Molecular Epidemiological Investigation of the Fourth Human Case of Eurasian Avian-like H1N1 Swine Influenza Virus Infection in Yunnan Province
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摘要:
目的 对2022年云南省境内发现的1例（全省第4例）欧亚类禽猪流感病例进行分子流行病学调查，掌握其基因特征，揭示该新亚型欧亚类禽猪流感病毒对人类健康潜在影响。 方法 使用实时荧光定量PCR检测技术对病例的咽拭子标本、密切接触者和居住环境标本进行核酸检测。使用MDCK细胞进行阳性标本病毒分离，使用豚鼠血红细胞凝集实验和实时荧光定量RT-PCR方法对细胞培养物进行鉴定。通过Illumina Miseq二代基因测序平台进行全基因组测序，使用MEGA7.0软件构建系统发育树并分析其基因分子特征。 结果 成功分离云南省首例G5基因型欧亚类禽猪流感病毒，并获得该病毒全基因组序列。该病毒具有在哺乳动物的适应性或毒力、传播性增强的相关分子特征，与江苏分离的一株猪源毒株序列具有99.2%～99.7%的核苷酸一致性。该病毒在人群中传播的风险进一步增加。 结论 加强猪流感监测工作对于预防可感染人类的新型流感病毒亚型具有重要意义。 -
关键词:
- 欧亚类禽H1NI猪流感 /
- 二代测序 /
- 系统发育分析 /
- 氨基酸特征
Abstract:Objective To conduct a unique and pioneering molecular epidemiological investigation of a case of Eurasian avian-like H1N1 swine influenza identified in Yunnan Province in 2022 （the fourth such case in the province） and to understand its genetic characteristics so as to reveal its potential impact on human health. Methods Real-time fluorescent quantitative PCR detection technology was used for the nucleic acid testing of the case's pharyngeal swab samples, close contacts, and environmental samples from the living area. Positive samples were subjected to virus isolation using MDCK cells. Cell cultures were authenticated using erythrocyte agglutination assay with guinea pig blood and real-time fluorescence quantitative RT-PCR. Whole genome sequencing was performed using the Illumina MiseqNext-generation sequencing platform, and a phylogenetic tree was constructed using MEGA 7.0 software to analyze the genetic molecular characteristics. Results The first G5 genotype Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus in Yunnan Province was successfully isolated, and the whole genome sequence of the virus was obtained. This virus possessed the molecular characteristics associated with increased adaptability, virulence, or transmissibility in mammals and had a nucleotide consistency of 99.2%～99.7% with a porcine strain isolated in Jiangsu province. These findings underscored the potential threat this virus poses to human health. Conclusion The study underscores the importance of further monitoring swine influenza in preventing new influenza virus subtypes that can infect humans. -
膀胱癌（bladder cancer，BCa）是一种起源于膀胱上皮细胞的恶性肿瘤，也是全球最普遍的癌症之一，在欧美国家的发病率高于亚洲。而近年来，我国的膀胱癌发病情况也显现出了明显的上升趋势。据统计，截至目前，膀胱癌在全球肿瘤新发病例中位列第十，而在中国则位居第十三，其中患者男女病例数之比约为 3∶1[1−2]。 BCa最显著的症状是无痛性镜下血尿或肉眼血尿。其中约75%的确诊病例肿瘤局限于黏膜，称为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）[3]。在其余25%～30%的患者中，BCa已经侵入膀胱壁的深层（肌层浸润性膀胱癌，muscle-invasive bladder cancerc，MIBC）或形成转移。经尿道膀胱肿瘤切除术（trasnurethral resection of bladder tumor ，TURBT）是NMIBC患者的主要治疗方法，而腹腔镜下根治性全膀胱切除（laparoscopic radical cystectomy，LRC）及盆腔淋巴结清扫术则是肌层浸润性或复发性、高风险性膀胱癌的标准治疗方法[4−5]。膀胱癌根治术后需要常规进行尿流改道，其中回肠原位新膀胱的构建更加符合人体的正常生理结构，故多被采用，但因手术步骤复杂、难度高、手术时间长、肠道损伤以及腹膜屏障破坏等因素，导致患者术后胃肠道并发症增多[6]。近年来，加速术后康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）[7]在根治性全膀胱切除患者中的应用越来越受重视，围绕上述所提及的诸多危险因素，通过对胃肠功能恢复的循证步骤进行优化，助力患者病情恢复以及缩短患者住院的时长。然而，现今在 ERAS方案里所涵盖的有关举措，基本上均是在手术之前或之后实施，却鲜有关于通过改良手术技术手段以降低术后肠梗阻发生率的相关报道[8−9]。完全性盆底腹膜重建技术正是一种改良手段，但目前对于该技术在降低膀胱癌根治术术后肠梗阻发生率、加速患者术后恢复中的具体作用及机制仍存在争议。因此，有必要对完全性盆底腹膜重建技术在该领域的应用进行深入研究。本研究对腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术术中进行完全性盆底腹膜重建的临床疗效展开了研究工作，通过系统的临床观察和数据分析，为该技术的临床应用提供更多的证据和指导，为膀胱癌患者术后加速康复提供新的诊疗依据，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性研究，收集昆明医科大学附属曲靖医院泌尿外科二病区2018年1月至2023年12月接受腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术的患者总计51例，根据术中是否进行完全性盆底腹膜重建，分为常规组和重建组，其中常规组20例，男性18例，女性2例，年龄40～79岁，平均63.80岁，重建组31例，男性27例，女性4例，年龄45～82岁，平均64.48岁。两组患者手术均由昆明医科大学附属曲靖医院泌尿外科二病区同一医生完成。纳入标准[10]：（1）术前完善泌尿系B超、CT、MRI及膀胱镜活检等明确诊断为膀胱癌；（2）①肿瘤分期为T2～T4a期，N0～X，M0肌层浸润性膀胱癌；②复发或多发的 T1G3 （或高级别）肿瘤，伴发原位癌（carcinoma in situ，CIS）的T1G3 （或高级别）肿瘤；③卡介苗（bacillus calmette gurin，BCG）治疗无效的肿瘤；④经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）仍无法控制的复杂性肿瘤；⑤膀胱非尿路上皮癌；⑥尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型；（3）患者无严重心肺基础疾病、严重慢性病及合并其他外科疾病；（4）手术基本术式为：腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术。排除标准：（1）因严重慢性病、心肺基础疾病及合并其他外科疾病，不能耐受腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术的患者；（2）术中发现腹膜受到侵犯及其他脏器转移的患者；（3）有腹部手术史、严重肠粘连、肠梗阻或其他严重并发症病史的患者；（4）其它尿流改道术式：如输尿管皮肤造口（Cutaneous ureterostomy）或回肠膀胱术（Bricker）等。本研究经云南省曲靖市第一人民医院医学伦理委员会批准通过[2024-063（科）-01]，所有患者及家属均对本研究知情同意。
1.2 手术方式
（1）常规组：标准5孔法[11−12]操作： ①游离双侧输尿管、清扫盆腔淋巴结；②游离膀胱和前列腺韧带；③缝扎背深静脉复合体；④离断尿道、切除膀胱以及前列腺（女性应切除子宫及附件）；⑤制作回肠原位新膀胱；⑥输尿管再植；⑦尿路重建。
（2）重建组：手术基本方式与常规组相同，主要区别在于：①在手术初始阶段沿髂血管游离双侧输尿管时，尽可能保留其表面完整腹膜；②从输尿管之间打开后腹膜，分离膀胱后壁阶段时切除膀胱顶部腹膜，并对腹膜切缘进行病检，做到提前规划，最大化预留腹膜，减少腹膜化后的张力，防止过度牵拉导致腹膜撕裂或穿孔；在分离过程中，为避免切开的腹膜影响手术视野，可利用普通缝合线牵拉腹膜至腹壁；③完成回肠新膀胱与残端尿道的吻合后，手术进入收尾阶段，此时去除固定腹膜的缝合线后，开始用倒刺线“量体裁衣”[13] 式的对术中盆底预留的腹膜进行连续性缝合，见图1；值得注意的是，如发现肿瘤有腹膜转移需要切除较多腹膜或原有腹膜张力过大，则不进行腹膜重建。
图 1 完全性盆底腹膜重建效果图A：新膀胱与腹腔内肠道分界不清；B：盆底及侧壁完全裸露；C：盆腔血管裸露；D：留置盆腔引流管，缝合腹膜；E：腹膜完全缝合、新膀胱位置固定；F： 盆腔、腹腔隔绝，形成完整屏障。Figure 1. Effect of complete pelvic floor peritoneal reconstruction1.3 观察指标
观察常规组和重建组两组性别、年龄、肿瘤分期、体重指数（body mass index， BMI）、手术时间、术中失血量、术中是否留置胃管、术后通气排便时间、盆腔引流时间、腹腔引流时间、输尿管支架拔出时间、尿管拔出时间、肠梗阻发生情况（以术后腹部X线片或腹部CT检查结果为准）、术后住院天数等指标。相关资料通过病历系统、麻醉记录、手术记录、护理记录查找获取，引流量<30 mL，持续2～3 d。
1.4 统计学分析
利用SPSS27.0软件对所收集数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差 （$\bar x \pm s $）表示，组间比较采用独立样本t检验。符合偏态分布的计量资料用四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U 检验）。计数资料用例数[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。等级资料组间比较采用Mann-Whitney U 检验。以P < 0.05 为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者一般资料
两组患者性别、年龄、体重指数（BMI）、肿瘤分期等指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 两组患者一般资料比较[n（%）/（$\bar x \pm s $）]Table 1. Comparison of general information of the two groups of patients[n（%）/（$\bar x \pm s $）]一般资料 常规组（n = 20） 重建组（n = 31） t/χ2/Z P 性别 男 18（90.00） 27（87.10） 0.000 1.000 女 2 （10.00） 4 （12.90） 年龄（岁） 63.80±10.74 64.48±9.27 −0.242 0.810 BMI（kg/m2） 20.99±1.18 21.21±1.26 −0.632 0.530 肿瘤分期 T2 7（35.0） 12（38.7） −0.324 0.746 T3 12（60.0） 18（58.1） T4 1（5.0） 1 （3.2） 2.2 两组患者术中及术后观察指标
重建组通气排便时间更早，腹腔引流及盆腔引流时间更短，术后住院时间更短，以上差异均具有统计学意义（P < 0.05）。两组患者手术时间、术中失血量、术中是否留置胃管、输尿管支架及尿管拔出时间、肠梗阻发生情况，差异无统计学意义 （ P > 0.05） ，见表2。
表 2 两组患者术中、术后观察指标比较[n（%）/（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]Table 2. Comparison of intraoperative and postoperative observation indicators between the two groups of patients[n（%）/（$\bar x \pm s $）/M（P25，P75）]观察指标 常规组（n = 20） 重建组（n = 31） t/χ2/Z P 手术时间（d） 506.95±29.45 513.29±41.99 −0.588 0.560 术中失血量（mL） 350（200，600） 300（200，500） −0.225 0.822 留置胃管情况 是 11（55.00） 12（38.70） 1.303 0.254 否 9 （45.00） 19（61.30） 通气排便时间（d） 3.5（3，5.75） 3 （2，4） −2.218 0.027* 腹腔引流时间（d） 14（12.25，16） 12（10，14） −2.748 0.006* 盆腔引流时间（d） 14（11，16） 12（10，14） −2.333 0.020* 输尿管支架拔出时间（d） 30（22，30） 30（15，32） −0.089 0.929 尿管拔出时间（d） 30（16.25，30） 30 （15，30） −0.160 0.873 肠梗阻情况 是 9（45.00） 10（32.30） 0.844 0.358 否 11（55.00） 21（67.70） 术后住院天数（d） 25（18.25，30.75） 18（16，26） −2.071 0.038* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 腹腔镜下膀胱癌根治术（LRC）及术后并发症概述
目前膀胱癌已成为泌尿系统中第二大恶性肿瘤，随着医学技术和微创手术方法的不断进步，针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗，手术方式也从传统的开放式膀胱癌根治术（radical cystectomy，RC）逐步发展为腹腔镜下膀胱癌根治术（LRC）。腹腔镜手术以其创伤较小、疼痛减轻及术后恢复速度快等诸多优势，得到了广泛的认可。在术后尿流改道的解决方案中，主要有3种常用方式，分别为输尿管皮肤造口术、回肠膀胱术（Bricker）以及原位新膀胱术。其中，原位新膀胱术又可以进一步细分为回肠原位新膀胱和乙状结肠原位新膀胱两种类型[14]。根据尿流改道方式的不同，其术后并发症的发生率也存在显著差异，通常将术后并发症根据Clavien-Dindo分类进行分级[15]。据统计，在接受腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术的患者术后总体并发症发生率约为64%[16]。全级别并发症的发生率为50%～88%（Clavien-Dindo I～IV级），重度并发症发生率为30%～42%（Clavien-Dindo ≥III.级）[17]。其中胃肠道并发症最为常见，发生率约为29%，肠梗阻发生率更是高达26%，感染性并发症和伤口相关并发症也很常见，发生率分别为25%和15%[16]。相关研究[18−19]表明，在根治性全膀胱切除术中，对于选择输尿管皮肤造口的患者，其肠梗阻的发生率相对较低，而针对进行了回肠或空肠代膀胱的患者，由于手术过程中会截取部分肠道制作新膀胱，而后进一步行肠端端吻合来恢复肠道的连续性，因此这类病人发生术后肠梗阻的概率较前者显著增加。
3.2 术后肠梗阻发生的可能机制
肠道正常蠕动是由多种因素共同参与调节，导致术后肠梗阻发生的可能机制主要如下：（1）手术创伤抑制交感神经活性；（2）手术持续时间过长可能会导致肠道黏膜充血水肿，而术后液体补充过多，则进一步加重了肠道水肿和麻痹症状；（3）身体应激状态下炎性介质释放导致炎性水肿、抑制平滑肌收缩；（4）术中阿片类的麻醉药物能够激活分布在胃肠道内的阿片受体，从而抑制乙酰胆碱释放；（5）术中盆腹腔破坏原有生理结构后，导致术区粘连[20]。此外，也有研究表明，患者营养状况差，蛋白水平低，导致肠吻合口愈合缓慢也是肠梗阻发生的一关键因素[21]。围绕上述所提及可能导致肠梗阻发生的机制，加速术后康复（ERAS）方案中，大多数学者的研究和相关举措基本都是在手术前或手术后施行，很少有通过改进手术技术手段来降低术后肠梗阻的发生率。
3.3 术中保留并完全重建盆底腹膜的意义
腹腔镜下膀胱全切原位新膀胱术术中，为暴露手术视野，清扫盆腔淋巴结以及分离膀胱、输尿管等，术者需打开髂血管表面腹膜以及分离膀胱顶部贴合的腹膜。而腹膜是一种具有上皮和间充质特征的大浆膜，作为天然屏障，不仅保持着腹腔与盆腔的空间相对独立，防止术后肠道坠入盆腔，引起术区粘连，减轻术后腹部疼痛感，而且对于维持盆腹腔内稳态平衡至关重要。腹膜在许多疾病的发病机制中起着核心作用，具有润滑和保护、吸收和渗出、支持、固定和防御、分泌和修复等功能[22−23]。因此，在术中最大化的保留腹膜，在手术收尾阶段，即完成回肠新膀胱与残端尿道的吻合后，通过连续缝合的方式将提前预留的腹膜重新缝合，恢复盆腹腔的相对独立性，保留了腹膜的功能。此外，所有腹膜重建者腹膜切缘均进行了病检，均未发现腹膜切缘阳性的患者。
3.4 本研究的相关结果分析及临床经验
通过分析，笔者发现重建组肠梗阻发生率为32.30%，低于常规组的45.00%，且常规组9例肠梗阻患者中，2例因粘连严重，经保守治疗+手术治疗，病情缓解，其余均为病例均在保守治疗后好转。重建组10例肠梗阻患者均通过保守治疗后病情好转。1例患者术后发生吻合口漏，经二次手术后好转出院。在术中发现其肠管粘连情况较既往未重建的患者明显减轻，肠管可以完全松解，从而减少肠造口的几率。而对于常规组患者，术中在清扫盆腔淋巴结时需要裸化血管，盆壁骨骼化，这些位置如果没有腹膜覆盖，肠管就会直接和髂血管粘连，一旦导致肠管梗阻，保守治疗无效而再次进行手术或者患者因其它疾病需要进行盆腔或者下腹部手术时，将很难对肠管和血管分离，只能将肠管旷置，进行肠造口。这为术后发生了严重并发症的患者提供了二次手术条件，但就两组肠梗阻发生情况进一步行统计分析后，发现两组间差异并无统计学意义（χ2 = 0.844，P = 0.358），这与夏典等[24]的研究结果相似，且肠梗阻发生率也较其他研究发现稍高[25−26]，而吕强[13]和毛立军等[27]在研究中却发现腹膜重建能有效降低肠梗阻发生率，可能与病例收集时纳入标准不同以及样本量过少有关。但值得一提的是，重建组在术后胃肠道恢复时间（Z = -2.218，P = 0.027）、盆腔引流时间（Z = -2.333，P = 0.020）、腹腔引流时间（Z = -2.748，P = 0.006）以及术后住院时间（Z = -2.071，P = 0.038）较常规组明显缩短，说明完全性盆底腹膜重建技术对于加速患者术后恢复是获益的。
虽然术中对腹膜的损伤不可避免，但是在术中将切开的腹膜进行了重建，这在一定程度上保留了腹膜的大部分功能，恰如前面所述，正是这些功能的保留和延续，致使患者术后引流管拔出时间明显缩短。此外，两组患者在输尿管支架和尿管拔出时间上差异无统计学意义（P > 0.05），这可能与患者医从性以及临床实际操作差异等因素有关。
结合临床实际观察和本研究结果，笔者认为完全性盆底腹膜重建技术具有以下优势：（1）一定程度上避免术后肠道坠入盆腔，引起术区粘连，引起肠梗阻；（2）减轻肠道与盆腔脏器、血管之间的摩擦，减轻术后不适感；（3）保留腹膜生理功能，吸收并减少渗出，从而缩短引流时间；（4）加速术后恢复，缩短住院时间、减轻患者经济负担；（5）减轻术后肠粘连，为二次腹腔手术创造条件，降低手术难度，改善预后并在某种程度上降低了二次手术并发症出现的风险。
综上所述，完全性盆底腹膜重建技术在膀胱全切原位新膀胱术中发挥着积极作用，可以为该领域的进一步研究提供参考，但目前对于影响膀胱癌根治术术后肠梗阻发生率、加速患者术后恢复中的因素和机制仍存在争议，加之这次的研究涉及的病例数量不够，所需样本也相对较少，时间跨度大，可能存在其他干扰因素等，后续仍需要更多深入研究进行探讨。
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图 1 YN/01/22感染MDCK细胞的病变（cytopathic effects，CPE）情况（164x）
A：MDCK细胞对照；B：48 h CPE；C：72 h CPE。
Figure 1. Cytopathic effects of MDCK cells infected with YN/01/22（164x）
图 2 EA H1N1 SIV分离株基因进化树
A：PB2基因系统发育树；B：HA基因系统发育树；C：M基因系统发育树；D：NA基因系统发育树；E：NP基因系统发育树；F：NS基因系统发育树；G：PA基因系统发育树；H：PB1基因系统发育树。
Figure 2. The genetic phylogenetic tree of EA H1N1 SIV isolate
表 1 不同型别的欧亚类禽猪流感基因型分型依据
Table 1. Genotyping basis of different types of eurasian avian-like swine influenza genotypes
分离株不同来源的基因片段 HA NA PB2 PB1 PA NP M NS 基因型 A/Jiangsu/1/2011a EA EA EA EA EA EA EA EA 1 A/swine/Hong_Kong/72/2007a EA EA EA EA EA EA EA CS 2 A/Hunan/ 42443 /2015aEA EA PDM PDM PDM PDM EA CS 3 A/swine/Guangdong/ 1361 /2010aEA EA PDM PDM PDM PDM PDM PDM 4 A/Fujian-cangshan/SWL624/2016a EA EA PDM PDM PDM PDM PDM CS 5 A/swine/Guangdong/1/2010a EA EA CS CS CS CS EA CS 6 A/swine/Hong_Kong/ 2421 /2012aEA EA EA EA EA EA PDM EA 7 A/swine/Guangdong/NS2897/2012a EA EA PDM EA PDM PDM PDM EA 8 A/swine/Guangxi/S2/2013a EA EA EA EA PDM PDM EA CS 9 A/swine/Hong_Kong/268/2012a EA EA CS CS CS CS CS CS 10 A/swine/Hong_Kong/201/2010a EA PDM CS CS CS CS CS CS 11 A/Yunnan-Lincang/ASWL01/2022b EA EA PDM PDM PDM PDM PDM CS 5 a：欧亚禽猪流感基因型分型参考株；b：云南临沧人感染欧亚禽猪流感分离株；EA：基因片段来源于欧亚类禽猪流感病毒；CS：基因片段来源于经典猪流感病毒；PDM：基因片段来源于A（H1N1）pdm09流感病毒。 
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表 2 A/Yunnan-Lincang/ASWL01/2022毒株的氨基酸分子特征分析
Table 2. The amino acid molecular characteristics of A/Yunnan-Lincang/ASWL01/2022 strain
基因 氨基酸
突变位点意义 毒株 CA/07/09 HN/42443/15 GD/1/10 FJ/624/16 JS/HD11/20 YN/01/22 HA E190D
G225D/E病毒受体结合特异性从α-2，
3-唾液酸转变为α-2，6-唾液酸[20]D
DD
EV
ED
ED
ED
ENA H275Ya
N295Sa神经氨酸酶抑制剂耐药位点 H
NH
NH
NH
NH
NH
NPB2 L89V
T271A G590S
Q591R
D701N被证明对增加聚合酶活性、
增强病毒复制和传播性至关重要。V
A
S
R
DV
A
G
R
DV
A
S
R
DV
A
S
Q
DV
A
S
R
DV
A
S
R
DT588I 除增加哺乳动物细胞中的聚合酶活性外，
还被证明介导干扰素-β表达的抑制T I T T I I 627 宿主特异性的决定因素，
禽流感是E，人类流感是KE E E E E E NS1 P42S
D92E增加哺乳动物病毒毒力或适应性 S
DS
DS
DS
DS
DS
DM2 S31N 金刚烷胺类抗病毒药物耐药 N N N N N N M1 T215A 增加哺乳动物病毒毒力或适应性 A A A A A A PA L336M
K356R
S409N增加聚合酶活性、增强病毒复制
和传播性至关重要M
R
NM
R
NL
K
NM
R
NM
R
NM
R
NPB1 X99H
I368R物种之间传播 H
IH
IH
IH
IH
IH
INP Q357K 增加哺乳动物病毒毒力或适应性 K K K K K K a：H1 Numbering。
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表 3 中国人感染EA H1N1SIV病例
Table 3. The cases infected EA H1N1SIV in China
年份 省份 毒株名 基因型 参考文献 2011 江苏 A/Jiangsu/1/2011 1 Yang et al.[10] 2012 河北 A/Hebei-Yuhua/SWL1250/2012 1 Wang et al.[11] 2015 湖南 A/Hunan/ 42443 /20153 Zhu et al.[13] 2015 云南 A/Yunnan-Longyang/SWL1982/2015 3 Zhu et al.[14] 2015 云南 A/Yunnan-Wuhua/SWL1869/2015 3 2016 福建 A/Fujian-Cangshan/SWL624/2016 5 Xie et al.[12] 2018 天津 A/Tianjin-baodi/ 1606 /2018（H1N1）5 Li et al.[15] 2020 云南 A/Yunnan⁃Mengzi/ 1462 /20204 Li，et al.[17] 2022 云南 A/Yunnan-Lincang/ASWL01/2022 5 孙艳红，等
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