Research Progress on the Mechanisms of Action of Artemisinin and Its Derivatives in Cancer Therapy
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摘要: 青蒿素及其衍生物由于其独特的过氧化桥结构，不仅对恶性疟疾显示出显著的疗效，也展现了强大的抗肿瘤能力。这些化合物通过多效机制干扰癌细胞生长，包括抑制细胞增殖、引起细胞周期阻滞、诱导多种细胞死亡模式、调节肿瘤微环境和调节肿瘤代谢等。临床试验已证实青蒿素类化合物具有显著的抗癌活性。本文归纳了近年来关于青蒿素及其衍生物作为潜在抗癌药物的最新进展和发现，为未来青蒿素类化合物的抗癌机制研究提供参考。Abstract: Due to their unique peroxide bridge structure, Artemisinin and its derivatives have demonstrated the remarkable efficacy in treating severe malaria and exhibited the potent anticancer properties. These compounds interfere with the cancer cell growth through the multiple mechanisms, including the inhibition of cell proliferation, induction of various forms of cell death, cell cycle arrest, suppression of angiogenesis, and modulation of the tumor microenvironment. Clinical trials have confirmed the significant anticancer activity of artemisinin-based compounds. This paper summarizes the recent advances and findings on artemisinin and its derivatives as the potential anticancer agents, providing valuable insights for future researches on the anticancer mechanisms of these compounds.
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Key words:
- Artemisinin /
- Artemisinin derivatives /
- Anticancer /
- Mechanisms of action
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根据国际癌症研究数据显示，胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma，PAAD）是世界上第十四位常见恶性肿瘤，每年导致约43万人死亡，是癌症相关死亡的第七大原因[1]。2023年全球癌症统计数据表明，PAAD是美国第十位最常见的男性新发恶性肿瘤，第八位女性最常见的癌症，在癌症死亡率中排第四位[2]。而中国的形势更为严重，据中国癌症中心统计，2022年我国PAAD新发病为13.4万，占新发病例的10%，排第八位，新死亡率为13.1万，占新死亡例的8.8%，排第六位[3]。近年来，随着科学技术的不断发展，PAAD的治疗手段也不断更新，使得PAAD的5年生存率从5%提高到10%，但PAAD患者的生存率提高的并不明显[4]。目前，PAAD的主要治疗手段仍是根治性手术切除。然而，由于胰腺癌的临床症状不明显，缺乏早期诊断策略，因此大多数患者在确诊时已经到达晚期阶段，且80%以上的患者无法切除，加之对放射治疗产生耐药性以及对免疫治疗的不敏感性，进而导致胰腺癌患者的治疗效果不佳，预后差[5]。因此，有必要对PAAD的作用机制进行深入研究，以寻找PAAD进展相关分子生物标记物和治疗靶点，为PAAD诊治方法提供新思路。
GJB4基因又被称为Cx30.3基因，它是一种编码连接蛋白30.3的蛋白质，定位于1p34～p35，由2个外显子和1个内含子组成，全长1243bp，由 801个核苷酸编码序列组成，其编码的蛋白质Cx30.3，相对分子质量
30400 ，包含266个氨基酸[6]。连接蛋白是一类具有通道功能的蛋白家族，它们能够形成细胞间的通道，促进细胞之间的直接物质交换和细胞间通讯。先前研究已被证实GJB4基因异常表达与非肿瘤性疾病如红斑皮病、神经性耳聋、神经系统病变等疾病之间存在相关性[7−8]，但对于GJB4在肿瘤中功能以及作用机制的报道却鲜为人知。查阅国内外相关文献发现，目前未见GJB4在调控PAAD组织的表达以及作用机制分析。因此，通过生物信息学方法，本研究分析了GJB4在胰腺癌不同组织中的表达差异，并研究了其与临床病理特征及相关通路之间的关联，旨在为胰腺癌治疗提供新的治疗方向。1. 材料与方法
1.1 差异基因的数据收集来源
收集来自基因表达数据库（Genotype-Tissue Expression，GTEx）和人类癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的胰腺癌与正常组织之间的差异表达数据[9−10]。使用UCSC XENA软件对TCGA和GTEx数据进行分析。数据共包括179个肿瘤样本（全部来源于TCGA）和171个正常样本（4个来源于TCGA，167个来源于GTEx）。来源XENA数据库中经过Toil流程统一处理的数据。
1.2 临床资料
收集整理2019年1月至2023年12月昆明医科大学第二附属医院经手术切除并经病理证实为胰腺癌的石蜡样本120例以及胰腺癌旁组织40例，所有研究样本术前均为接受过放化疗，同时排除其他恶性肿瘤转移至胰腺等病例。本研究经昆明医科大学第二附属医院伦理委员会批准通过（审-PJ-2021-141）。
1.3 GJB4与胰腺癌临床特征分析
使用仙桃学术数据库（http://www.xiantao.love）和UALCAN数据库（http://ualcan.path.uab.edu/index.html）进一步评估GJB4表达与胰腺癌组织、正常组织之间的差异表达，以95%置信区间分析P值。
1.4 Linked Omics数据库
利用Linked Omics数据库获得包括胰腺癌在内的32种肿瘤的测序数据[11]。对胰腺癌的相关数据集进行了GJB4的生物信息学功能分析。
1.5 UALCAN数据库
使用UALCAN （http://ualcan.path.uab.edu/） 在线数据库，分析来自 TCGA 的癌症基因转录数据以及相关的临床参数。在UALCAN数据库中分析了数据集中GJB4的表达水平与胰腺癌患者病理分期、分级、性别、年龄等方面的差异表达。
1.6 人类蛋白质数据库
人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas，HPA）数据库是1个包含着丰富信息的资源[12]，其中包括了约
24000 种人类蛋白质在不同组织和细胞中的分布情况。本次研究利用该数据库检索GJB4基因在胰腺癌和正常胰腺组织样本中免疫组化的表达。1.7 统计学分析
采用SPSS 25.0软件，对GJB4基因在胰腺癌组织和正常组织中的表达进行t检验，同时利用Pearson卡方检验比较了两者之间的差异，以全面评估其在不同情况下的表达特征。连续型变量用平均数和标准差表示，分类变量用频数和百分数表示，生存数据用中位生存时间表示。此外，采用Logistic回归分析和Wilcoxon符号秩检验探索了GJB4表达与胰腺癌临床特征的关联。此外，运用单变量和多变量Cox分析，以筛选出潜在的预后风险预后因素。 P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 GJB4的mRNA在胰腺癌呈高表达，且具有较高的筛检价值
使用UCSC XENA软件对TCGA和GTEx数据进行检索，该数据共包括179个肿瘤样本和171个正常样本。泛癌分析显示，GJB4 mRNA表达在癌和癌旁之间差异有统计学意义（P < 0.05），见图1A。进一步利用GEPIA数据库分析发现，GJB4表达水平在胰腺癌组织中的上调（P < 0.05），见图1B。随后绘制TCGA数据库的GJB4基因表达在胰腺癌中的ROC曲线，AUC值为0.951，说明GJB4在胰腺癌诊断中具有较高的筛检价值，见图1C。
图 1 人类不同癌症中GJB4的表达水平A：UCSC XENA用于检测对TCGA和GTEx数据中不同肿瘤中GJB4的表达水平；B：GJB4表达在胰腺癌和正常组织中的表达差异；C: GJB4在胰腺癌中的ROC曲线。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。Figure 1. Expression levels of GJB4 in different human cancers2.2 GJB4的表达水平与胰腺癌患者临床病理特性相关
进一步分析TCGA数据库胰腺癌患者不同临床类别中GJB4的mRNA表达水平。结果发现，GJB4高表达与患者临床T分期、N分期、病理分期、分级、肿瘤直径（R）、OS事件、DSS事件以及PFI事件相关（P < 0.05），见图2A～2H。随后利用UALCAN数据库进一步证实GJB4在胰腺癌中的表达与胰腺癌糖尿病患者、胰腺炎患者、病理分级、组织分期之间存在相关性，见图2I～2L。
2 胰腺癌患者GJB4表达与临床特征之间的相关性A～H：GJB4的高表达与不同临床患者的T分期、N分期、病理分期、肿瘤直径、组织分级、OS事件、DSS事件、PFI事件的表达水平；I～L：GJB4的高表达与患者患有糖尿病、胰腺炎、病理分级、组织分期的相关性。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。2. Correlation between GJB4 expression and clinical features in patients with pancreatic cancer2.3 胰腺癌中GJB4表达的诊断意义
对TCGA数据库的GJB4基因表达数据进行了列线图和森林图分析，评估了GJB4基因的诊断价值。通过将GJB4的表达与肿瘤分期、分级、性别、年龄等临床变量相结合，以预测患者1年、3年和5年的总生存概率，见图3A。通过构建森林图，发现患者的预后与胰腺癌的临床T分期、N分期、病理组织分级以及肿瘤的直径密切相关，见图3B。
图 3 GJB4在胰腺癌中的诊断价值A：预测胰腺癌患者总生存率的列线图；B：胰腺癌患者相关的森林图。Figure 3. Diagnostic value of GJB4 in pancreatic cancer2.4 高表达的GJB4与胰腺癌患者预后生存呈负相关性
利用linkedomics软件和UALCAN数据库对TCGA数据进行检索，发现GJB4基因表达与胰腺癌预后负相关（P = 0.001，HR = 2.01），见图4A～4B。通过使用单多因素COX回归发现，见表1，GJB4表达与胰腺癌预后的T分期、N分期、病理分级等因素相关（P < 0.05）。通过多因素分析，GJB基因可独立作为胰腺癌的预后因素（P < 0.05）。这些数据结果表明，GJB4在胰腺癌患者可成为独立风险预后因素。
图 4 胰腺癌中GJB4高表达和低表达的预后意义进行Kaplan-Meier生存曲线分析A：使用UALCAN数据库评估胰腺癌患者的总生存率；B：Kaplan-Meier评估胰腺癌患者中TCGA患者的总生存率。Figure 4. The prognostic significance of high and low expression of GJB4 in pancreatic cancer was analyzed by Kaplan-Meier survival curve表 1 单变量和多变量COX回归分析确定预后因素Table 1. Univariate and multivariate COX regression analyses identified prognostic factors特征 总数（n） 单变量分析 多变量分析 HR （95%CI） P HR（95%CI） P T 分期 176 T1&T2 31 Reference T3&T4 145 2.023 （1.072～3.816） 0.030* 1.423 （0.724～2.800） 0.307 N分期 173 N0 50 Reference N1 123 2.154 （1.282～3.618） 0.004* 1.832 （1.053～3.187） 0.032* 病理分期 175 Ⅰ期&Ⅰ期Ⅰ 167 Reference Ⅱ期Ⅰ& IV期 8 0.673 （0.212～2.135） 0.501 性别 178 女 80 Reference 男 98 0.809 （0.537-1.219） 0.311 组织学分级 176 G1&G4 33 Reference G2&G3 143 2.096 （1.131～3.884） 0.019* 1.449 （0.772～2.719） 0.248 年龄（岁） 178 ≤65 93 Reference >65 85 1.290 （0.854～1.948） 0.227 GJB4 178 1.405 （1.204～1.639） <0.001* 1.243 （1.044～1.480） 0.015* *P < 0.05。 2.5 在蛋白质水平上，GJB4蛋白在胰腺癌的表达高于癌旁正常组织
利用HPA数据库检索，发现GJB4基因在正常胰腺组织中不表达，而在胰腺癌细胞的胞质和少数胞膜中呈阳性表达。利用自己的数据对胰腺癌和癌旁正常组织进行免疫组化GJB4抗体检测，见图5A～5C，其中包括120例胰腺癌组织和40例癌旁组织。分析结果显示，GJB4在胰腺癌中高表达者38例，高表达率为31.67%（38/120），低表达者82例，低级别率为68.3%（68/120）。利用自己构建的数据绘制了GJB4高表达和低表达的免疫组化K-M曲线，见图6。结果表明，胰腺癌组织中GJB4蛋白的表达与癌旁正常组织相比存在差异（P < 0.05），见表2。
图 5 GJB4在自己临床样本中免疫组化表达（IHC×100）A：GJB4在胰腺癌旁组织中表达情况；B：GJB4在胰腺癌组织中呈现低表达水平；C：GJB4在胰腺癌组织中呈现高表达水平。Figure 5. GJB4 was expressed immunohistochemically in their own clinical samples （IHC×100）
图 6 GJB4免疫组化高低表达构建的K-M曲线Figure 6. The K-M curve of high and low immunohistochemical expression of GJB4 was constructed表 2 GJB4在胰腺癌组织和癌旁组织中的差异表达Table 2. Differential expression of GJB4 in pancreatic and paracancer tissues类型 胰腺
癌旁
组织胰腺癌
组织χ2 95%CI 效应值 P 低表达 32 82 8.21 （0.75，2.13） 0.45 0.003* 高表达 8 38 1.80 （0.67，2.28） 0.50 0.023* 汇总 40 120 *P < 0.05。 2.6 在细胞水平上，GJB4基因在胰腺癌的表达高于癌旁正常组织
利用RT-qPCR在4个胰腺癌细胞系（ASPC-1、PANC-1、BXPC-3、SW1990）中评估GJB4的表达水平，与正常胰腺细胞相比，GJB4在3个胰腺癌细胞系存在表达上调（P < 0.05），见图7。
图 7 GJB4在胰腺癌细胞系和正常胰腺细胞系中的表达情况与HPDE6-C7比较，*P < 0.05，***P < 0.001。Figure 7. Expression of GJB4 in pancreatic cancer cell lines and normal pancreatic cell lines2.7 GJB4与胰腺癌细胞周期调控以及Wnt信号通路密切相关
为了更好地理清GJB4在胰腺癌中的生物学功能，利用LinkedOmics网站的LinkFinder工具，探索了GJB4在TCGA数据库中与其他基因的共表达模式，见图8A。此外，使用DAVID功能注释生物信息学微阵列分析来识别GJB4相关基因中富集的GO功能富集，结果发现，这些基因富集在跨膜转运、离子通道、信号释放、膜电位调节等过程中，见图8B。通过KEGG通路功能富集，发现GJB4相关基因富集与胰腺分泌、蛋白质消化以及胰岛素分泌等过程有关，见图8C。此外，使用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）研究GJB4在胰腺癌中的机制及途径，结果显示GJB4表达水平在Wnt/β-catenin 信号通路中富集，见图8D～8E。
图 8 GJB4相关基因的GJB4功能聚类和相互作用网络分析A：胰腺癌中与GJB4呈正相关和负相关的前50个基因；B：胰腺癌中GJB4相关基因的GO通路分析；C：胰腺癌中GJB4相关基因的KEGG通路分析；D～E：GJB4相关基因的GESA富集通路分析。Figure 8. GJB4 functional clustering and interaction network analysis of GJB4-related genes3. 讨论
3.1 GJB4与恶性肿瘤的相关性
间隙连接是一种重要的细胞通讯机制，它通过位于相邻细胞膜上的两个连接子相连而形成跨膜通道[13]。这种通道能够介导小分子物质在相邻细胞质之间的转移，并在调节信号转导中发挥着关键作用，包括在细胞周期、细胞分化、迁移和侵袭等生物过程中[14−16]。间隙连接蛋白属于跨膜蛋白家族成员，通过促进离子和小分子的转移，直接连接相邻细胞的细胞间通讯。间隙连接蛋白的异常表达和间隙连接细胞间通讯功能的丧失与癌症在内的许多病理疾病进展密切相关[17]，且不同间隙连接蛋白的表达水平与肿瘤恶性程度存在具有相关性。研究表明，GJB4在肺肿瘤和正常组织之间具有差异性，且GJB4的高表达与肺肿瘤预后差和复发之间具有相关性。通过同基因小鼠模型发现GJB4通过介导的Src激活增强了癌细胞对吉西他滨和依托泊苷的化疗耐药[18]。与正常组织相比较，GJB4在胃癌中的表达存在上调，且GJB4高表达与胃癌患者的总生存期较差相关，GJB4基因通过激活Wnt/CTNNB1通路促进胃癌细胞增殖和迁移[19]。同样也有研究表明 miR-492 可通过靶向 GJB4 促进癌症进展，是膀胱癌的新型生物标志物[20]。上述研究结果表明，GJB4可成为肿瘤潜在的新型标记物和治疗靶点。以GJB4为靶点的研究不仅有助于深入理解胰腺癌的发病机制，还可能为开发针对GJB4的靶向治疗策略提供新的思路。
3.2 GJB4表达水平和胰腺癌的相关性
本次研究是基于生物信息学基础上进一步分析了GJB4和胰腺癌的相关性，相比正常组织而言，GJB4在胰腺癌中的表达增加。此外，GJB4的高表达与胰腺癌患者的临床T分期、N分期、病理分期、分级、肿瘤直径（R）、OS事件、DSS事件以及PFI事件密切相关。进一步对TCGA数据进行分析，发现GJB4基因表达与胰腺癌预后之间具有相关性，高表达胰腺癌预后相对较差，低表达其预后相对较好。通过单多因素分析，GJB4基因与胰腺癌T分期、N分期、病理分级等因素相关。除此之外，GJB4表达是胰腺癌的独立预后风险因素。笔者采用免疫组化和RT-qPCR证实，在蛋白水平和mRNA水平上，GJB4在胰腺癌中的表达均存在上调，与前期数据库预测结果相一致。根据GO功能富集分析的结果显示，GJB4在跨膜转运、离子通道、信号释放和膜电位调节等生物学过程中富集，GJB4可能通过上述方式进一步影响肿瘤的生物学行为，进而影响肿瘤的发生和发展。通过GSEA功能富集分析发现GJB4在胰腺癌的Wnt信号通路中富集，GJB4可能通过介导Wnt/β-catenin信号通路调控胰腺癌的发生发展。
3.3 GJB4可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路影响胰腺癌的进展
Wnt/β-catenin信号通路在调控机体内信号传导过程中发挥重要功能。研究表明，该信号通路在肿瘤细胞被过度激活情况下，会引起其下游基因异常表达，进一步影响肿瘤的增殖、生长、存活和转移等关键生物过程，加速了肿瘤的进展过程[21]。Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤的形成过程中扮演重要角色，其中β-catenin的核转位是该信号通路激活的一个重要特征[22−23]。研究发现，当β-catenin发生异常表达时，会激活胰腺癌细胞中Wnt/β-catenin信号通路，进一步加重肿瘤的增殖、侵袭和转移。胰腺癌的形成并不是一蹴而就的，而是从胰腺导管上皮内瘤变到异性增生，最后形成胰腺导管腺癌。在此过程中，β-catenin的表达模式发生改变，从细胞膜表达转化为细胞质和细胞核表达，这种转化为后续胰腺癌的机制研究提供了新的视角[24]。在本研究中，通过基于生物信息学的基因通路分析结果发现，GJB4基因功能与Wnt/β-catenin信号通路相关联。这提示GJB4可能参与调控Wnt/β-catenin信号通路，从而影响胰腺癌的发生和发展。研究发现，在胰腺癌发生发展过程中，Wnt/β-catenin信号通路会在缺氧微环境下被激活，进而导致胰腺癌对化疗药物产生了拮抗反应[25]。这为开发新的靶向治疗策略提供了新的线索，有望为胰腺癌患者带来更有效和个性化的治疗选择。深入探究两者之间的相互作用机制，有助于揭示肿瘤发生和发展的新途径，为肿瘤治疗的精准化提供更多可能性。
综上所述，GJB4在各种胰腺癌组织中均呈现高水平表达，与患者预后不良密切相关。通过免疫组化和RT-qPCR验证，进一步证实了这一结论在蛋白水平和mRNA水平的可靠性，为未来的胰腺癌研究打下了坚实基础。通过富集功能分析GJB4可能通过介导Wnt/β-catenin信号通路影响胰腺癌的进展，可作为胰腺癌预后的生物标记物，后续需通过细胞实验和动物实验进一步验证GJB4与胰腺癌Wnt/β-catenin信号通路的相互作用，以揭示更深层次的分子机制。这样的研究不仅有助于解析GJB4在胰腺癌中的作用机制，也将为疾病的治疗提供更多的创新思路和可能性。通过深入研究GJB4在肿瘤发生和发展中的作用，有望找到新的治疗靶点，为胰腺癌患者带来更有效的治疗方案和个性化治疗策略。
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图 1 青蒿素及其衍生物的化学结构
A：青蒿素；B：双氢青蒿素；C：青蒿琥酯；D：蒿甲醚；E：蒿乙醚。
Figure 1. Chemical structures of artemisinin and its derivatives
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