Effect of Aerobic Exercise and Nutritional Management in Maintenance Hemodialysis Patients with Malnutrition
-
摘要:
目的 探讨有氧运动与营养管理对维持性血透患者营养不良的疗效。 方法 对47例营养不良的维持性血透患者,进行为期48周的营养管理以及有氧运动干预,干预前后对患者的营养状况、蛋白质和热量摄入、相关营养指标进行自身对照。 结果 有氧运动与营养管理干预后与管理干预前比较,患者营养状况明显好转(P < 0.05);蛋白质、热量摄入、无内瘘侧上臂肌围、同侧肱三头肌皮褶厚度、血清前白蛋白、血红蛋白以及白蛋白较干预前均增加( P < 0.05)。 结论 合理有效的营养管理和有氧运动可明显改善维持性血透患者营养不良状况。 Abstract:Objective To explore the effect of aerobic exercise and nutrition management on malnutrition in patients with maintenance hemodialysis. Methods Forty-seven patients with maintenance hemodialysis were given aerobic exercise and nutritional management for 48 weeks, and the conduct self-comp-arison were taken with their nutritional status, protein and calorie intake as well as nutritional indexes before and after the management. Results After aerobic exercise and nutritional management, the patients' nutritional status was significantly improved compared with that before management(P < 0.05). Protein, caloric intake, upper arm muscle circumference on the same side, triceps thickness without internal fistula, serum prealbumin, albumin and hemoglobin all increased which compared with that before management( P < 0.05). Conclusion Reasonable and effective nutrition management and aerobic exercise can significantly improve the nutritional status of patients with maintenance hemodialysis. -
Key words:
- Aerobic exercise /
- Nutrition management /
- Maintenance hemodialysis /
- Malnutrition
-
慢性髓性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是1种起源于造血干细胞的肿瘤,在我国,该病的发病率约为百万分之3.6,占成人白血病的15% [1]。大约95%的慢性髓性白血病患者存在9号染色体长臂和22号染色体之间发生相互易位,形成新的染色体,称为费城染色体(Ph)该染色体可产生高活性酪氨酸激酶BCR-ABL蛋白[2-3],伊马替尼为针对该种酪氨酸激酶的抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI),自该药用于CML以来,已将该疾病从1种致命的恶性血液肿瘤转变为1种可以在门诊治疗的疾病。目前,用TKIs抑制BCR-ABL激酶活性是治疗Ph阳性(Ph+)CML的主要方法[4],第一代TKI伊马替尼长期以来一直是慢性期(chronic myelocytic leukemia-chronic phase,CML-CP)患者的一线治疗药物[5-6]。对伊马替尼不耐受或者耐药的患者,可以选用第二代TKIs[5],如尼洛替尼或达沙替尼等。
目前国内外已有多个研究尼洛替尼和达沙替尼的二线治疗方法的药物经济学评价[7-11],其中2项基于中国数据进行,但这2项研究纳入数据存在一些缺陷,如达沙替尼和尼洛替尼的疗效证据来源于这些药物各自的研究[7-8,12],间接比较存在一些问题如研究人群招募条件差异。本文纳入了尼洛替尼和达沙替尼二线治疗之间直接比较有效性的真实世界研究数据[13]可以帮助克服先前经济学评价的局限性。除此之外,达沙替尼有品种进入到第五批国家组织药品集中采购目录,药品价格变化大,可能会对之前评价结果产生影响。通过对尼洛替尼和达沙替尼在慢性髓性白血病治疗中的疗效,安全性和经济性3个方面进行分析,希望从中国卫生服务体系角度为CML-CP患者的二线治疗用药选择提供参考依据,指导临床治疗方案的选择。
1. 资料与方法
1.1 模型建立
本研究探讨的病种为CML,CML患者生存期长,属于慢性疾病,因此借鉴当前有关的药物经济学研究方法,选择Markov模型进行研究,模型使用TreeAge Pro 2020版软件构建,以比较尼洛替尼与达沙替尼在对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者中的成本效益。依据《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》[1],《NCCN临床实践指南:慢性髓性白血病(2023,V1)》[6],结合模型中状态间转移概率的可获得性,本研究模型由4种相互排斥的健康状态组成:慢性期(chronic phase,CP)、加速期(accelerate phace,AP)、急变期(blast phase,BP)和死亡,见图1。本研究根据CML病情特点将单循环周期长度设为3个月(每月30 d计),进行15 年共60个周期的模拟。
1.2 治疗方案
根据药品说明书,临床指南等[1,6] CML治疗方案为:慢性期:达沙替尼100 mg qd po,加速期和急变期:达沙替尼70 mg bid po。临床指南[1]推荐尼洛替尼用于CML一线治疗各时期用量300 mg或400 mg q12 h po,二线治疗各时期时用量400 mg q12 h po。真实世界研究中[13],二线治疗时45.90%的患者尼洛替尼用量为300 mg q12 h po。ENESTnd研究的超过10 a的随访数据支持使用尼洛替尼300 mg bid po作为CML-CP患者的一线治疗可实现最佳长期预后,对于尼洛替尼在CML二线治疗中采用300 mg q12 h po的用量目前暂无数据支持。因此,本研究尼洛替尼用量设定为400 mg q12 h po,但对真实世界研究中近半数患者使用的300 mg q12 h po用法也进行模拟。
1.3 数据来源
本研究治疗有效性、不良发应发生率及死亡率数据参照已发表的达沙替尼与尼洛替尼用于伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML患者的大样本随机对照研究或真实世界研究数据[13-18],状态转移概率参数见表1。
直接成本、间接成本和隐形成本为药物经济学研究中所涉及的成本,其中直接成本包括药物成本、医疗成本和不良事件(AE)处置成本。本该模型仅考虑直接成本。药品价格来源于2023年云南省医疗单位网络采购平台药品零售价,本文达沙替尼和尼洛替尼价格为原研药价格,达沙替尼有国产药品种类,价格略低,见表2。本文将达沙替尼最高价设为原研药品云南省零售价上调10%,最低价设为国产药品云南省零最低售价;尼洛替尼最高价设为云南省零售价上调10%,参最低价设为云南省零售价下调25%。
表 2 药品成本Table 2. Drug cost药品名称 规格 生产产家 价格(元/盒) 达沙替尼 50 mg/片,60片/盒 AstraZeneca Pharmaceuticals LP 7274.16 20 mg/片,60片/盒 3607.00 50 mg/片,7片/盒 正大天晴药业集团股份有限公司 377.11 20 mg/片,7片/盒 186.99 50 mg/片,7片/盒 石药集团欧意药业股份有限公司 373.25 20 mg/片,7片/盒 185.08 尼洛替尼 200 mg/粒,120粒/盒 Novartis PharmaSte 11030.40 150 mg/粒,120粒/盒 8850.00 药品价格来源于药智网(https://www.yaozh.com/)。 不良反应发生率参考已发表的研究[12,15],CML患者在接受本研究中药物治疗时需要处理的不良反应主要包括粒细胞减少,贫血,血小板减少,本研究考虑以上3项3~4级不良反应处理的成本,达沙替尼治疗中3~4级血液血不良反应发生率为50.84%,尼洛替尼为35.29%。
本研究的检查成本参考《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范2021》[1]制定,包括全血细胞计数和外周血分类检查,这2项检查从治疗开始每周1次至完全血液学反应,后每3个月1次;细胞遗传学监测骨髓细胞遗传学分析、荧光原位杂交,该3项检查在TKI治疗3/6/12月各1次,获得CCyR后每12个月1次;BCR-ABL监测(定量聚合酶链反应),每3个月1次;疾病进展患者TKI治疗前完成激酶突变分析,见表2。门诊挂号费等来源于2022年云南省三级甲等医院收费标准。
本文临床产出指标为质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)。由于国外在CML患者治疗效用研究数据已在多个经济学评价中应用,且研究较为充分,而针对中国人群的该类研究较少,因此本文基于国外研究数据进行分析,见表3。
表 3 成本与效用参数Table 3. Cost and utility parameters参数模型 均值 下限 上限 概率分布 文献来源 药品成本(元/d) 尼洛替尼CP期#
尼洛替尼AP期#
尼洛替尼BP期#367.68(295)
367.68(295)
367.68(295)275.76(221.25)
275.76(221.25)
275.76(221.25)404.45(324.5)
404.45(324.5)
404.45(324.5)Gamma
Gamma
Gamma药智网
药智网
药智网达沙替尼CP期
达沙替尼AP期
达沙替尼BP期242.47
362.71
362.71106.64
159.52
159.52266.72
398.98
398.98Gamma
Gamma
Gamma药智网
药智网
药智网其他成本 (元) 门诊挂号费 15.00 10.50 19.50 Gamma * 全血细胞计数和外周血分类 24.00 16.80 31.20 Gamma * 骨髓细胞遗传学分析、荧光原位杂交 642.00 449.40 834.60 Gamma * 定量聚合酶链反应检测BCR-ABL 350.00 245.00 455.00 Gamma * 聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序 1292.00 904.40 1679.60 Gamma * 效用值 CP期使用尼洛替尼效用值 0.810 0.648 0.972 Beta [16] CP期使用达沙替尼效用值 0.780 0.624 0.936 Beta [17] AP期效用值 0.650 0.520 0.780 Beta [18] BP期效用值 0.53 0.424 0.636 Beta [12] 死亡 0 Beta 不良反应 1563.32 1094.32 2023.32 Gamma [17] 贴现率(%) 5 0 8 Beta [19] #括号内为数值尼洛替尼用量为300 mg q12 h ;* 2022年云南省三级甲等医院收费标准。 1.4 评估指标
本研究以增量成本-效果比(incremental cost effective ratio,ICER)为主要评估指标,治疗总成本、QALYs和生命年为主要产出指标。根据指南[19]推荐意见,采用我国2022年全国人均GDP(85698.00元)的3倍为意愿支付阈值,ICER≤阈值,则伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML患者选用尼洛替尼相对于达沙替尼更加经济;如果 ICER >阈值,则选用达沙替尼相对于尼洛替尼更加经济。因模型模拟时间较长,成本存在时间价值问题,为了更好地估计治疗的成本,本研究根据指南对治疗成本和健康效用进行每年5%的贴现[19]。
1.5 敏感性分析
通过Treeagepro 2020软件进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证基础分析结果的稳健性。药品价格取值范围同前所述,其他费用的浮动范围为±30%,效用值浮动范围为±25%,贴现率的浮动范围0%~8%,结果以旋风图呈现。
2. 结果
2.1 达沙替尼与尼洛替尼的成本效果比较
伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML患者接受达沙替尼治疗累计成本257929.14元可获8.77质量调整生命年,尼洛替尼治疗可获9.11QALYs,累计成本319830.67元,见表4。该类患者接受尼洛替尼治疗可获得的质量生命调整年更多,但花费也更高,尼洛替尼治疗组相对达沙替尼治疗组增ICER为182487.71元·QALY-1;使用真实世界研究数据,ICER为100709.42元·QALY-1。
表 4 成本效果分析Table 4. Cost-effectiveness results治疗方案 尼洛替尼用法用量 QALYs 总成本/元 ICER/元·QALY−1 达沙替尼 8.77 257929.14 尼洛替尼 400 mg q12 h(100%) 9.11 319830.67 182487.71 300 mg q12 h(45.9%) 9.11 292090.70 100709.42 2.2 敏感性分析
2.2.1 单因素敏感性分析
加速期治疗时尼洛替尼药品价格,贴现率,慢性期治疗达沙替尼药品价格是影响模型结果前三位的影响因素,见图2;达沙替尼慢性期药品价格在本研究的单循环周期中低于17773.44元(5924.48元/盒)时,达沙替尼是更具经济性的治疗方案,见图3A;加速期尼洛替尼价格、贴现率在本研究设定范围内波动对经济性评估结果无影响,见图3B~3C;尼洛替尼治疗CP期健康效用值低于0.797时,达沙替尼方案经济性更佳,见图3D。其他影响因素包括急AP期、BP期效用值等,但其变化对结果影响非常小。
2.2.2 概率敏感性分析
蒙特卡洛模拟结果显示,重复进行概率敏感性分析1000次,82.60%的ICER值在阈值之下,尼洛替尼大概率具有成本效果优势,见图4。阈值为194342.40元时,尼洛替尼有55.30%的概率为经济性更优方案。本研究阈值为2022年人均GDP的3倍(257094.00元),尼洛替尼治疗方案是成本效果优势方案,该方案有经济性的概率为80.30%。当阈值增加到388684.80元,尼洛替尼方案将成为绝对优势方案,其具有经济性概率达97.30%,见图5。从单因素和概率敏感性分析结果可知,本研究模型得出的结果是相对稳定的,各参数的改变对结果影响很小。
3. 讨论
在CML一线TKI治疗中,Nguyen等[20]研究提示,在美国医疗体系中,一线治疗时选用一代的TKI伊马替尼最具经济学优势,针对中国医疗体系的研究也获得同样的结果[21]。针对CML二线TKI治疗的经济学分析也较多,国内两项研究结果均显示尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML患者治疗中相对达沙替尼具有绝对经济学优势[9-10],但这些研究均是TKIs大幅降价之前完成的。尼洛替尼价格在国家药品集中采购和国家医保药品谈判之后稍有调整,但达沙替尼大幅降价,在目前药品价格情况下,本研究显示尼洛替尼治疗花费高于达沙替尼,以2021年全国3倍人均GDP为支付阈值尼洛替尼具有成本效果优势,以达沙替尼价格进行单因素敏感性分析,达沙替尼价格较目前下降19%时达沙替尼治疗方案将成为优势方案。
当考虑真实世界研究数据中尼洛替尼用法用量(300 mg,q12 h)后,尼洛替尼每月花费为30 088.79元(假设45.90%患者用量300 mg,q12 h,其余患者全部使用400 mg,q12 h)较前减少9.07%,相对达沙替尼治疗组尼洛替尼治疗组增量ICER为100 709.42元·QALY-1,见表4,低于2021年全国人均GDP的1.5倍。本研究支付阈值的设定参考中国药物经济学评价指南,为3倍人均GDP。目前已有其他研究提出将1.5倍人均GDP设定为研究阈值可能比较合理[22],但该研究数据还未被纳入指南推荐,若按照1.5倍人均GDP计,则只有按照真实世界研究中的尼洛替尼用量尼洛替尼才具有成本效果优势。
本研究有一定的局限性。首先,本文的健康效用值数据、各状态间的转移概率、不良发应发生率均来源于欧美文献数据,缺乏中国人群数据,可能存在人种/人群偏好问题。其次,成本中未纳入相对较轻对成本影响较小的非血液学不良反应成本,仅包含了对成本影响较大的血液学不良反应的成本,可能会对成本估算造成一定偏差。最后,疾病进展后可能会选用包括造血干细胞移植在内的后续治疗方案,本研究未考虑后续治疗情况。但针对这些参数的敏感性分析结果表明,研究结果未受到各状态之间的转移概率、健康效用值和不良反应成本显著影响。该研究结果反映了伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML CP患者的普遍治疗情况,对医生和药师在临床决策时有参考价值。
综上所述,在目前的情况下,伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML CP患者接受尼洛替尼治疗相对于达沙替尼可以提高生存质量但相应的医疗成本也增加了,以2022年全国3倍人均GDP为支付阈值为评价标准,尼洛替尼具有成本效果优势。
-
表 1 主观综合营养评估法(SGA)量表
Table 1. Scored patient-generated subjective global assessment(SGA)
项目 营养良好 轻中度营养不良 重度营养不良 体重下降程度(%) < 5 5~10 > 10 饮食变化 无变化 减少不明显 明显减少 消化道症状 无 偶有 持续 > 2周或频繁出现 活动能力 无明显乏力 明显乏力,活动减少 活动不便,多卧床 肌肉、脂肪消耗 不明显 轻中度消耗 重度消耗 表 2 管理前、后营养状况比较[n (%)]
Table 2. Comparison of nutritional status before and after management[n (%)]
营养状况 n 管理前 管理后 24周 48周 营养良好 47 0(0.0) 8(17.0)* 22(46.8)** 轻中度营养不良 47 33(70.2) 28(59.6)* 19(40.4)** 重度营养不良 47 14(29.8) 11(23.4)* 6(12.8)** 与管理前比较,*P < 0.05, **P < 0.01。 表 3 管理前、后膳食摄入比较(
${{\bar x}} \pm s$ )Table 3. Comparison of dietary intake before and after management(
${{\bar x}} \pm s$ )摄入量 管理前 管理后 24周 48周 热量[g/(kg·d)] 28.50 ± 4.61 34.15 ± 4.90* 37.16 ± 3.57** 蛋白质[g/(kg·d)] 0.78 ± 0.22 1.41 ± 0.27* 1.81 ± 0.73** 与管理前比较,*P < 0.05, **P < 0.01。 表 4 管理前、后各营养指标比较(
${{\bar x}} \pm s$ )Table 4. Comparison of nutritional indicators before and after management(
${{\bar x}}\pm s$ )营养指标 管理前 管理后 24周 48周 MAMC(cm) 19.38 ± 2.21 23. 41 ± 2.40* 25.04 ± 2.65** TSF(mm) 3.16 ± 1.76 4.52 ± 1.84 4.81 ± 1.43** PA(g/L) 0.28 ± 0.03 0.31 ± 0.04* 0.36 ± 0.06** ALB(g/L) 27.09 ± 2.15 32.73 ± 2.36* 35.88 ± 2.53** HGB(g/L) 70.92 ± 7.04 82.04 ± 8.37* 93.58 ± 10.02** 与管理前比较,*P < 0.05, **P < 0.01。 -
[1] 杨荆, 王茜. 营养干预对老年营养不良血液透析患者的疗效研究. 重庆医学[J], 2013, 42(34): 4189-4191. [2] 周娜, 燕玮. 糖尿病肾病维持性血液透析对患者营养状况及微炎症状态的影响. 中国卫生工程学[J], 2020, 19(04): 516-518. [3] 杨艳红, 吴秀花, 张颖. 个案式营养管理模式对维持性血液透析患者营养状况的影响. 中国医药科学[J], 2020, 10(13): 230-233+237. doi: 10.3969/j.issn.2095-0616.2020.13.064 [4] 焦丽娟, 帕热旦木·托乎提, 李玉芳. 有氧运动联合左卡尼汀对维持性血液透析患者炎症状态、氧化应激反应和营养状况的影响分析[J], 中国医学前沿杂志(电子版), 2019, 11(11): 90-93. [5] 周雨婷, 林亚妹, 王娜, 等. 有氧运动疗法对维持性血液透析患者透析充分性及营养状态影响的研究进展. 现代医学[J], 2019, 47(09): 1177-1179. [6] 葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学[M]第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 518-525. [7] 杨荆, 肖桦, 樊文星. 老年血透患者营养状况. 中国老年学杂志[J], 2019, 39(1): 116-118. doi: 10.3969/j.issn.1005-9202.2019.01.042 [8] 易晨晨. 有氧运动对维持性血液透析患者衰弱的应用效果研究. 当代护士[J], 2019, 26(27): 120-122. [9] 杨荆, 沈飞. 67例血液透析治疗患者微炎症与心血管疾病的关系. 重庆医学[J], 2015, 44(9): 1218-1220. doi: 10.3969/j.issn.1671-8348.2015.09.021 [10] 朱俊杰, 陈洋锦, 陈玲玲, 等. 维持性血液透析老年患者营养状况及影响因素分析. 预防医学[J], 2020, 32(3): 284-288. [11] Mahjoub F, Mizouri R, Ben Amor N, et al. Prevalence of malnutrition for elderly hemodialysis patients. La Tunisie medicale[J], 2019, 97(4): 588-594. [12] Barreto LM, Ferreira SL, Barreto LG et al. Additional contribution of the malnutrition-inflammation score to predict mortality and patient-reported outcomes as com-pared with its components in a cohort of African descent hemodialysis patients. J Ren Nutr[J], 2017, 27(1): 45-52. doi: 10.1053/j.jrn.2016.08.006 [13] Zhao J, Qi Q, Xu S, et al. Combined aerobic resistance exercise improves dialysis adequacy and quality of life in patients on maintenance hemodialysis, Clinical nephrology[J], 2020, 93(6): 275-282. doi: 10.5414/CN110033 [14] 高爱芹, 刘宗江, 饶小胖, 等. 维持性血液透析患者血尿酸与透析充分性及其营养状况的关系. 国际泌尿系统杂志[J], 2019. 39(6): 1089-1092. [15] 张占峰. 老年慢性肾衰尿毒症患者血液透析的临床效果评价. 四川解剖学杂志[J], 2018, 26(1): 81-82. doi: 10.3969/j.issn.1005-1457.2018.01.029 [16] 邹金华, 卞宝花, 胡登科. 个体化运动干预对改善老年维持性血液透析病人生活质量的效果. 实用老年医学[J], 2018, 32(7): 649-652. [17] 段雪芬, 陈萍. 维持血液透析患者的运动疗法和护理. 中国社区医师[J], 2019, 35(25): 141-142. doi: 10.3969/j.issn.1007-614x.2019.25.100 [18] 金鑫, 叶水英, 赖碧红. 维持性血液透析患者营养不良相关因素的研究现状. 现代消化及介入诊疗[J], 2019, (A01): 1311-1312. [19] 刘章锁. 维持性血液透析患者蛋白质能量消耗与矿物质代谢紊乱的关系. 中国实用内科杂志[J], 2019, 39(11): 930-932. [20] 陈勇, 黄乔木, 谭红金, 葛亮, 刘娜利. 不同年龄维持性血液透析患者微量元素水平变化及对生存质量的影响. 临床误诊误治[J], 2018, 31(6): 95-99. doi: 10.3969/j.issn.1002-3429.2018.06.029 [21] 陶玮. 糖尿病肾病维持性血液透析患者自我管理能力、健康行为与营养状况的关系研究. 齐鲁护理杂志[J], 2018, 24(13): 76-78. doi: 10.3969/j.issn.1006-7256.2018.13.028 [22] 蓝蓉. 慢性肾功能衰竭血液透析患者并发心律失常的临床观察及综合护理研究[J], 心血管病防治知识(学术版), 2019, (09): 81-83. [23] 李玉芳, 帕热旦木·托乎提, 李媛媛等. 有氧运动改善维持性血液透析患者综合生活质量的效果探讨[J], 医药前沿, 2020, 10(3): 255-256. [24] 王文静, 李艳宾, 张泽伟. 运动疗法结合护理干预对维持性血液透析营养状态及生活质量的影响[J], 临床医药实践, 2020, 29(2): 155-158. [25] 杨荆, 黄瑞. 玲血透患者血尿酸水平80例临床分析[J], 昆明医科大学学报, 2013, 34(8): 110-113. doi: 10.3969/j.issn.1003-4706.2013.08.029 -