Signal Mining and Analysis of Adverse Events of Azithromycin Based FAERS Database
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摘要:
目的 挖掘和分析阿奇霉素的不良事件（ADE）信号，发现阿奇霉素临床真实应用中容易出现的不良事件及可疑不良反应。 方法 采用OpenVigil 2.1药物警戒平台挖掘美国FDA不良事件报告系统数据库中2003年10月1日至2023年10月1日内收录的与阿奇霉素相关的ADE报告，利用报告比值法（ROR）和贝叶斯置信区间神经传播网络法（BCPNN）进行信号检测和分析处理。 结果 总共挖掘到ADE信号5498个，总报告数量为112485，最终提取阿奇霉素相关不良事件报告31041份，涉及阳性信号898个、系统器官分类27个，分类主要集中在呼吸系统疾病、感染及侵染类疾病、胃肠系统疾病等方面。此外，还发现了一些阿奇霉素可能导致的不良反应如哮喘、哮鸣，以及潜在不良反应如不全流产等。 结论 应用阿奇霉素时，除了关注药品说明书中记载的阿奇霉素不良反应外，还应关注一些未被及时记录或更新的不良反应，以防说明书更新滞后所造成的用药安全风险，合理提供用药建议，保障患者的用药安全。 -
关键词:
- 阿奇霉素 /
- 药品不良事件 /
- FDA不良事件报告系统 /
- 数据挖掘和分析
Abstract:Objective To explore and analyze adverse drug events （ADE） signals of azithromycin, identify common adverse events and suspected adverse reactions that occur easily in the real clinical application of azithromycin. Methods The adverse drug event reports related to azithromycin recorded in the US FDA Adverse Event Reporting System database from October 1, 2003, to October 1, 2023, were mined using the OpenVigil 2.1 drug surveillance platform. Signal detection and analysis were carried out using the reporting odds ratio （ROR） and Bayesian confidence propagation neural network method （BCPNN）. Results A total of 5498 ADE signals were identified, with a total of 112485 reports. Eventually, 31, 041 azithromycin-associated adverse event reports were extracted, involving 898 positive signals, 27 system organ classes, mainly concentrated in respiratory system diseases, infections, gastrointestinal system diseases, and others. Additionally, some adverse reactions possibly caused by azithromycin were discovered, such as asthma, wheezing, and potential reactions like incomplete abortion. Conclusion When using azithromycin, besides paying attention to the adverse reactions listed in the drug instructions, we should also pay attention to some adverse reactions that have not been timely recorded or updated, in order to prevent the medication safety risks caused by outdated instructions, provide reasonable medication advice, and ensure the medication safety of patients. -
表 1 经典的比例失衡法的4格表
Table 1. Four-by-four table for the classical method of proportion unbalance
项目 目标ADE报告数 其他ADE报告数 合计 目标药物 a b a+b 其他药物 c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d 
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表 2 阿奇霉素的ADE报告基本信息表
Table 2. Basic information for ADE report on Azithromycin
项目 例数（n） 总数（n） 占比（%） 性别 男性 10269 31041 33.08 女性 18055 31041 58.17 不明或缺失 2717 31041 8.75 年龄（岁） 0～18 1953 31041 6.29 19～45 5411 31041 17.43 46～60 6628 31041 21.35 ≥61 6973 31041 22.46 不明或缺失 10076 31041 32.46 国家 美国 13632 31041 43.92 中国 547 31041 1.76 澳大利亚 249 31041 0.80 法国 1012 31041 3.26 英国 526 31041 1.69 印度 119 31041 0.38 其他 14956 31041 48.18 结局 死亡 2536 31041 8.17 残疾 999 31041 3.22 危及生命 2023 31041 6.52 住院治疗 14058 31041 45.29 其他 11425 31041 36.80
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表 3 报告频次排名前30位的ADE信号
Table 3. Top 30 ADE signals by reporting frequency
PT 频次 ROR（95%CI） 药物性超敏反应 2334 8.23（8.59，7.89） 咳嗽 1057 3.6（3.82，3.38） 慢性肾脏疾病 954 7.31（7.80，6.85） 哮喘* 862 7.63（8.17，7.13） 药物相互作用 799 4.25（4.57，3.96） 急性肾损伤 791 4.46（4.79，4.15） 荨麻疹 650 3.42（3.69，3.16） 哮鸣* 646 11.27（12.19，10.41） 心电图 QT 间期延长 471 9.95（10.91，9.08） 孕产妇在妊娠过程中的暴露* 467 4.44（4.87，4.05） 胸部不适 438 3.98（4.38，3.62） 胃食管反流病* 422 4.72（5.20，4.29） 妊娠过程中胎儿暴露* 419 3.5（3.86，3.18） 早产儿 378 8.21（9.10，7.41） 对非适应症用药无效 378 5.72（6.34，5.17） 治疗产品效果不全 324 3.89（4.35，3.49） 全血细胞计数异常 312 8.83（9.89，7.89） 咳痰 295 6.98（7.83，6.21） 分娩提前* 285 13.23（14.89，11.75） 日常活动自理能力丧失* 283 6.1（6.86，5.42） 流涕 258 3.69（4.17，3.26） 终末期肾脏疾病 249 8.28（9.40，7.30） 黄斑变性* 240 18.54（21.11，16.29） 鼻充血* 238 3.83（4.35，3.37） 耳鸣 216 3.94（4.50，3.44） 上呼吸道感染* 215 4.58（5.24，4.00） 史蒂文斯-约翰逊综合征 212 6.71（7.69，5.86） 慢性阻塞性肺疾病* 205 3.46（3.97，3.01） 咯血* 200 6.6（7.60，5.74） 嗜酸粒细胞增多症 197 10.89（12.55，9.45） *表示该不良反应为在药品说明书上未标注的不良反应。
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表 4 信号强度排名前30位的ADE信号
Table 4. Top 30 ADE signals in terms of signal strength
PT 频次 ROR（95%CI） NPM1 基因突变 11 1516.77（5437.19，423.12） 先天性裂孔疝 10 1378.84（5010.43，379.45） 鼻窦息肉变性 7 1447.62（6968.94，300.71） 支气管良性肿瘤 6 1240.78（6147.92，250.41） 掌腱膜挛缩症手术治疗 10 590.93（1552.57，224.92） 支气管吻合处并发症 7 723.81（2472.74，211.87） 肌阵挛性肌张力障碍 12 354.58（766.70，163.99） 椎体终板炎症 4 827.13（4516.12，151.49） 肠系膜上动脉夹层 6 496.31（1626.36，151.46） FEV1/FVC 比率异常 8 367.66（953.01，141.84） 嗅觉生殖器发育不全 3 1240.65（11927.84，129.04） 感染性软骨炎 5 413.58（1428.69，119.72） 门脉高压性肠病 3 620.32（3712.67，103.65） 真菌病原体携带者 13 185.45（356.77，96.40） 肺弥散功能疾病 21 152.46（251.47，92.43） 异源嵌合型 11 151.68（302.69，76.00） 上呼吸道坏死 4 236.32（807.34，69.18） 嗜血杆菌性支气管炎 6 177.25（461.29，68.11） 细菌性心包炎 9 137.88（293.20，64.84） 肺功能检查异常 118 74.46（90.61，61.19） 皮肤黏膜疾病 17 99.07（168.20，58.35） 通气/血流比例失调 22 81.29（128.41，51.46） 不全流产 132 55.67（66.78，46.40） 右室收缩压 3 177.24（685.44，45.83） 鼻息肉 152 52.22（61.84，44.10） 婴儿急性出血性水肿 5 114.88（309.45，42.65） 单纯疱疹病毒血症 10 78.05（153.42，39.70） 巴贝西虫病 17 62.25（103.66，37.38） 鸟结核分枝杆菌免疫复合修复病 3 137.85（509.22，37.32） 耳瘙痒 131 43.19（51.72，36.06）
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表 5 SOC分类信号数、报告数、构成比情况
Table 5. Classification of SOC signals，number of reports，composition ratio
SOC 信号数（n） 报告数（n） 构成比（%） 呼吸系统、胸及纵隔疾病 139 7271 23.42 免疫系统疾病 42 4261 13.73 各类检查 96 2493 8.03 肾脏及泌尿系统疾病 18 2344 7.55 全身性疾病及给药部位各种反应 39 2223 7.16 妊娠期、产褥期及围产期状况 26 1897 6.11 感染及侵染类疾病 110 1417 4.56 肝胆系统疾病 36 1321 4.26 心脏器官疾病 34 1161 3.74 胃肠系统疾病 52 941 3.03 皮肤及皮下组织类疾病 38 872 2.81 眼器官疾病 28 732 2.36 各类神经系统疾病 33 558 1.80 精神病类 28 555 1.79 血液及淋巴系统疾病 23 480 1.55 耳及迷路类疾病 15 480 1.55 代谢及营养类疾病 14 384 1.24 社会环境 4 381 1.23 血管与淋巴管类疾病 40 331 1.07 良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状） 8 225 0.72 各类损伤、中毒及操作并发症 13 192 0.62 产品问题 4 104 0.34 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 17 101 0.33 生殖系统及乳腺疾病 12 98 0.32 各种手术及医疗操作 14 90 0.29 内分泌系统疾病 5 73 0.24 各种先天性家族性遗传性疾病 10 56 0.18
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表 6 可疑不良反应表
Table 6. Suspicious Adverse Reactions
SOC PT（报告数） 感染及侵染类疾病 感染性软骨炎*（5）、真菌病原体携带者*（13）、细菌性心包炎*（9）、单纯疱疹病毒血症*（10）、鸟结核分枝杆菌免疫复合修复病*（3）、鼻脑型毛霉菌病*（23）、播散性鸟结核分枝杆菌群感染*（9）、协同感染*（4）、变应性支气管肺曲霉病*（32）、鸟结核分枝杆菌复合感染*（88）、脓肿分枝杆菌感染*（24）、皮肤毛霉菌病*（6） 各类检查 FEV1/FVC 比率异常*（8）、肺功能检查异常*（118）、右室收缩压*（3）、胸部 X 线检查异常*（140）、肺总容量升高*（8）、食管胃十二指肠镜检查*（9） 血液及淋巴系统疾病 婴儿急性出血性水肿*（5）、巴贝西虫病*（17）、色素性肾病*（6）、肠系膜上动脉夹层*（6） 呼吸系统、胸及纵隔疾病 先天性裂孔疝*（10）、支气管良性肿瘤*（6）、支气管吻合处并发症*（7）、肺弥散功能疾病*（21）、上呼吸道坏死*（4）、嗜血杆菌性支气管炎*（6）、通气/血流比例失调*（22）、中叶综合征*（4）、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征*（15）、支气管软化*（7）、支气管扩张症感染性加重*（8） 生殖系统及乳腺疾病 嗅觉生殖器发育不全*（3）、阴道狭窄*（3） 妊娠期、产褥期及围产期状况 不全流产*（132）、胎盘坏死*（4） 全身性疾病及给药部位各种反应 皮肤黏膜疾病*（17）、开裂*（7） 免疫系统疾病 胸膜实质纤维弹性组织增生*（6） 良性、恶性及性质不明的肿瘤
（包括囊状和息肉状）鼻窦息肉变性*（7）、鼻息肉*（152） 各种先天性家族性遗传性疾病 NPM1 基因突变*（11）、异源嵌合型*（11）、先天性软垂疣*（6） 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 椎体终板炎症*（4） 各类神经系统疾病 肌阵挛性肌张力障碍*（12） 肾脏及泌尿系统疾病 输尿管穿孔*（4） *表示该不良反应为在药品说明书上未标注的不良反应。
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