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利伐沙班用于股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的临床观察

杨金江 李留江 沈仕俊 李兆祥 杨镛 李国剑

杨金江, 李留江, 沈仕俊, 李兆祥, 杨镛, 李国剑. 利伐沙班用于股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的临床观察[J]. 昆明医科大学学报, 2020, 41(11): 83-87. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201122
引用本文: 杨金江, 李留江, 沈仕俊, 李兆祥, 杨镛, 李国剑. 利伐沙班用于股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的临床观察[J]. 昆明医科大学学报, 2020, 41(11): 83-87. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201122
Jin-jiang YANG, Liu-jiang LI, Shi-jun SHEN, Zhao-xiang LI, Yong YANG, Guo-jian LI. Clinical Trial of Rivaroxaban after Implantation of Stent for Femoral Popliteal Atherosclerosis Occlusion[J]. Journal of Kunming Medical University, 2020, 41(11): 83-87. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201122
Citation: Jin-jiang YANG, Liu-jiang LI, Shi-jun SHEN, Zhao-xiang LI, Yong YANG, Guo-jian LI. Clinical Trial of Rivaroxaban after Implantation of Stent for Femoral Popliteal Atherosclerosis Occlusion[J]. Journal of Kunming Medical University, 2020, 41(11): 83-87. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201122

利伐沙班用于股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的临床观察

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201122
基金项目: 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目[2018FE001-(076)];昆明医科大学研究生创新基金资助项目[2020S229]
详细信息
    作者简介:

    杨金江(1993~),男,白族,云南鹤庆人,在读硕士研究生,主要从事血管外科研究工作

    通讯作者:

    杨镛,E-mail:1371961788@qq.com

    李国剑,E-mail:yncvc126@126.com

  • 中图分类号: R 973+.2

Clinical Trial of Rivaroxaban after Implantation of Stent for Femoral Popliteal Atherosclerosis Occlusion

  • 摘要:   目的  研究利伐沙班在股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的疗效及安全性。  方法  将满足标准的87患者随机分为试验组45例和对照组42例,两组患者一般资料差异无统计学意义。试验组予利伐沙班片每次10 mg,po,qd和阿司匹林肠溶片每次100 mg,po,qd;对照组予阿司匹林肠溶片每次100 mg,po,qd,两组患者均予阿托伐他汀10 mg,po,qd和贝前列素钠40 μg,po,tid,嘱所有患者戒烟。观察随访术后当天、治疗后3个月和6个月两组患者ABI、跛行距离、支架再狭窄、支架附壁血栓形成以及二次干预率等相关疗效指标,并统计药物不良反应、不良心脑血管事件、轻度和严重出血情况等安全性指标,对随访观察的结果进行统计学分析。  结果  6个月时两组患者附壁血栓形成、ABI和跛行距离差异有统计学意义(P < 0.05),支架再狭窄差异无统计学意义(P > 0.05),两组患者二次干预率的Log-rank检验差异无统计学意义(P > 0.05),两组患者安全性对比无统计学意义(P > 0.05)。  结论  利伐沙班联合阿司匹林治疗明显的减少了支架内附壁血栓形成并延缓了术后ABI和跛行距离的下降趋势,可能对患者的长期预后有益。
  • 下肢动脉硬化闭塞症(lower extremity atherosclerotic obliterans,LEASO)是常见的周围血管疾病之一[1]。目前腔内治疗在临床上的运用越来越广泛,但支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)严重的影响了预后。2017年的ESC(European society of cardiology)指南[2]建议支架植入后阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗作为Ic类推荐。已经有研究表明用华法林抗凝治疗可以有效的减少支架再狭窄的发生率[3],本研究旨在研究利伐沙班联合阿司匹林用于股腘动脉粥样硬化闭塞支架植入术后的临床疗效及安全性。

    本研究方法为随机、对照、前瞻性的单中心临床研究。

    经云南省第二人民医院伦理委员会批准,患者签署知情同意书后,随机选取血管外科2018年6月至2020年1月符合标准的87例患者(87条肢体),右下肢受累47例,左下肢受累40例为研究对象。

    (1)符合下肢动脉硬化闭塞症诊治指南关于ASO的诊断标准[1];(2)Rutherford分级III~V级;(3)流入道及流出道狭窄小于50%,胫前、胫后及腓动脉至少有1条通畅;(4)年龄≥40岁,≤85岁,不限性别。

    排除标准:(1)对利伐沙班及其他治疗相关的药物过敏或者有药物禁忌患者;(2)凝血异常或代谢缺陷(抗心磷脂抗体综合征、胆固醇栓塞等);(3)1月内存在开放性手术、创伤、内脏出血及颅内出血患者;(4)活动性溃疡;(5)严重心脑血管疾病、肝肾功能异常患者及肿瘤患者;(6)内科治疗后血糖及血压控制不佳的患者;(7)严重的下肢感染;(8)血小板减少症及血友病等血液系统疾病;(9)既往已行手术治疗;(10)术后残存狭窄率 > 30%,术后截肢或死亡;(11)研究者认为受试者有潜在的风险或有干扰受试者的任何其他因素。

    1.4.1   治疗

    87例患者按随机数字表法分为试验组45例和对照组42例,患者均在局部麻醉下成功行支架植入术,超滑导丝通过困难者予球囊扩张后植入支架。患者支架植入术后第2天开始长期维持口服药物治疗,不常规监测凝血功能。试验组予利伐沙班片每次10 mg,po,qd和阿司匹林肠溶片每次100 mg,po,qd;对照组予阿司匹林肠溶片每次100 mg,po,qd,两组患者均予阿托伐他汀10 mg,po,qd和贝前列素钠40 μg,po,tid,嘱所有患者戒烟。

    1.4.2   观察指标和疗效评价

    87例患者均在术前测定基线资料,术前、术后当天、治疗后3个月、及6个月时测ABI、跛行距离和下肢CTA检查,CTA提示管腔狭窄面积/正常管腔面积 > 50%判定为支架内再狭窄,在CTA上观察并统计附壁血栓形成情况,统计随访期间的二次干预率,二次干预的定义是手术后为维持支架通畅而进行的任何干预。观察并记录药物不良反应、累积主要不良心脑血管事件(major adverse cardiacand cerebrovascular events,MACCE)、轻度出血、重度出血的发生情况,药物不良反应根据常见药物不良反应事件评价标准(CTCAE)进行评价,轻度出血指的是患者出血后复查血常规≥120 g/L,经过减量或停止服用利伐沙班或阿司匹林后症状缓解,无需特殊处理的出血;重度出血的定义是患者出血后需输血或其他治疗的出血,不包括脑出血。

    应用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。对计量资料行正态性检验,符合或基本符合正态分布的数据用($ \bar x\pm s $)表示,组间比较用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料用[MP25,P75)]表示,并采用秩和检验,两组之间的等级资料对比采用秩和检验;二分类计数资料的组间比较用χ2检验。自患者术后口服药物开始统计患者二次干预事件发生的时间点,绘制二次干预率kaplan-meier曲线,并进行Log-rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

    本研究纳入87例患者,试验过程中,试验组1例失访,对照组1例失访,另有试验组1例患者未按医嘱服药被剔除,试验组1例患者接受治疗后2月自行退出,最终纳入统计学处理的患者总共83例,其中试验组有42例,对照组41例。

    两组患者在年龄、性别及伴发疾病等方面差异均无统计学意义(P > 0.05),见表1

    表  1  两组患者的一般资料比较($\bar x \pm s$
    Table  1.  Comparison of general information between two groups($\bar x \pm s$
    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)χ2/tP
    性别(男/女) 29/13 26/15 0.96 0.756
    年龄(岁) 69.92±8.91 71.06±6.83 −0.587 0.559
    BMI(kg/m2 26.82±3.38 26.12±2.82 0.126 0.911
    既往史[n (%)]
     吸烟史 15(35.71) 13(30.70) 0.149 0.699
     糖尿病 11(26.19) 8(19.51) 0.524 0.469
     高血压 24(57.14) 21(51.22) 0.293 0.588
     冠心病 9(21.43) 7(17.07) 0.253 0.615
     脑卒中 5(11.90) 4(9.76) 0.099 0.753
     高脂血症 22(52.38) 19(46.34) 0.303 0.582
    心率(次/min) 74.52±5.43 73.14±5.51 1.241 0.218
    收缩压(mmHg) 143.20±11.92 141.43±11.51 0.703 0.484
    舒张压(mmHg) 71.83±9.64 70.53±7.64 0.689 0.493
    空腹血糖(mmol/L) 5.52±1.62 5.60±1.50 −2.132 0.167
    C-反应蛋白(mg/L) 7.34±3.23 7.81±2.98 −1.919 0.195
    总胆固醇(mmol/L) 4.14±1.22 4.24±1.68 −0.305 0.789
    甘油三酯(mmol/L) 1.67±0.40 1.60±0.53 0.665 0.508
    低密度脂蛋白(mmol/L) 1.73±0.31 1.77±0.57 −0.381 0.704
      BMI(Body Mass Index):肥胖指数。
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    患者术前Rutherford分级、ABI、跛行距离及术中支架植入两组差异无统计学意义(P > 0.05),组间有可比较性,见表2

    表  2  两组患者术前血管评估及术中支架植入数量对比($\bar x \pm s$
    Table  2.  Comparison of preoperative vascular assessment and Number of stent implants in surgery of patients between two groups($\bar x \pm s$
    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)Z/tP
    卢瑟福分级[n (%)]
     III 11(26.19) 9(21.95)
     IV 28(66.67) 30(73.17) −0.221 0.825
     V 3(7.14) 2(4.87)
    ABI 0.34±0.09 0.35±0.06 0.555 0.581
    跛行距离(m) 130.53±29.34 132.29±21.38 −0.301 0.764
    植入支架数量[n (%)]
     1 37(88.10) 39(95.12)
     2 4(9.52) 2(4.88) −1.163 0.245
     3 1(2.38) 0(0)
      ABI(Ankle brachial index):踝肱指数。
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    患者治疗前后及随访期间数据对比见表3。试验组在支架植入2周和3月时各项指标虽优于对照组,但差异无统计学意义(P > 0.05),但在6个月时试验组和对照组支架内附壁血栓形成率分别为23.8%(10/42)和46.4%(19/41),ABI分别为0.81(0.74,0.89)和0.76(0.71,0.82),跛行距离分别为661.00(642.00,684.00)和631.00(605.00,672.50),差异有统计学意义(P < 0.05),支架再狭窄差异无统计学意义(P > 0.05),在随访终点上无患者截肢。

    表  3  两组患者临床疗效比较[($\bar x \pm s$),M(P25,P75)]
    Table  3.  Comparison of clinical efficacy between two groups[($\bar x \pm s$),M(P25,P75)]
    组别附壁血栓ISR[n (%)]ABI[n (%)]跛行距离(m)
    术后当天
     治疗组(n = 42) 0(0) 0(0) 0.93 ± 0.10
     对照组(n = 41) 0(0) 0(0) 0.96 ± 0.24
     P 0.581
    术后3月
     治疗组(n = 42) 8(19.05) 3(7.14) 0.87(0.81,0.94) 694.00(682.00,712.00)
     对照组(n = 41) 11(26.83) 4(9.76) 0.88(0.82,0.92) 682.00(660.00,713.50)
     P 0.399 0.668 0.069 0.566
    术后6月
     治疗组(n = 42) 10(23.81)* 7(16.67) 0.81(0.74,0.89)* 661.00(642.00,684.00)*
     对照组(n = 41) 19(46.34)* 11(26.83) 0.76(0.71,0.82)* 631.00(605.00,672.50)*
     P 0.031 0.261 0.001 0.000
      ISR(In-stent restenosis):支架内再狭窄; ABI(Ankle brachial index):踝肱指数;“−”:未测量,*P < 0.05。
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    6个月时两组安全性数据统计见表4。试验组发生的药物不良反应有腹泻2例次、便秘1例次、头晕1例次;B对照组发生的药物不良反应有上腹不适2例次,恶心1例次,差异均无统计学意义(P > 0. 05),试验组和对照组的6个月累积MACCE发生率分别为4.8%(2例/42例)和2.4%(1例/41例),差异无统计学意义(均P > 0. 05)。试验组在随访终点出血人数多于对照组,差异无统计学意义(P > 0. 05)。

    表  4  两组患者安全性比较[n (%)]
    Table  4.  Comparison of safety between two groups [n (%)]
    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)χ2P
    药物不良反应 4(9.52) 3(7.32) 0.131 0.718
    MACCE 2(4.76) 1(2.44) 0.321 0.571
    轻度出血 4(9.52) 2(4.88) 0.155 0.694
    重度出血 2(4.76) 1(2.44) 0.321 0.571
      MACCE(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events):主要不良心脑血管事件。
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    两组患者二次干预率的Log-rank检验差异无统计学意义(P = 0.2113),见图1

    图  1  两组患者二次干预率对比
    Figure  1.  Comparison of secondary intervention rate between two groups

    下肢动脉硬化闭塞症的治疗包括改变高盐高脂、吸烟等不良生活习惯,常规使用降血脂、扩血管药物等保守治疗,由于微创和操作简便,腔内治疗越来越受到外科医师的青睐[2],但与此同时,股腘动脉支架内再狭窄仍然是重要的临床问题,Suzuki等[4]研究表明术后12个月的一期通畅率仅为64.8%。支架内再狭窄的原因是支架植入对血管造成的损伤,炎症反应,血栓形成,内皮细胞的迁移和增殖等[5]

    为降低ISR的发病率,在外科手术方式和器械方面已经有一些改进,药物治疗也扮演了重要的角色,在抗血小板治疗的基础上,已经有研究表明用华法林抗凝治疗可以减少ISR发生率[3]。华法林是一种口服维生素K拮抗剂,自1954年以来一直广泛用于抗凝,也用于外周动脉介入治疗后被认为有较高失败风险的患者,但华法林的须通过定期复查凝血机制和频繁调整剂量加以控制[6]。新型抗凝药物利伐沙班安全性更高,无需常规监测凝血功能,Anand等[7]对558个中心的7 470例外周动脉疾病患者进行研究发现,利伐沙班联合阿司匹林与单独服用阿司匹林相比,可降低心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点和包括大截肢在内的主要不良肢体事件,有症状的下肢动脉血管重建术患者可能同样从中有益。

    针对架内再狭窄的原因,利伐沙班较华法林有更全面的作用。不仅在抗凝级联反应中起关键作用,而且在动脉粥样硬化性血栓疾病中也起重要作用,急性冠状动脉综合征发生时暴露组织因子激活因子X,这促进非活性凝血酶原转化为凝血酶,凝血酶是一种有效的血小板聚集激动剂,并刺激可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链,导致血栓形成和冠状动脉闭塞。因此,抑制Xa因子可能有助于降低动脉粥样硬化血栓事件[8-9]。Akkaya等[10]的兔手术吻合模型显示利伐沙班使内膜增生显著减少,可能是由于Xa因子的抑制作用阻断了炎症过程。Woźniak等[11]研究发现利伐沙班对氧化胆固醇所致血管内皮损伤有保护作用。简而言之,利伐沙班可能通过抗凝作用和保护内皮的双重作用起到治疗的效果。

    本研究表明,6个月时两组在支架内附壁血栓形成率、ABI和跛行距离差异有统计学意义,虽然支架再狭窄率和二次干预率上试验组均低于对照组,但是这种差别没有统计学意义。结合国内外其它的研究和本研究中有显著差异的指标,笔者推测随着随访观察时间的的推移,两组间支架内再狭窄和二次干预的差距会进一步增大,即在更长的随访时间点上,利伐沙班也可能会减少支架再狭窄率和二次干预率,这有待于进一步的研究。

  • 图  1  两组患者二次干预率对比

    Figure  1.  Comparison of secondary intervention rate between two groups

    表  1  两组患者的一般资料比较($\bar x \pm s$

    Table  1.   Comparison of general information between two groups($\bar x \pm s$

    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)χ2/tP
    性别(男/女) 29/13 26/15 0.96 0.756
    年龄(岁) 69.92±8.91 71.06±6.83 −0.587 0.559
    BMI(kg/m2 26.82±3.38 26.12±2.82 0.126 0.911
    既往史[n (%)]
     吸烟史 15(35.71) 13(30.70) 0.149 0.699
     糖尿病 11(26.19) 8(19.51) 0.524 0.469
     高血压 24(57.14) 21(51.22) 0.293 0.588
     冠心病 9(21.43) 7(17.07) 0.253 0.615
     脑卒中 5(11.90) 4(9.76) 0.099 0.753
     高脂血症 22(52.38) 19(46.34) 0.303 0.582
    心率(次/min) 74.52±5.43 73.14±5.51 1.241 0.218
    收缩压(mmHg) 143.20±11.92 141.43±11.51 0.703 0.484
    舒张压(mmHg) 71.83±9.64 70.53±7.64 0.689 0.493
    空腹血糖(mmol/L) 5.52±1.62 5.60±1.50 −2.132 0.167
    C-反应蛋白(mg/L) 7.34±3.23 7.81±2.98 −1.919 0.195
    总胆固醇(mmol/L) 4.14±1.22 4.24±1.68 −0.305 0.789
    甘油三酯(mmol/L) 1.67±0.40 1.60±0.53 0.665 0.508
    低密度脂蛋白(mmol/L) 1.73±0.31 1.77±0.57 −0.381 0.704
      BMI(Body Mass Index):肥胖指数。
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    表  2  两组患者术前血管评估及术中支架植入数量对比($\bar x \pm s$

    Table  2.   Comparison of preoperative vascular assessment and Number of stent implants in surgery of patients between two groups($\bar x \pm s$

    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)Z/tP
    卢瑟福分级[n (%)]
     III 11(26.19) 9(21.95)
     IV 28(66.67) 30(73.17) −0.221 0.825
     V 3(7.14) 2(4.87)
    ABI 0.34±0.09 0.35±0.06 0.555 0.581
    跛行距离(m) 130.53±29.34 132.29±21.38 −0.301 0.764
    植入支架数量[n (%)]
     1 37(88.10) 39(95.12)
     2 4(9.52) 2(4.88) −1.163 0.245
     3 1(2.38) 0(0)
      ABI(Ankle brachial index):踝肱指数。
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    表  3  两组患者临床疗效比较[($\bar x \pm s$),M(P25,P75)]

    Table  3.   Comparison of clinical efficacy between two groups[($\bar x \pm s$),M(P25,P75)]

    组别附壁血栓ISR[n (%)]ABI[n (%)]跛行距离(m)
    术后当天
     治疗组(n = 42) 0(0) 0(0) 0.93 ± 0.10
     对照组(n = 41) 0(0) 0(0) 0.96 ± 0.24
     P 0.581
    术后3月
     治疗组(n = 42) 8(19.05) 3(7.14) 0.87(0.81,0.94) 694.00(682.00,712.00)
     对照组(n = 41) 11(26.83) 4(9.76) 0.88(0.82,0.92) 682.00(660.00,713.50)
     P 0.399 0.668 0.069 0.566
    术后6月
     治疗组(n = 42) 10(23.81)* 7(16.67) 0.81(0.74,0.89)* 661.00(642.00,684.00)*
     对照组(n = 41) 19(46.34)* 11(26.83) 0.76(0.71,0.82)* 631.00(605.00,672.50)*
     P 0.031 0.261 0.001 0.000
      ISR(In-stent restenosis):支架内再狭窄; ABI(Ankle brachial index):踝肱指数;“−”:未测量,*P < 0.05。
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    表  4  两组患者安全性比较[n (%)]

    Table  4.   Comparison of safety between two groups [n (%)]

    项目治疗组(n = 42)对照组(n = 41)χ2P
    药物不良反应 4(9.52) 3(7.32) 0.131 0.718
    MACCE 2(4.76) 1(2.44) 0.321 0.571
    轻度出血 4(9.52) 2(4.88) 0.155 0.694
    重度出血 2(4.76) 1(2.44) 0.321 0.571
      MACCE(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events):主要不良心脑血管事件。
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-08-23
  • 网络出版日期:  2020-12-03
  • 刊出日期:  2020-11-25

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