天至我院就诊，既往体健，初诊视力OU：CF；图A为患者初诊时与治疗后1月双眼超广角眼底照相对比，眼底照相显示黄斑区均可见棕褐色楔形病灶，尖端指向中心，并可见棉绒斑（红色箭头），棉绒斑大约在1个月左右消失。图B为初诊时右眼OCT与治疗后1月后对比，初诊时可见OPL及ONL高反射，并且黄斑区EZ及IZ明显断裂（红色箭头），1月后OCT仍可见IZ断裂，ONL变薄；图C为初诊时右眼近红外照相（NIR），图D为初诊时右眼OCTA的DCP，图E为初诊时右眼OCTA的CC，可见与NIR病变共定位处DCP及CC血流减少。图F为初诊时左眼视野检查，可见中心暗点；图G为1年后左眼视野检查示中心暗点，此时视力VOD：0.9，VOS：0.5，双眼视力均明显提升，但左眼仍存在中心暗点。
Figure 1. Comparison of relevant examinations before and after treatment of the patient（Case1）
图 2 （病例6）患者治疗前后相关检查对比
一名25岁男性因感染COVID发热后双眼视力模糊、视物暗点5 d就诊，初诊视力为OD：0.08；OS：0.1；A～B：患者初诊时双眼OCT，可见OPL及ONL高反射信号，EZ及IZ部分缺失断裂；C～D：初诊时外院眼底照相，黄斑区可见棕褐色楔形病灶，并可见大量棉绒斑；E～F：口服激素治疗1月后双眼OCT，双眼视力OD：0.8，OS：0.6，双眼OCT可见ONL及OPL高反射减少，ONL变薄；G～H：治疗1月后双眼眼底照相，可见棉绒斑明显减少；I：1年后右眼OCT，未见明显异常；J：1年后左眼OCT，可见黄斑囊样水肿；K～L：1年后双眼眼底照相，可见左眼散在点片状出血及棉绒斑，1年后双眼视力OD：1.0，OS：0.12；M：左眼广角OCTA，黄斑区及视盘鼻侧可见无灌注区；N：SCP；O：DCP，均可见黄斑区无灌注。
Figure 2. Comparison of relevant examinations before and after treatment of the patient（Case6）
图 3 （病例4）治疗前后OCT对比
患者因感染COVID发热后双眼视力下降、视物暗点4天就诊，既往体健，初诊视力为OU：CF；A：初诊时右眼OCT；B：左眼OCT，可见双眼OPL及ONL出现低反射信号（囊腔），中心凹下可见ONL及OPL高反射信号，EZ及IZ不连续；C～D为治疗1月后双眼OCT，可见囊腔消失，OPL、ONL高反射信号逐渐减弱，此时双眼视力较前提升，OD：0.4，OS：0.1；E～F：治疗1年后双眼OCT，双眼视力OD：0.6，OS：0.5，OCT表现示ONL变薄，右眼IZ仍部分缺失，左眼可见黄斑区ONL及OPL可见低反射信号（囊腔），与初诊时低反射信号（囊腔）位置一致，EZ及IZ部分明显缺失。
Figure 3. （Case4）OCT comparison before and after treatment
表 1 13例AMN患者资料
Table 1. Information on 13 patients with AMN
病例 性别/
年龄（岁）眼别 视物暗点
和（或）视
力下降其他（如视物变形、视野缺损等） BCVA
（OD/OS）确诊COVID
至出现眼部
症状的时间ONL与OPL
高反射EZ/IZ断裂 NIR示黄斑中心凹周围低反射楔形病灶 OCTA
示DCP
血流减少初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 初诊时 治疗后 1 男/25 双眼 有 有 有 有 CF/CF 0.9/0.5 1d 有 无 有 有 有 无 有 2 女/35 双眼 有 无 无 无 0.04/0.04 0.6/0.6 4d 有 无 有 有 有 无 有 3 女/27 双眼 有 无 无 无 0.3/0.5 1.0/1.0 3d 有 无 有 无 有 无 有 4 女/45岁 双眼 有 无 无 无 CF/CF 0.6/0.5 4d 有 无 有 有 有 无 有 5 男/34岁 双眼 有 无 无 无 0.02/CF 0.8/0.8 2d 有 无 有 无 有 无 有 6 男/25岁 双眼 有 有 无 有 0.08/0.1 1.0/0.12 2d 有 无 有 有 有 无 有 7 女/27岁 右眼 有 无 无 无 0.6/0.8 1.0/0.8 5d 无 无 有 无 有 无 有 8 女/31岁 双眼 有 无 无 无 0.2/0.2 1.0/0.9 3d 有 无 有 无 有 无 有 9 女/35岁 双眼 有 无 无 无 0.4/0.8 0.9/1.0 10d 有 无 有 无 有 无 有 10 女/23岁 双眼 有 无 无 无 CF/CF 0.6/0.6 2d 有 无 有 有 有 无 有 11 女/25岁 双眼 有 无 无 无 0.3/0.3 0.8/0.8 5d 有 无 有 无 有 无 有 12 女/30岁 双眼 有 无 无 无 0.02/0.02 0.8/1.0 2d 有 无 有 无 有 无 有 13 女/31岁 双眼 有 无 无 无 0.04/0.04 1.0/0.8 1d 有 无 有 无 有 无 有 
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表 2 文献病例组的与新型冠状病毒感染相关AMN病例资料
Table 2. Information on AMN cases associated with novel coronavirus infections from literature case groups
序号 文献 性别/年龄（岁） 眼别 症状 初诊BCVA
（OD/OS）确诊COVID至出现
眼部症状的时间ONL与OPL
高反射EZ/IZ
断裂1 El Matri K et al[[11]. 女/75 双眼 旁中心暗点 NR 1月 有 有 2 Virgo J et al[5]. 男/32 右眼 旁中心暗点 1.0/NR 16天 有 有 3 Macé T et al[12]. 女/39 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 2天 有 无 4 Capuano V et al[13]. 女/37 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 NR 有 有 5 Giacuzzo C et al[14]. 女/23 双眼 旁中心暗点 1.0/1.0 1天 有 有 6 Yılmaz Çebi A et al[15]. 女/29 双眼 视野缺损、
旁中心暗点0.5/0.7- 1天 有 有 7 Goyal M et al[16]. 男/32 右眼 旁中心暗点 1.0/NR 4月 有 有 8 Zhang J et al[17]. 女/49 双眼 旁中心暗点、
视力下降0.4/0.4 7天 有 无 9 Mitamura M et al[18]. 女/24 双眼 视物变形 1.2/1.2 1天 无 有 10 Aidar MN et al[19]. 女/71 左眼 视力下降 NR/0.5 14天 无 有 11 Jalink MB et al[20]. 女/21 右眼 视物暗点 NR/NR 6周 不规则 无 12 女/29 左眼 视物暗点 NR/NR 5月 细微变化 无 13 Liu YC et al[21]. 男/19 双眼 视力下降 0.3/0.3 5天 有 无 14 男/35 双眼 视力下降、视物模糊 0.9/0.3 5天 有 无 15 女/17 双眼 视力下降 0.05/0.01 4天 有 无 16 男/28 双眼 视力下降 0.01/0.01 4天 有 有 17 男/37 双眼 视物暗点 1.0/1.0 2天 有 无 18 女/42 双眼 视物模糊 0.8/0.7 3天 有 无 19 女/32 双眼 视力下降、视物模糊 0.4/0.2 4天 有 无 20 女/42 双眼 视力下降 0.1/0.04 3天 有 无 21 女/19 双眼 视力下降、视物模糊 1.0/0.02 1天 有 无 22 女/30 双眼 视力下降、视物模糊 0.2/0.4 2天 有 无 23 女/49 双眼 视力下降 0.5/0.9 5天 有 无 24 女/23 双眼 视力下降 0.4/0.2 1天 有 无 25 男/16 双眼 视力下降 0.05/0.6 2天 有 无 26 女/30 双眼 视力下降、视物模糊 0.4/0.5 3天 有 无 27 Dinh RH et al[10]. 女/24 左眼 视物模糊，暗点 NR/1.0 2天 视网膜外层结构断裂 无 28 女/11 双眼 视物模糊、红肿、畏光、暗点 0.5/0.4 当天 视网膜外层结构断裂 无 29 女/19 双眼 双眼中央灰色暗点 0.15/0.04 14天 有 有 30 女/20 双眼 视物模糊、暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 31 女/22 双眼 视物暗点、畏光 1.0/0.8 1天前 有，ONL变薄 有 32 女/32 左眼 视物暗点 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 33 男/30 右眼 视物暗点 1.0/NR 当天 视网膜外层结构断裂 无 34 女/23 双眼 视物暗点、头痛 1.0/1.0 2天 视网膜外层结构断裂 无 35 女/41 左眼 视物暗点、头痛 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 36 男/20 双眼 视物暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 37 女/13 双眼 视物暗点、头痛 1.0/1.0 当天 有 有 38 男/32 双眼 视物暗点 1.0/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 39 女/21 双眼 视物暗点 1.0/1.0 1天前 视网膜外层结构断裂 无 40 女/21 双眼 视物暗点、呕吐 0.8/0.8 1天 视网膜外层结构断裂 无 41 女/26 左眼 视物暗点、头痛 NR/1.0 当天 视网膜外层结构断裂 无 注：NR：未报道，BCVA:最佳矫正视力，OD:右眼，OS：左眼。
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