miR-21-5p Alleviates OGD/R-induced Inflammation and Apoptosis of HT22 Cells and Promotes Proliferation by Inhibiting STAT3
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摘要:
目的 探究miR-21-5p对 OGD诱导的HT22细胞的影响机制。 方法 OGD/R诱导HT22细胞构建细胞模型。CCK-8检测细胞活力，流式细胞术检测细胞凋亡。蛋白印迹检测STAT3的表达。RT-qPCR检测炎症因子的mRNA的相对表达量。Starbase数据库预测miR-21-5p和STAT3的结合位点双荧光素酶实验验证miR-21-5p与STAT3的靶向关系。 结果 miR-21-5p在OGD/R诱导的神经元细胞中降低（P < 0.01）， p-STAT3/ STAT3在OGD/R诱导的神经元细胞中增加（P < 0.01）。miR-21-5p能靶向调控STAT3的表达。增加miR-21-5p的表达能抑制细胞凋亡和炎症，促进增殖。而Stattic能逆转miR-21-5p的作用。 结论 miR-21-5p通过抑制STAT3缓解OGD诱导的HT22细胞炎症和凋亡，促进增殖。 Abstract:Objective To investigate the effect of miR-21-5p on the injury of OGD/R-induced HT22 cells. Methods OGD / R induced HT22 cells to construct a cell model. The Cell Counting Kit-8（CCK-8） and flow cytometry were used to assess cell proliferation vitality and cell apoptosis. Western blot analysis was used to check STAT3 protein expression, and RT-qPCR was used to detect inflammatory factors expression.The Starbase database predicted the binding sites of miR-21-5p and STAT3. The dual luciferase assay verified the targeting relationship between miR-21-5p and STAT3. Results miR-21-5p was significantly decreased in OGD / R-induced neuronal cells, and p-STAT3 / STAT3 was significantly increased in OGD / R-induced neuronal cells. MiR-21-5p could target the expression of STAT3. Increased expression of miR-21-5p could significantly inhibit apoptosis and inflammation, and promote proliferation. Stattic could reverse the effect of miR-21-5p. Conclusion miR-21-5p alleviates OGD-induced inflammation and apoptosis in HT22 cells by inhibiting STAT3 and promotes proliferation. -
Key words:
- miR-21-5p /
- STAT3 /
- Cerebral ischemia /
- Inflammation /
- Apoptosis
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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉粥样硬化性脑梗死（atherosclerotic cerebral infarction，ASCI）的病理基础，包括斑块形成、血管狭窄等，前者是AS典型标志，后者则是AS进展的表现[1−2]。数字减影血管造影术是血管类疾病的首选诊断手段，诊断准确性较高，但引起有创性质，可能损伤患者神经系统，引发并发症，临床应用受限[3]。颈内动脉、椎-基底动脉是前循环、后循环的主要供血动脉，经颅多普勒超声（transcranial doppler ultrasound，TCD）及颈动脉超声可反映椎-基底动脉、颈内动脉血供状态，对ASCI患者血管狭窄诊断有一定作用[4−5]。研究表明，甲状腺功能减退经损伤血管内皮功能，介导氧化应激、炎症反应，参与并诱导AS[5−6]。TCD、颈动脉超声及甲状腺功能指标（甲功3项）单一评估ASCI颈内血管狭窄程度的价值有限，基于上述，本研究创新性联合TCD、颈动脉超声及甲功3项评估ASCI颈内血管狭窄程度，为临床针对性制定方案提供参考，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性选取2021年10月至2023年9月邯郸市第一医院收治的200例ASCI患者临床资料。纳入标准：（1）ASCI符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]诊断；（2）经磁共振成像确诊；（3）血管狭窄经数字减影血管造影术明确诊断；（4）入院后1周内接受TCD、颈动脉超声及甲功3项检查；（5）两侧颞窗透声良好；（6）近期无抗凝药物使用史。排除标准：（1）脑出血、脑外伤及脑肿瘤等；（2）伴有甲状腺疾病史；（3）存在自身免疫性疾病；（4）伴有凝血功能异常；（5）存在心肺等脏器功能障碍；（6）近期有手术史；（7）蒙特利尔认知评估异常。最终纳入182例ASCI患者。本研究经邯郸市第一医院伦理委员会审批通过（2024-L-32）。患者均签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 TCD检查
采用彩色多普勒超声诊断仪（德国DWLDoppler-Box），探头频率2.0 MHz，取仰卧位，经颞窗、枕窗检查大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉和椎-基底动脉，记录流向、平均血流速度、声频信号、频谱形态等信息，最终获取椎动脉血流搏动指数（pulse index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）参数。
1.2.2 颈动脉超声检查
采用彩色多普勒超声诊断仪（Vivid E9），线阵探头频率：3～9 MHz。取仰卧位，颈后垫枕后仰暴露颈部，沿颈动脉走行探查颈内动脉外颅外段，记录内膜回声、颈内动脉距起始部20 mm处管径（diameter，D），测定颈内动脉收缩期最大流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end-diastolic volume，EDV）参数。
1.2.3 甲功3项水平检测
采集受检者4 mL空腹静脉血，离心（
3000 r/min，15 min）分离血清，使用全自动生化分析仪（罗氏-601）检测血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，thyrotropin，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）水平。1.2.4 血管狭窄程度
通过数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查分级[8]：直径狭窄率 < 50%为轻度狭窄，直径狭窄率50%～69%为中度狭窄，直径狭窄率70%～99%为重度狭窄，直径狭窄率99%～100%为完全闭塞。
1.3 统计学分析
采用SPSS27.0对数据进行分析，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与夏皮罗-威尔克正态性检验，均确认具备方差齐性且服从正态分布，以均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，多组间比较以单因素方差进行分析，组间两两对比采用LSD-t检验，计数资料以n（%）表示，差异行χ2检验，以pearson相关系数法分析超声相关参数与甲功3项的关联性，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析TCD、颈动脉超声、甲功3项单独及联合评估ASCI血管狭窄的价值，联合评估任一阳性即为阳性。检验水准α = 0.05。
2. 结果
2.1 DSA检查结果及不同血管狭窄程度ASCI患者临床资料
182例ASCI患者中男92例，女90例，年龄54～72岁，平均（63.08±4.29）岁，体质量指数20～27 kg/m2，平均（23.16±1.45）kg/m2；发病至就诊时间1～6 h，平均（3.80±0.79）h，基础疾病：高血压101例，高脂血症89例，糖尿病60例，饮酒49例，吸烟36例。
经DSA证实动脉血管轻度狭窄64例（35.16%），中度狭窄69例（37.91%），重度狭窄29例（15.93%），完全闭塞20例（10.99%）。不同血管狭窄程度各组临床资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 不同血管狭窄程度ASCI患者临床资料比较[（$ \bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of clinical data of ASCI patients with different degrees of vascular stenosis [（$ \bar x \pm s $）/n（%）]项目 轻度狭窄组（n = 64） 中度狭窄组（n = 69） 重度狭窄组（n = 29） 完全闭塞组（n = 20） χ2/F P 性别 1.506 0.681 男 29（45.31） 36（52.17） 15（51.72） 12（60.00） 女 35（54.69） 33（47.83） 14（48.28） 8（40.00） 年龄（岁） 63.58 ± 4.09 62.29 ± 4.16 64.11 ± 3.92 62.72 ± 4.02 1.848 0.140 体质量指数（kg/m2） 23.18 ± 1.17 22.96 ± 1.43 23.48 ± 1.21 23.32 ± 1.29 1.248 0.294 发病至就诊时间（h） 3.72 ± 0.63 3.86 ± 0.72 3.75 ± 0.69 3.91 ± 0.75 0.685 0.563 高血压 27（50.00） 36（57.97） 22（72.41） 16（75.00） 6.455 0.092 高脂血症 25（39.06） 33（47.83） 17（58.62） 14（60.00） 4.512 0.211 糖尿病 16（25.00） 20（28.99） 13（44.83） 11（45.00） 5.486 0.140 饮酒 13（20.31） 16（23.19） 11（37.93） 9（45.00） 7.109 0.071 吸烟 10（15.63） 12（17.39） 7（24.14） 7（35.00） 4.211 0.240 2.2 不同血管狭窄程度ASCI患者超声相关参数、甲功3项比较
不同血管狭窄程度各组RI、PI、D、PSV、EDV、TSH、FT4、FT3比较，差异有统计学意义（P < 0.05），PSV、EDV、TSH、FT4随着颈内血管狭窄程度加重呈升高趋势，RI、PI、D、FT3随着颈内血管狭窄程度加重呈降低趋势（P < 0.05），见表2。
表 2 不同血管狭窄程度ASCI患者超声相关参数、甲功3项比较（$ \bar x \pm s $）Table 2. Comparison of ultrasound related parameters and thyroid function test in ASCI patients with different degrees of vascular stenosis （$ \bar x \pm s $）项目 轻度狭窄组（n = 64） 中度狭窄组（n = 69） 重度狭窄组（n = 29） 完全闭塞组（n = 20） χ2/F P TCD参数 RI 0.60 ± 0.02 0.59 ± 0.03△ 0.56 ± 0.03△# 0.51 ± 0.02△#▲ 70.732 < 0.001* PI 0.92 ± 0.03 0.86 ± 0.05△ 0.74 ± 0.04△# 0.70 ± 0.03△#▲ 229.374 < 0.001* 颈内动脉超声参数 D（mm） 4.83 ± 1.06 3.79 ± 0.97△ 3.15 ± 0.82△# 2.63 ± 0.74△#▲ 37.855 < 0.001* PSV（cm/s） 171.68 ± 51.94 226.45 ± 63.67△ 323.86 ± 78.92△# 0.00 ± 0.00△#▲ 128.582 < 0.001* EDV（cm/s） 56.76 ± 8.64 85.38 ± 20.21△ 147.85 ± 43.10△# 0.00 ± 0.00△#▲ 207.157 < 0.001* 甲功3项 TSH（mIU） 7.22 ± 0.61 9.24 ± 0.98△ 12.85 ± 1.36△# 13.91 ± 1.68△#▲ 320.630 < 0.001* FT4（pmol/L） 15.41 ± 1.03 17.10 ± 1.99△ 18.13 ± 2.45△# 19.84 ± 2.72△#▲ 33.191 < 0.001* FT3（pmol/L） 2.25 ± 0.58 1.97 ± 0.43△ 1.67 ± 0.26△# 1.45 ± 0.23△#▲ 21.083 < 0.001* *P < 0.05；与轻度狭窄组比较，△P < 0.05；与中度狭窄组比较，#P < 0.05；与重度狭窄组比较，▲P < 0.05。 2.3 超声相关参数与甲功3项的相关性分析
TSH与PSV、EDV呈正相关，与RI、PI、D呈负相关，FT4与PSV、EDV呈正相关，与RI、PI、D呈负相关，FT3与RI、PI、D呈正相关，与PSV、EDV呈负相关（P < 0.05），见表3。
表 3 超声相关参数与甲功3项的相关性分析Table 3. Correlation analysis of ultrasound parameters and thyroid function tests超声相关参数 TSH FT4 FT3 r P r P r P TCD参数 RI −0.637 < 0.01* −0.606 0.01* −0.613 < 0.01* PI −0.704 < 0.01* −0.582 0.012* 0.642 < 0.01* 颈动脉超声参数 D −0.643 < 0.01* −0.624 < 0.01* 0.588 0.007* PSV 0.716 < 0.01* 0.701 < 0.01* −0.631 < 0.01* EDV 0.683 < 0.01* 0.634 < 0.01* −0.592 0.004* *P < 0.05。 2.4 TCD、颈动脉超声、甲功3项单独及联合评估ASCI血管狭窄程度的效能
将ASCI患者TCD、颈动脉超声、甲功3项参数作为检验变量，颈内血管狭窄程度作为状态变量，轻中度为阴性、重度与完全闭塞为阳性，绘制ROC曲线结果显示，TCD、颈动脉超声、甲功3项联合评估ASCI血管狭窄程度的AUC值为0.941，大于TCD、颈动脉超声、甲功3项单独评估的AUC（P < 0.05），见表4～表6、图1。
表 4 轻中度、重度与完全闭塞ASCI患者超声相关参数、甲功3项比较（$ \bar x \pm s $）Table 4. Comparison of ultrasound parameters and thyroid function tests in ASCI patients with mild to moderate，severe，and complete occlusion （$ \bar x \pm s $）项目 轻中度狭窄（n=133） 重度狭窄与完全闭塞（n=49） t P TCD参数 RI 0.59 ± 0.02 0.54 ± 0.03 12.956 < 0.001* PI 0.89 ± 0.06 0.72 ± 0.05 17.691 < 0.001* 颈内动脉超声参数 D（mm） 4.29 ± 1.15 2.94 ± 0.89 7.433 < 0.001* PSV（cm/s） 200.09 ± 65.18 323.86 ± 78.92 10.716 < 0.001* EDV（cm/s） 71.61 ± 22.64 147.85 ± 43.10 15.456 < 0.001* 甲功3项 TSH（mIU） 8.27 ± 1.21 13.28 ± 1.80 21.537 < 0.001* FT4（pmol/L） 16.29 ± 2.38 18.83 ± 2.94 5.981 < 0.001* FT3（pmol/L） 2.10 ± 0.62 1.58 ± 0.33 5.580 < 0.001* *P < 0.05。 表 5 TCD、颈动脉超声、甲功3项单独及联合评估ASCI血管狭窄程度的效能Table 5. Efficacy of TCD，carotid ultrasound，and thyroid function tests in assessing ASCI vascular stenosis individually and in combination指标 AUC 95%CI 截断值 敏感度（%） 特异度（%） P RI 0.755 0.686～0.816 0.58 77.55 68.42 < 0.01* PI 0.750 0.681～0.812 0.78 75.51 65.41 < 0.01* TCD联合 0.853 0.793～0.901 12.13 71.43 85.71 < 0.01* D 0.784 0.717～0.841 3.99 mm 75.51 74.44 < 0.01* PSV 0.764 0.695～0.823 267.8 cm/s 77.55 61.65 < 0.01* EDV 0.743 0.673～0.804 158.48 cm/s 63.27 79.70 < 0.01* 颈动脉超声联合 0.873 0.815～0.917 12.18 83.67 81.20 < 0.01* TSH 0.810 0.745～0.864 12.69 mIU 79.59 76.69 < 0.01* FT4 0.787 0.720～0.844 16.51 pmol/L 79.59 66.17 < 0.01* FT3 0.741 0.671～0.803 2.12 pmol/L 71.43 66.92 < 0.01* 甲功3项联合 0.871 0.813～0.916 14.03 79.59 87.22 < 0.01* TCD、颈动脉超声、甲功3项联合 0.941 0.896～0.970 12.73 89.80 87.22 < 0.01* *P < 0.05。 表 6 ROC曲线比较Table 6. Comparison of ROC curve成对对比 AUC差异 标准误差 95%CI Z P TCD联合VS TCD、颈动脉超声、甲功3项联合 0.088 0.035 0.019～0.157 2.512 0.012* 颈动脉超声联合VS TCD、颈动脉超声、甲功3项联合 0.068 0.034 0.002～0.135 2.020 0.043* 甲功3项联合VS TCD、颈动脉超声、甲功3项联合 0.073 0.037 0.002～0.145 2.002 0.045* *P < 0.05。 
图 1 A TCD联合、颈动脉超声单独及联合评估ASCI血管狭窄程度的ROC曲线Figure 1. A ROC curves for combined TCD and carotid ultrasound，individual and combined assessment of ASCI vascular stenosis
图 2 B甲功3项单独及联合、TCD、颈动脉超声、甲功3项联合评估ASCI血管狭窄程度的ROC曲线Figure 2. B ROC curve for assessing the degree of vascular stenosis in ASCI using individual and combined thyroid function tests，TCD，and carotid ultrasound3. 讨论
3.1 TCD及颈动脉超声与ASCI血管狭窄的关联
AS、血管狭窄或闭塞是脑梗死的病理基础，ASCI发病急骤、病情危重，发生后颈内血管狭窄闭塞可引起脑组织缺氧、缺血，脑神经损伤，进而造成脑组织坏死[11]。超声技术是临床诊断血管病变、评价AS的重要方法，因其无创安全、可重复、价格低廉等优点，可为临床早期治疗提供影像学依据[12]。TCD可利用超声脉冲效应提供脑动脉实时血流状况，及时监测诊断脑血管病变；频谱分析参数PI是反映血管搏动性与血管顺应性的重要指标，PI值降低提示血管顺应性变差，血管腔扩张难度增加[13−15]。RI主要体现血流灌注阻力，具有双向变化，一般在缺氧代偿期呈下降趋势，而缺氧失代偿期呈升高趋势[16]。本研究结果显示随着颈内血管狭窄程度加重，RI、PI呈降低趋势，说明可利用RI、PI参数辅助评估ASCI血管狭窄。分析其原因为ASCI患者颈内血管狭窄程度越严重，对血管内皮细胞的损害越大，血流灌注阻力越强，进一步降低血管顺应性，外周动脉明显阻塞，RI、PI显著下降[17]。椎-基底动脉、颈内动脉系统是大脑的主要供血来源，椎-基底动脉为后循环血供，颈内动脉为前循环血供，其血流供应情况与ASCI患者血管狭窄程度相关[18]。颈动脉超声可用超声波特性无创、直观观察个体颈部血管血流动力学，评估血管狭窄程度，获取颈动脉D、EDV、PSV等参数[19−20]。
3.2 甲功3项与ASCI血管狭窄的关联
临床对ASCI深入研究发现，脂质代谢障碍是AS的病变基础，且甲状腺功能减退与脂质代谢障碍有关，参与ASCI、心血管疾病进展[21−23]。FT4、FT3具有生物活性，可直接反映甲状腺功能状态，其水平不受甲状腺结合蛋白影响[24]。TSH有促垂体合成作用，参与甲状腺球蛋白合成、酪氨酸碘化，维持机体甲状腺功能[25]。以往研究证实，TSH水平升高与AS有关[26−27]。本研究显示，不同血管狭窄程度各组TSH、FT4随着颈内血管狭窄程度加重呈升高趋势，FT3随着颈内血管狭窄程度加重呈降低趋势。分析主要由于ASCI患者脑结构与功能异常改变，血管狭窄导致脑循环障碍，加重下丘脑-垂体-甲状腺轴代谢紊乱，导致TSH、FT4升高。TSH通过激活巨噬细胞、诱导线粒体呼吸链功能障碍，促进细胞炎症因子表达、自由基生成，加重血管斑块炎症，促进AS进展。随着血清FT4升高、FT3降低，可减少低密度脂蛋白胆固醇受体mRNA的表达，减弱腺苷环化酶作用，抑制脂肪分解，进而加重脂代谢异常，参与AS的发生[28−29]。本研究相关性分析显示甲功3项与血管狭窄程度显著相关。李阔等[30]研究显示，ASCI患者FT4、TSH高表达，FT3低表达，与血管狭窄程度、有无斑块有关，可佐证本研究。另外本研究发现甲功3项与TCD及颈动脉超声参数存在明显相关性，说明ASCI患者血管狭窄。陈园园等[8]研究显示，TCD、颈动脉超声联合检查评估老年脑梗死血管病变的准确度为88.33%，高于两种超声单独诊断。本研究在TCD及颈动脉超声基础上补充甲功3项常规检测，发现RI、PI、D、PSV、EDV、TSH、FT4、FT3联合评估ASCI血管狭窄程度的AUC值最大，为0.941，说明从超声血流动力学、甲状腺功能等不同方面评估ASCI血管狭窄可进一步提高诊断价值。
综上所述，ASCI血管狭窄与甲功3项、甲功3项与TCD及颈动脉超声参数之间显著相关，RI、PI、D、PSV、EDV、TSH、FT4、FT3联合评估ASCI血管狭窄的价值较高，可为不同血管狭窄程度ASCI患者临床治疗提供参考。
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图 1 OGD/R诱导对HT22细胞中miR-21-5p和STAT3表达水平的影响
A：CCK-8检测细胞活力；B：流式细胞术检测细胞凋亡率；C：RT-qPCR检测miR-21-5p的相对表达量；D：蛋白印迹检测p-STAT3和STAT3的相对表达量。**P < 0.01。
Figure 1. Effects of OGD/R induction on the expression levels of miR-21-5p and STAT3 in HT22 cells
图 2 miR-21-5p影响脑缺血中神经元细胞炎症和凋亡
A：RT-qPCR检测miR-21-5p的转染效率；B：CCK-8检测细胞活力；C-1：细胞凋亡率统计结果；C-2：流式细胞仪检测结果；D：RT-qPCR检测炎症因子的mRNA相对表达水平。与NC组比较，**P < 0.01；与OGD/R组比较，##P < 0.01。
Figure 2. miR-21-5p affected neuronal cell inflammation and apoptosis in cerebral ischemia
图 3 miR-21-5p能够靶向调控STAT3
A：Starbase数据库预测miR-21-5p和STAT3的结合位点; B：双荧光素酶实验验证miR-21-5p和STAT3的靶向关系；C：蛋白印迹检测STAT3的表达。**P < 0.01。
Figure 3. miR-21-5p could target and regulate STAT3
图 4 miR-21-5p通过STAT3影响脑缺血中神经元细胞炎症和凋亡
A：CCK-8检测细胞活力；B:RT-qPCR检测miR-21-5p的相对表达量。C:流式细胞术检测细胞凋亡率；D：RT-qPCR检测炎症因子的mRNA相对表达水平。与NC组相比，** P < 0.01；与OGD/R组相比，##P < 0.01。与miR-21-5p mimic相比，&P < 0.05，&&P < 0.01。
Figure 4. miR-21-5p affected neuronal cell inflammation and apoptosis in cerebral ischemia via STAT3
表 1 引物序列
Table 1. Gene name and primer sequence
基因 序列（5′ - 3'） TNF-α-F
TNF-α-R5′-ACCCTCACACTCAGATCATCTTC-3'
5′-TGGTGGTTTGCTACGACGT-3'IL-1β-F 5′-AACCTGCTGGTGTGTGACGTTC-3' IL-1β-R 5′-CAGCACGAGGCTTTTTTGTTGT-3' IL-6-F 5′-AGAAGGAGTGGCTAAGGACCAA-3' IL-6-R 5′-ACGCACTAGGTTTGCCGAGTA-3' GAPDH-F 5′-CGGAGTCAACGGATTTTTGTAT-3' GAPDH-R 5′-AGCCTTCTCCATGGTGGTGAAGAC-3 miR-21-5p-F 5′-TCGCTCGAGATTTTTTTTTATCAAGAGGG-3' miR-21-5p-R 5′-TCGGCGGCCGCGACAAGAATGAGACTTTAATC-3' U6-F 5′-GCTTCGGCAGCACATATAAAAT-3' U6-R 5′-CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-3' 
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