Meta-analysis of the Impact of Early Enteral Nutrition on the Clinical Outcomes of Very Low Birth Weight Premature Infants
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摘要:
目的 系统评价早期肠道内营养对极低出生体重早产儿临床结局的影响。 方法 通过计算机检索有关极低出生体重早产儿应用早期肠道内营养后临床结局指标相关的文献，检索时间为建库起至2023年12月31日；数据提取后用RevMan5.4软件进行Meta分析。 结果 共筛选出323篇文献，最终纳入8篇，总样本量为 3451 例，Meta分析的结果显示，早期肠道内营养对极低出生体重早产儿住院时长[MD = -17.26，95%CI （-35.41，0.89），P = 0.06]、NEC发病率[RR = 0.98，95%CI （0.75，1.27），P = 0.85]等无影响；但早期肠道内营养可以减少极低出生体重早产儿达全肠道内喂养时间[MD = -3.44，95%CI（-4.15，-2.73），P <0.00001 ]、静脉营养时间[MD = -5.90，95%CI （-10.42，-1.38），P = 0.01]、喂养不耐受发生率[RR = 0.70，95%CI （0.63，0.77），P <0.00001 ]，感染发生率[RR = 0.57，95%CI （0.42，0.76），P =0.0001 ]。结论 早期肠道内营养能减少极低出生体重早产儿达全肠道营养时间、静脉营养时间、喂养不耐受发生率、感染发生率。 Abstract:Objective To evaluate the effect of early enteral nutrition on the clinical outcomes of very low birth weight preterm infants. Methods The literature on the use of early enteral nutrition and clinical outcome measures in VLBW premature infants was searched by computer until 31 December 2023. The data were extracted for Meta-analysis with RevMan5.4 software. Results A total of 323 articles were selected, and 8 articles were selected, with a total sample size of 3451 cases, the results of the Meta-analysis showed that early enteral nutrition for hospitalization of very low birth weight preterm infants [MD = -17.26, 95%CI （-35.41, 0.89）, P = 0.06], incidence of NEC [RR = 0.98, 95%CI （0.75, 1.27）, P = 0.85] has no effect. But early enteral nutrition can reduce the duration of full enteral feeding in very low birth weight premature infants [MD = -3.44, 95%CI （-4.15, -2.73）, P <0.00001 ], reducing the time of parenteral nutrition [MD = -5.90, 95%CI （-10.42, -1.38）, P = 0.01], incidence of feeding intolerance [RR = 0.70, 95%CI （0.63, 0.77）, P <0.00001 ], Reduced incidence of infection [RR = 0.57, 95%CI （0.42, 0.76）, P =0.0001 ].Conclusion Early enteral nutrition can reduce the total duration of enteral nutrition, parenteral nutrition, incidence of feeding intolerance and infection. -
Key words:
- Premature infants /
- Very low birth weight /
- Enteral nutrition /
- Clinical outcomes /
- Meta-analysis
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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范围内呈逐年上升趋势，严重威胁了人类健康。随着疾病进展，CKD患者极易并发慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease - mineral and bone metabolism disorder，CKD-MBD），表现为矿物质代谢紊乱、骨调节激素异常、各种骨骼病变及软组织钙化。核因子 κB 受体活化因子配体 （receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）属于肿瘤坏死因子配体超家族的一员，具有促进破骨细胞生成、分化及成熟的重要作用[1-2]；骨保护素 （osteoprotegerin ，OPG）属于肿瘤坏死因子受体超家族的一员，可抑制破骨细胞的分化与成熟，并诱导其凋亡[3-4]；成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF23）由长骨中的骨细胞和成骨细胞分泌，可作用于肾脏及甲状旁腺，参与调节机体磷与维生素 D 的动态平衡[5-6]。近年来相关研究表明，血清RANKL、OPG 、FGF23在多种骨病的发生与发展中起重要作用。本研究通过比较CKD不同分期患者血清RANKL、OPG、FGF23的表达水平，分析血清RANKL、OPG、FGF23与肾功能及钙磷代谢指标的相关性，探讨其在CKD-MBD早期诊断中的临床价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2021年1月至2022年2月于云南省第一人民医院肾内科收治的符合CKD诊断标准的患者62例作为研究组，并依据KDIGO对 CKD 的分期标准进行分组，另选取同期昆明省第一人民医院体检中心的健康人员26名纳入对照组。入组标准：（1）满足CKD的诊断标准，且未行肾脏替代治疗患者；（2）入组前至少2周内未使用活性维生素D及其类似物类药物、磷结合剂或拟钙剂治疗；（3）病例资料完善且配合。排除标准:（1）甲状旁腺疾病、恶性骨肿瘤、多发性骨髓瘤者；（2）急性肾损伤、严重感染、骨折、其他系统严重急慢性疾病者；（3）长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物。2组人员性别及年龄比较，差异无统计学意义，具有可比性。2组人员均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 实验室指标
收集研究组血钙（Ca）、血磷（P）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血红蛋白（Hb）、甲状旁腺激素（PTH）等指标；对照组收集血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。
1.2.2 血清RANKL、OPG、FGF23检测
2组人员均于清晨留取静脉血 5 mL，置入真空静脉采血管，自然静置20 min后以3 000 r/min离心10 min，留取上清液分装后置于-40 ℃冰箱内保持，待标本收集完毕后，统一检测。通过酶联免疫吸附实验测定血清RANKL、OPG、FGF23水平，试剂盒自武汉伊莱瑞特生物科技公司采购，RANKL试剂盒货号为VPSY7RIAVW，FGF23试剂盒货号为P3GNYEGS8U，OPG试剂盒货号为7UIYERD2IC。
1.3 统计学处理
采用 SPSS 26.0 统计软件包分析数据，定量资料采用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）描述，两组间比较表采用独立样本t检验；多组间比较采用ANOVA方差分析，组间两两比较采用 LSD-t检验；计数资料采用百分比（%）描述，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关性分析法。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 研究组与对照组各相关指标水平比较
研究组患者SCr、BUN及血清RANKL、OPG、FGF23水平均高于对照组（P < 0.05），见表1。
表 1 对照组与研究组各指标水平比较（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of each index level between control group and research group （$\bar x \pm s $ ）分组 n SCr（μmol/L） BUN(mmol/L) RANKL（pg/mL） OPG（pg/mL） FGF23（pg/mL） 对照组 26 79.2 ± 16.3 3.9 ± 0.9 114.0 ± 35.7 1.02 ± 0.43 96.5 ± 36.7 研究组 62 380.8 ± 347.5 15.9 ± 10.5 200.3 ± 84.9 1.60 ± 1.08 203.6 ± 111.9 t 25.343 29.664 17.340 14.707 22.204 P 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* *P < 0.05。 2.2 CKD不同分期患者各相关指标水平比较
随着CKD患者肾功能进展， SCr、BUN、Cys C、PTH、P水平逐渐升高（P < 0.05）；CKD5期组患者血清RANKL、OPG、FGF23水平高于CKD2～3期组及CKD4期组（P < 0.05），提示血清RANKL、OPG、FGF23与CKD疾病进展有关。随着CKD患者肾功能进展，eGFR、Hb水平逐渐降低（P < 0.05）；CKD4期组及CKD5期组患者Ca水平高于CKD2-3期组（P < 0.05）。CKD不同分期患者间UA、ALP水平及RANKL/OPG差异无统计学意义（P > 0.05），见表2、表3。
表 2 CKD不同分期患者各相关指标水平比较（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD （$\bar x \pm s $ ）组别 n eGFR（mL/min） SCr（μmol/L） BUN(mmol/L) Cys C（mg/L） UA（μmol/L） Hb（g/L） ALP（pg/mL） CKD2～3期组 20 51.8 ± 15.8 126.6 ± 28.4 7.5 ± 2.5 1.50 ± 0.39 450.4 ± 94.3 141.3 ± 21.2 76.9 ± 26.9 CKD4期组 20 20.8 ± 5.3* 263.2 ± 65.9* 12.5 ± 3.2* 2.91 ± 0.77* 501.2 ± 124.4 122.8 ± 22.3* 102.0 ± 98.1 CKD5期组 22 7.6 ± 2.8*# 713.7 ± 387.9*# 26.4 ± 10.3*# 4.54 ± 0.96*# 517.5 ± 125.3 103.4 ± 20.6*# 89.3 ± 44.2 F 160 35.58 46.164 83.333 1.877 16.931 0.778 P 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.162 0.000* 0.464 与CKD2-3期组比较，*P < 0.05；与CKD4期组比较，#P < 0.05。 表 3 CKD不同分期患者各相关指标水平比较（$\bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD （$\bar x \pm s $ ）组别 n PTH（ng/L） Ca（mmol/L） P（mmol/L） RANKL（pg/mL） OPG（pg/mL） FGF23（pg/mL） RANKL/OPG CKD2～3期组 20 84.6 ± 32.6 2.28 ± 0.12 1.01 ± 0.27 163.2 ± 67.0 1.06 ± 0.68 151.3 ± 69.9 297.2 ± 352.0 CKD4期组 20 202.1 ± 171.0* 2.17 ± 0.17* 1.16 ± 0.22* 205.5 ± 87.9 1.42 ± 0.91 196.6 ± 107.1 316.9 ± 443.2 CKD5期组 22 475.5 ± 340.9*# 2.09 ± 0.16* 1.46 ± 0.36*# 229.4 ± 87.6*# 2.42 ± 1.21*# 257.3 ± 126.0*# 183.2 ± 287.3 F 16.490 7.849 12.656 3.512 8.190 5.450 0.831 P 0.000* 0.001* 0.000* 0.036* 0.001* 0.007* 0.441 与CKD2-3期组比较，* P < 0.05；与CKD4期组比较，#P < 0.05。 2.3 血清RANKL、OPG、FGF23与肾功能及钙磷代谢指的标相关性分析
Pearson相关分析显示，血清RANKL水平与SCr、BUN、Cys C、PTH、FGF23呈正相关性（P < 0.05），与eGFR、Hb呈负相关性（P < 0.05）；血清OPG水平与SCr、BUN、Cys C、FGF23呈正相关性（P < 0.05），与eGFR、Hb呈负相关性（P < 0.05）；血清FGF23水平与SCr、BUN、Cys C、PTH、P、RANKL、OPG水平呈正相关性（P < 0.05），与eGFR、Hb、ALP、Ca呈负相关性（P < 0.05），见表4。
表 4 血清RANKL、OPG、FGF23与各指标相关性分析Table 4. Correlation analysis of serum RANKL，OPG，FGF23 and each index指标 RANKL OPG FGF23 r P r P r P eGFR −0.512 0.000* −0.362 0.000* −0.414 0.000* SCr 0.549 0.000* 0.389 0.000* 0.434 0.000* BUN 0.537 0.000* 0.390 0.000* 0.457 0.000* Cys C 0.440 0.000* 0.342 0.000* 0.400 0.002* UA 0.214 0.097 0.102 0.434 0.157 0.226 Hb −0.258 0.046* −0.254 0.048* −0.329 0.010* ALP 0.207 0.110 −0.075 0.567 −0.009* 0.045* PTH 0.259 0.044* 0.008 0.953 0.335 0.008* Ca −0.125 0.336 0.014 0.914 −0.270 0.036* P 0.240 0.063 0.178 0.171 0.403 0.001* RANKL − − 0.108 0.314 0.450 0.000* OPG 0.108 0.314 − − 0.216 0.042* FGF23 0.450 0.000* 0.216 0.042* − − *P < 0.05。 3. 讨论
CKD-MBD是CKD 终末期及维持性血液透析患者最常见的并发症之一，具有起病隐匿、累积范围广、危害性大、死亡率高等特点。在肾功能受损早期多以PTH轻度升高为主，钙磷代谢异常在CKD 3～5 期患者中更为常见。既往研究发现，钙磷代谢情况与CKD患者的疾病进展存在明显相关性，对钙磷代谢的指标评估有助于人们了解CKD患者病情发展情况[7]。CKD患者随着肾功能进展及肾小球滤过率下降，血清OPG、FGF23水平逐渐升高，提示血清OPG、FGF23不仅是CKD的危险标志物，也可能是CKD疾病进展的危险因素[8-9]。但关于RANKL与CKD及其并发症的相关性，暂无人做出相关研究。
笔者发现，研究组患者血清RANKL、OPG、FGF23水平均明显高于对照组；在研究组中，随着CKD患者eGFR的下降，血清RANKL、OPG、FGF23水平处于逐渐升高的趋势，相关分析显示RANKL、OPG、FGF23水平与eGFR呈负相关，提示 RANKL、OPG、FGF23 与CKD的发生、发展可能存在一定相关性。近年研究表明，在CKD 患者中存在血清OPG、FGF23水平明显升高的情况，且其升高时机相对于传统骨代谢生化指标如Ca、P、PTH等更加提前[10]。在本研究中，CKD2-3期组患者血Ca、P仍在正常范围时，PTH、血清RANKL、OPG、FGF23水平就已开始升高。相关性分析显示血清RANKL水平与PTH呈正相关，FGF23水平与PTH、P呈正相关，与Ca呈负相关，但OPG与钙磷代谢指标无明显相关性。我们发现血清RANKL与CKD疾病进展及钙磷代谢也存在一定相关性，血清RANKL、FGF23是早期发现CKD患者钙磷代谢紊乱的敏感指标。
综上所述，血清RANKL、OPG、FGF23与CKD患者肾功能进展存在一定相关性，血清RANKL、FGF23与钙磷代谢存在一定相关性，监测CKD患者血清RANKL、FGF23水平，对预防及诊断CKD-MBD具有重要意义。
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表 1 文献基本特征
Table 1. Basic characteristics of literature
纳入研究 国家 研究对象 样本量 干预措施 结局指标 试验组 对照组 试验组 试验组 Gao 2023 中国 极低出生体重儿 1539 1017 ≤24 h >24 h ②③④ Salas 2018 英国 极低出生体重儿 30 30 ≤24 h >96 h ③④⑤⑥ Leaf 2012 沙特 极低出生体重儿 45 49 24 h−48 h 120−144 h ③④ 王琳2023 中国 极低出生体重儿 152 160 ≤24 h >24 h ③④ 于新颖2014 中国 极低出生体重儿 116 26 ≤72 h >168 h ②④ 陈潮青2014 中国 极低出生体重儿 45 45 ≤24 h >72 h ①②③④⑤ 何蓉2013 中国 极低出生体重儿 56 40 ≤24 h >48 h ①②③④⑤⑥ 张悦2011 中国 极低出生体重儿 48 53 ≤24 h >96 h ①②④⑤⑥ 注：①住院时间，②喂养不耐受，③新生儿坏死性小肠结肠炎，④院内感染，⑤达全肠内营养时间，⑥肠外营养时间。 
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表 2 文献质量评价结果
Table 2. Results of literature quality evaluation
纳入研究 随机分配 分配隐藏 盲法 结局资料 选择性报告 其他偏倚 证据等级 Gao 2023 高 低 低 低 低 低 B Salas 2018 低 低 低 低 低 低 A Leaf 2012 低 低 低 低 低 低 A 王琳2023 高 低 低 低 低 低 B 于新颖2014 高 低 低 低 低 低 B 陈潮青2014 低 低 低 低 低 低 A 何蓉2013 高 低 低 低 低 低 B 张悦2011 低 低 低 低 低 低 A
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