Meta-analysis of the Impact of Early Enteral Nutrition on the Clinical Outcomes of Very Low Birth Weight Premature Infants
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摘要:
目的 系统评价早期肠道内营养对极低出生体重早产儿临床结局的影响。 方法 通过计算机检索有关极低出生体重早产儿应用早期肠道内营养后临床结局指标相关的文献,检索时间为建库起至2023年12月31日;数据提取后用RevMan5.4软件进行Meta分析。 结果 共筛选出323篇文献,最终纳入8篇,总样本量为 3451 例,Meta分析的结果显示,早期肠道内营养对极低出生体重早产儿住院时长[MD = -17.26,95%CI (-35.41,0.89),P = 0.06]、NEC发病率[RR = 0.98,95%CI (0.75,1.27),P = 0.85]等无影响;但早期肠道内营养可以减少极低出生体重早产儿达全肠道内喂养时间[MD = -3.44,95%CI(-4.15,-2.73),P <0.00001 ]、静脉营养时间[MD = -5.90,95%CI (-10.42,-1.38),P = 0.01]、喂养不耐受发生率[RR = 0.70,95%CI (0.63,0.77),P <0.00001 ],感染发生率[RR = 0.57,95%CI (0.42,0.76),P =0.0001 ]。结论 早期肠道内营养能减少极低出生体重早产儿达全肠道营养时间、静脉营养时间、喂养不耐受发生率、感染发生率。 Abstract:Objective To evaluate the effect of early enteral nutrition on the clinical outcomes of very low birth weight preterm infants. Methods The literature on the use of early enteral nutrition and clinical outcome measures in VLBW premature infants was searched by computer until 31 December 2023. The data were extracted for Meta-analysis with RevMan5.4 software. Results A total of 323 articles were selected, and 8 articles were selected, with a total sample size of 3451 cases, the results of the Meta-analysis showed that early enteral nutrition for hospitalization of very low birth weight preterm infants [MD = -17.26, 95%CI (-35.41, 0.89), P = 0.06], incidence of NEC [RR = 0.98, 95%CI (0.75, 1.27), P = 0.85] has no effect. But early enteral nutrition can reduce the duration of full enteral feeding in very low birth weight premature infants [MD = -3.44, 95%CI (-4.15, -2.73), P <0.00001 ], reducing the time of parenteral nutrition [MD = -5.90, 95%CI (-10.42, -1.38), P = 0.01], incidence of feeding intolerance [RR = 0.70, 95%CI (0.63, 0.77), P <0.00001 ], Reduced incidence of infection [RR = 0.57, 95%CI (0.42, 0.76), P =0.0001 ].Conclusion Early enteral nutrition can reduce the total duration of enteral nutrition, parenteral nutrition, incidence of feeding intolerance and infection. -
Key words:
- Premature infants /
- Very low birth weight /
- Enteral nutrition /
- Clinical outcomes /
- Meta-analysis
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极低出生体重早产儿(very low birth weight premature infants,VLBWI)是指出生体重低于
1500 g的早产儿[1]。随着我国“二孩”政策的实施、辅助生殖技术的发展以及生育年龄的推迟,VLBWI发生率逐渐上升[2−3],早期微量喂养可促进VLBWI的胃肠道结构及功能发育,影响其临床结局指标[4−5],因担心早期肠道内喂养的耐受性差,早产儿或低出生体重儿肠道内喂养的引入和推进往往被推迟,仅有40%~65%的新生儿重症监护室建议在出生后24 h内给早产儿肠道内营养[6−7]。目前临床还没有统一标准的VLBWI营养策略,对于出生后可以开始肠道内营养的最佳时间点未达成共识。本研究目的是通过对相关已发表的随机对照试验进行Meta分析,为完善极低出生体重早产儿肠道内营养管理,改善其临床结局提供方案,也为今后临床实践和研究提供更多参考,以期在未来的极低出生体重早产儿医疗中取得更好的效果。1. 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
纳入标准:(1)研究对象:满足第5版《实用新生儿学》有关“极低出生体重早产儿”的诊断标准[1];(2)干预措施:试验组与对照组开始肠道内营养时间不同,试验组早于对照组;(3)明确的结局指标:包含住院时间、喂养不耐受、新生儿坏死性小肠结肠炎、院内感染、达全肠内营养时间、肠外营养时间等主要结局指标或其他临床指标(身长、体重等);(4)文献类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(5)文献纳入时间段:建库起至2023年12月31日。排除标准:(1)会议摘要、新闻简讯;(2)结构或内容不完整,存在明显方法学和统计学错误的文章;(3)非随机对照试验;(4)重复发表的文献。
1.2 文献检索
检索中文数据库(万方、中华医学全文数据库、知网)和英文数据库(PubMed、Web of science、Embase、the Cochrane library)有关早期肠道内营养用于极低出生体重早产儿的随机对照试验(RCT)。中文检索词包括(婴幼儿或新生儿或早产)和(极低出生体重或极早出生或极低体重)和(早期肠道内营养或早期肠道内营养素或早期肠道喂养)和(临床结局或临床指标或临床影响);英文检索词为(Infan* OR Prem* OR Neonat* OR Preterm ) AND (Very low birth weight OR VLBW OR Extremely low birth weigh ) AND (Breast feeding OR Trophic feeding OR Minimal enteral nutrition OR enteral feed* OR Enteral nutrition* OR Tube feeding) AND (Clinical results* OR Clinical outcomes)。
1.3 文献资料提取
按照PRISMA流程逐步阅读文章的标题、摘要和全文,最终确定文献是否纳入;对纳入文献进行信息提取,提取主要内容包括:(1)基本情况:第一作者、发表日期、国家、研究对象;(2)研究特征:各组试验参与人数、干预措施;(3)临床结局指标。
1.4 质量评价
用Cochrane系统评价员手册提供的方法评价文献质量,内容包括随机序列、分组方法的产生,分配方案隐藏,研究者及研究对象盲法,结局指标完整度,选择性报告研究结果及其他偏倚来源等。根据是否符合要求给予“低偏倚风险—全面、正确描述”“高偏倚风险—不符合要求”“不清楚—文献中未详细描述”的标签。如果所有指标都符合要求,说明该研究的存在偏差的风险很低,归类到A级;如只有部分指标符合要求,归类到B级;每一项指标都不符合要求时,极可能发生偏倚,予以排除。
1.5 统计学处理
通过应用RevMan5.4程序,对所有满足标准的文献实施Meta研究。数值变量采用95%可信区间(confidence interval,CI)及均方差(mean difference,MD)进行评估;对二分类变量,通过计算95% 可信区间及相对危险度(relative risk,RR)来评估它们的效应。I 2用来描述研究中效应量的变异程度,即异质性,当差异不显著(P≥0.1,I 2≤50%)时,采用固定效应(fixed effect,FE)模型进行评估,当差异相对显著(P < 0.1,I 2>50%)时,选用随机效应(random effect,RE)模型分析。Meta分析的检验水平α = 0.05,当P≤0.05时,有统计学意义。通过RevMan5.4程序漏斗图分析可以定性评估此类研究是否存在发表偏倚,但当结局指标纳入的文献少于10篇时,因检验效能太低而不进行发表偏倚分析。
2. 结果
2.1 纳入研究的一般情况
初步检索出了323篇相关文献,计算机去重57篇文章后,再次对论文的浏览题目和摘要进行深度分析,初筛删减了225篇文章(其中会议摘要13篇,浏览题目删减了154篇,浏览摘要删减了58篇),复筛阅读全文后去除内容不符的文献33篇(研究对象不符合10篇,实验类型不符合10篇,无全文12篇,低质量文献1篇),最终8篇文献被列入研究范围,包含3篇英文以及5篇中文。具体筛选流程见图1。
2.2 文献基本特征及质量评价
本次分析共收集了8篇文章[2,8−14],均为RCT,其中试验组有
2 031 例,对照组有1420 例;纳入文献的基本特征见表1;纳入文献质量评价见表2;纳入研究的方法学质量评价采用偏倚风险评价图展示,见图2,其中绿色代表高风险,黄色代表中风险、红色代表高风险。纳入研究 国家 研究对象 样本量 干预措施 结局指标 试验组 对照组 试验组 试验组 Gao 2023 中国 极低出生体重儿 1539 1017 ≤24 h >24 h ②③④ Salas 2018 英国 极低出生体重儿 30 30 ≤24 h >96 h ③④⑤⑥ Leaf 2012 沙特 极低出生体重儿 45 49 24 h−48 h 120−144 h ③④ 王琳2023 中国 极低出生体重儿 152 160 ≤24 h >24 h ③④ 于新颖2014 中国 极低出生体重儿 116 26 ≤72 h >168 h ②④ 陈潮青2014 中国 极低出生体重儿 45 45 ≤24 h >72 h ①②③④⑤ 何蓉2013 中国 极低出生体重儿 56 40 ≤24 h >48 h ①②③④⑤⑥ 张悦2011 中国 极低出生体重儿 48 53 ≤24 h >96 h ①②④⑤⑥ 注:①住院时间,②喂养不耐受,③新生儿坏死性小肠结肠炎,④院内感染,⑤达全肠内营养时间,⑥肠外营养时间。 纳入研究 随机分配 分配隐藏 盲法 结局资料 选择性报告 其他偏倚 证据等级 Gao 2023 高 低 低 低 低 低 B Salas 2018 低 低 低 低 低 低 A Leaf 2012 低 低 低 低 低 低 A 王琳2023 高 低 低 低 低 低 B 于新颖2014 高 低 低 低 低 低 B 陈潮青2014 低 低 低 低 低 低 A 何蓉2013 高 低 低 低 低 低 B 张悦2011 低 低 低 低 低 低 A 2.3 Meta分析结果
2.3.1 住院时长
共有3篇文章的结局指标提及早期肠道内营养对其研究对象住院持续时间的影响,分析显示各研究结果间的差异性较为显著(P <
0.00001 ,I 2 = 98%),选择使用RE模型进行评估,且差异无统计学意义(P > 0.05),不可认为开始肠道内营养时间对试验组和对照组研究对象住院时长有影响,见图3。2.3.2 达全肠道营养时间
全肠道喂养指的是肠道内喂养量达150 mL/(kg·d),并持续24 h以上。共有4篇文献的结局指标提及早期肠道内营养对研究对象达全肠道营养时间的影响,研究结果间的差异性较为显著(P <
0.00001 ,I 2 = 97%),因此选择使用RE模型进行评估,且差异有统计学意义(P < 0.05),可以认为试验组达全肠道营养时间短于对照组,见图4。2.3.3 静脉营养时间
共有3篇文献的结局指标提及早期肠道内营养对研究对象静脉营养持续时间的影响,分析显示差异性较为显著(P = 0.006,I 2 = 81%),选用RE模型进行评估,且差异有统计学意义(P < 0.05),可以认为试验组静脉营养时间少于对照组,见图5。
2.3.4 喂养不耐受
共有5篇文献提及早期营养对研究对象喂养不耐受发生率的影响,分析显示研究间的差异性很小(P = 0.28,I 2 = 21%),选择使用FE模型进行评估,且2组间差异有统计学意义(P < 0.05),可认为试验组喂养不耐受事件的发生率低于对照组,见图6。
2.3.5 感染
共有8篇文献提及早期肠道内营养对研究对象感染出现率的影响,森林图分析显示研究间的差异性较大(P = 0.05,I 2 = 51%),因此选择使用RE模型进行评估,且差异有统计学意义(P < 0.05),可以认为试验组感染出现率低于对照组,见图7。
2.3.6 新生儿坏死性小肠结肠炎
共6篇文献的结局指标提及早期肠道内营养对其研究对象坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)发生率的影响,分析显示研究间的差异性极小(P = 0.34,I 2 = 12%),可选择使用FE模型进行评估,且试验组和对照组差异无统计学意义(P > 0.05),不认为试验组NEC发病率低于对照组,见图8。
3. 讨论
3.1 极低出生体重早产儿国内外喂养现状
目前,我国针对VLBWI营养治疗主要包括早期微量喂养、肠道喂养、胃肠外喂养及非营养性吸吮等[15-16];早期肠道内喂养可以加速肠道生理、代谢,增加营养摄入和生长速度,降低与血管内液体给药装置相关的并发症的发生[17]。加拿大2015年版的《极低出生体重儿喂养指南》建议在出生24 h内开始肠道内喂养,但先天性肠畸形或肠梗阻的婴儿除外,尤其是出生窒息、呼吸窘迫综合征、败血症、血糖紊乱、机械通气等[18]。中国《极低出生体重儿喂养指南》提出出生体重>
1000 g且经过治疗干预后病情相对稳定者,可在出生后12h内开始肠道内喂养[19]。另有研究表明,过早进行肠道内营养治疗,可能会造成喂养不耐受的发生,甚至导致坏死性肠炎的发生,反而影响新生儿生长发育[20−21],何时开始进行肠道内营养治疗临床仍存在争议。3.2 对住院时长、NEC发病率的影响
本研究将早期肠道内营养应用于极低出生体重早产儿的研究进行Meta分析,共纳入8个RCT,分析得到的结论是:早期肠道内营养治疗不可以减少患儿的住院时长以及NEC发生风险。在住院时长方面,本研究结果与李斯的研究结果相同[22],其发现肠道内营养可降低危重患者营养不耐受的发生率,但在住院时长方面差别不大;针对NEC发病率的研究,本研究与熊伟等研究结果相同[23],其研究发现出生后3 d内进行肠道内喂养有助于降低感染出现率,但是对于NEC的发生差异无统计学意义。过早或延迟喂养均未能有效降低NEC发病率,有关最佳肠道内营养开始时间仍缺乏统一标准,需要大量的研究去分析开始肠道内营养时间与住院时长、NEC发病率的关系。
3.3 对达全肠道营养时间、静脉营养时间、喂养不耐受发生率、感染出现率的影响
Meta分析的结果显示进行早期肠道内营养可以降低极低出生体重早产儿达全量肠道内营养时间、肠外营养持续时间、喂养不耐受、感染出现率。极低出生体重儿早期开始肠道内喂养可以较早达到全肠道喂养,缩短静脉营养时间,并由此减少对中心静脉置管的需求[24−25]。研究发现早期母乳喂养不仅有助于改善极低出生体重早产儿感染性疾病发生、促进其生长发育及母子亲情,还方便实惠;对于母亲无乳汁分泌或分泌不足的早产儿优先考虑从母乳库中选择捐赠母乳进行喂养[26−27]。另有研究发现出生后前24 h的摄入量与出生体重和胎龄的关系会影响喂养不耐受,根据出生体重和胎龄优化早期喂养量可减少喂养不耐受事件的发生,这与生理胃容量有关[28],这些研究支持本研究结果并表明早期肠道内营养相较于延迟肠道内喂养在降低达全肠道营养时间、静脉营养时间、喂养不耐受发生率等方面的效果更显著。
3.4 本研究的局限性
本研究还存在以下局限性:(1)只检索了中、英文文献;(2)纳入的RCT样本量普遍较小,且干预周期较短,未能继续进行随访工作,可能对结果造成偏倚,有待于今后扩大样本展开研究;(3)干预措施不一致,纳入研究的试验组虽然采用不同开奶时间进行干预,但是并未对成分进行严格限制,因此干预措施存在一定的差异;(4)纳入的文献数量有限;(5)纳入文献的结局指标缺乏对生长发育的观察。
综上所述,肠道内喂养应尽早开始,最好在出生后24 h内开始,促进喂养耐受性,缩短达全肠道内喂养时间、静脉营养时间,降低感染出现率;喂养类型选择母乳或捐赠母乳喂养为宜,早期渐进式喂养方案最佳,再联合肠外静脉给予VLBWI生长发育所需的营养与热量。但是需要注意不能耐受肠道内喂养,有先天性遗传代谢疾病、消化系统器质或功能性疾病的其他疾病,不能太早进行肠道内喂养;未来,专门针对极低出生体重儿更大规模、多中心研究有益于首次喂养时间、喂养类型(母乳喂养、人工喂养、混合喂养)和喂养推进计划的设计。
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表 1 文献基本特征
Table 1. Basic characteristics of literature
纳入研究 国家 研究对象 样本量 干预措施 结局指标 试验组 对照组 试验组 试验组 Gao 2023 中国 极低出生体重儿 1539 1017 ≤24 h >24 h ②③④ Salas 2018 英国 极低出生体重儿 30 30 ≤24 h >96 h ③④⑤⑥ Leaf 2012 沙特 极低出生体重儿 45 49 24 h−48 h 120−144 h ③④ 王琳2023 中国 极低出生体重儿 152 160 ≤24 h >24 h ③④ 于新颖2014 中国 极低出生体重儿 116 26 ≤72 h >168 h ②④ 陈潮青2014 中国 极低出生体重儿 45 45 ≤24 h >72 h ①②③④⑤ 何蓉2013 中国 极低出生体重儿 56 40 ≤24 h >48 h ①②③④⑤⑥ 张悦2011 中国 极低出生体重儿 48 53 ≤24 h >96 h ①②④⑤⑥ 注:①住院时间,②喂养不耐受,③新生儿坏死性小肠结肠炎,④院内感染,⑤达全肠内营养时间,⑥肠外营养时间。 表 2 文献质量评价结果
Table 2. Results of literature quality evaluation
纳入研究 随机分配 分配隐藏 盲法 结局资料 选择性报告 其他偏倚 证据等级 Gao 2023 高 低 低 低 低 低 B Salas 2018 低 低 低 低 低 低 A Leaf 2012 低 低 低 低 低 低 A 王琳2023 高 低 低 低 低 低 B 于新颖2014 高 低 低 低 低 低 B 陈潮青2014 低 低 低 低 低 低 A 何蓉2013 高 低 低 低 低 低 B 张悦2011 低 低 低 低 低 低 A -
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