不同剂量两性霉素B鞘内注射联合脑脊液持续引流置换治疗新型隐球菌性脑膜炎的对比

何花; 黄瑛; 张燕玲; 徐俊; 李文明; 罗云

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20201230

不同剂量两性霉素B鞘内注射联合脑脊液持续引流置换治疗新型隐球菌性脑膜炎的对比

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201230

昆明市第三人民医院感染二科，云南昆明　650041

基金项目: 昆明市卫生和计划生育委员会医药卫生科技计划基金资助项目（2018-03-08-001）

详细信息

作者简介:
何花（1984～），女，昭通威信人，医学学士，主治医师，主要从事感染性疾病临床工作

通讯作者:
黄瑛，E-mail： hyxanni6@sina.com

中图分类号: R512
计量
- 文章访问数: 3201
- HTML全文浏览量: 2033
- PDF下载量: 23
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2020-04-25
- 刊出日期: 2020-12-25

Comparison of Different Doses of Amphotericin B Intrathecal Injection Combined with Continuous Cerebrospinal Fluid Drainage Replacement in the Treatment of Cryptococcal Meningitis

Dept. of Infectious Disease，The 3rd People’s Hospital of Kunming，Kunming Yunnan 650041，China

摘要

摘要: 目的探讨不同剂量两性霉素B鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎疗效与不良反应。方法按入组条件，收集2017年1月至2019年12月间，昆明市第三人民医院收治的新型隐球菌性脑膜炎病例，按入组标准选择69例，诱导治疗期在静脉注射两性霉素B及口服氟胞嘧啶的基础上，予以腰大池持续引流置换脑脊液，鞘内注射不同剂量的两性霉素B；随机分为4个组，A0、A1、A2每组17例，A3组18例。分别为A1（鞘内注射两性霉素B剂量0.2 mg）、A2（鞘内注射两性霉素B剂量0.3 mg）、A3（鞘内注射两性霉素B剂量0.5 mg）3组；A0为对照组（仅静脉注射两性霉素B及口服氟胞嘧啶，无鞘内注射给药）；观察治疗后1周、2周、4周，临床症状改善情况、脑脊液生化指标的变化，脑脊液中病原体的检测、影像学病灶的转归，以及不良反应。结果 A1组不良反应的情况较A2、A3组少，差异有统计学意义（P < 0.001）；治疗4周后，A2、A3组脑脊液墨汁染色阳性率低于A1，差异有统计学意义（ P < 0.05）；A2、A3组脑脊液墨汁染色阳性率，差异无统计学意义（ P > 0.05）。磁共振显示A2组病灶明显吸收人数比率均高于A1、A3组，差异有统计学意义（ P < 0.05）；A1、A3组磁共振显示病灶明显吸收人数比率比较，差异无统计学意义（ P > 0.05）。A1组不良反应少，但疗效不及A2、A3组；A2组不良反应较A1组稍高、较A3组低，但A2组疗效最好；A3组因部分病例对不良反应难以耐受，不能每日进行鞘内注射，经治疗后从脑脊液蛋白及糖的恢复情况、影像学检查病灶吸收不及A2组。结论两性霉素B鞘内注射治疗隐球菌性脑膜炎时，若追求快速缓解病情而过快增加剂量，或长期使用较大剂量的两性霉素B鞘内注射带来的不良反应反而影响治疗的进度，干扰后期治疗效果，大部分患者更能接受低、中等剂量的两性霉素B鞘内注射。
- 不同剂量 /
- 两性霉素B /
- 鞘内注射 /
- 新型隐球菌性脑膜炎 /
- 脑脊持续引流及置换
Abstract: Objective To investigate the efficacy and side effects of different doses of amphotericin B intrathecal injection in the treatment of cryptococcal meningitis. Methods 69 cases of cryptococcal meningitis admitted in the Third People's Hospital of Kunming city from January 2017 to December 2019, were enrolled in this study. In the induction period, continuous drainage through the lumbar cisterm was performed to replace cerebrospinal fluid on the basis of intravenous amphotericin B and oral fluorocytosine, and different doses of amphotericin B were injected intrathecally. All the cases were randomly divided into 4 groups, 17 cases in A0, A1, A2 group respectively, 18 cases in A3 group. Experimental groups were A1（amphotericin intrathecal injection B dose 0.2 mg）, A2（amphotericin intrathecal injection B dose 0.3 mg）and A3（amphotericin intrathecal injection B dose 0.5 mg）. A0 was control group（intravenous amphotericin B and oral fluorocytosine only, no intrathecal injection）. Clinical symptoms, cerebrospinal fluid biochemical indicators, pathogens in CSF, imaging, and adverse reactions were observed at 1, 2, and 4 weeks after treatment. Results The adverse reactions in group A1 were significantly lower than those in group A2 and A3（P < 0.001）; After 4 weeks of treatment, the positive rate of CSF ink staining in A2 and A3 groups was significantly lower than that in A1 group（ P < 0.05）; The positive rate of cerebrospinal fluid ink staining in A2 and A3 groups has no statistic significance（ P > 0.05）. MRI showed that the ratio of obvious absorption of lesions in Group A2 was significantly higher than that in group A1 and Group A3（ P < 0.05）; Comparison of the ratio of obvious absorption of lesions in A1 and A3 groups by MRI showed no statistically significant difference（ P > 0.05）. There were fewer adverse reactions in group A1, but the efficacy was not as good as that in group A2 and A3; The adverse reactions in group A2 were slightly higher than that in group A1 and lower than that in group A3, but A2 has the best efficacy. Due to the intolerance of some patients to adverse reactions, the patients in A3 group could not receive intrathecal injection every day. After treatment, the recovery of cerebrospinal fluid protein and sugar and the absorption of lesions in imaging examination were not as good as those in A2 group. Conclusion When using amphotericin B intrathecal injection in treatment of cryptococcal meningitis, if the dosage was increased quickly in order for rapid improvement, or long-term use of large dose of amphotericin B intrathecal injection, the adverse reactions instead of improvement would bring negative effect on subsequent treatment. Most patients can tolerate lower, moderate dosage of amphotericin B intrathecal injection.
- Different dosage /
- Amphotericin B /
- Intrathecal injection /
- Cryptococcal meningitis /
- Continuous spinal drainage and replacement

HTML全文

表 1 各组间一般资料方差分析表（ $\bar x\pm s$ ）

Table 1. Analysis of variance of general data among groups（ $\bar x \pm s$ ）

分组	年龄（岁）	F	P
A0	42.294 ± 9.544
A1	45.117 ± 16.458	0.56	0.64
A2	47.823 ± 12.192
A3	44.778 ± 10.553

下载: 导出CSV

表 2 鞘内注射组与对照组治疗4周后发热、头痛缓解的比例[n（%）]

Table 2. The proportion of fever and headache relief after 4 weeks of treatment between the intrathecal injection group and the control group[n（%）]

组别	发热	头痛
A0	3（17.6）	1（5.9）
A1	10（58.8）	9（52.9）
A2	16（94.1）	15（88.2）
A3	10（55.6）	8（44.4）
χ²	20.28	23.37
P	< 0.001	< 0.001

下载: 导出CSV

表 3 不同剂量鞘内注射组与对照组治疗4周后发热、头痛缓解两两比较

Table 3. Comparison of fever and headache relief after 4 weeks of treatment between different dosages of intrathecal injection group and control group

项目	发热		调整后α	头痛
项目	χ²	P	调整后α	χ²	P
A0与A1	6.10	0.013	0.008	9.07	0.003
A0与A2	20.16	< 0.001	0.008	23.14	< 0.001
A0与A3	5.38	0.020	0.008	6.81	0.009
A1与A2	5.88	0.039	0.008	5.10	0.024
A1与A3	0.04	0.845	0.008	0.25	0.620
A2与A3	6.81	0.009	0.008	7.44	0.006

下载: 导出CSV

表 4 鞘内注射组与对照组治疗前与治疗4周格拉斯哥昏迷评分恢复情况对比[（ $ \bar x \pm s$ ），分]

Table 4. Comparison of Glasgow coma score recovery before and 4 weeks after treatment between the intrathecal injection group and the control group[（ $ \bar x \pm s$ ），scores]

临床表现	A0	A1	A2	A3	F	P
入院	9.882 ± 3.37	9.647 ± 2.87	9.764 ± 2.31	9.778 ± 2.69	0.020	0.996
4周	11.351 ± 1.99	13.177 ± 1.74	14.529 ± 0.62	13.111 ± 1.75	11.001	< 0.001^*
t	21.888	22.594	24.133	24.502
P	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001

下载: 导出CSV

表 5 治疗前后四组患者脑脊液白细胞变化情况比较[（ $ \bar x\pm s$ ），×10⁶/L]

Table 5. Comparison of the changes of cerebrospinal white blood cells in the four groups before and after treatment [（ $ \bar x\pm s$ ），×10⁶/L]

组别	治疗前	治疗1周	治疗2周	治疗4周	F_分组	P_分组
A0	85.58 ± 31.00	66.59 ± 29.42	50.82 ± 26.78	36.24 ± 19.74
A1	77.59 ± 30.31	60.76 ± 23.58	39.41 ± 19.31	24.71 ± 18.78
A2	77.78 ± 26.00	51.67 ± 22.09	30.22 ± 16.22	17.11 ± 10.82	3.12	0.03*
A3	73.82 ± 20.94	54.12 ± 19.31	33.11 ± 20.89	18.76 ± 14.11
F_时间	63		F_{时间×分组}	0.34
P_时间	< 0.001		P_{时间×分组}	0.96
Mauchly’s球性检验λ = 0.62，χ² = 30.42，P < 0.001，G-Ge = 0.78，H-Fe = 0.85。

下载: 导出CSV

表 6 治疗前后四组患者脑脊液氯化物变化情况比较[（ $ \bar x\pm s$ ），mmol/L]

Table 6. Comparison of CSF chloride changes before and after treatment among the four groups [（ $ \bar x\pm s$ ），mmol/L]

组别	治疗前	治疗1周	治疗2周	治疗4周	F_分组	P_分组
A0	111.07 ± 5.50	115.10 ± 6.673	116.49 ± 6.37	119.41 ± 7.56
A1	107.73 ± 4.23	113.02 ± 4.47	117.411 ± 5.07	121.84 ± 6.99
A2	110.33 ± 5.55	115.95 ± 3.34	119.78 ± 3.86	123.31 ± 5.35	1.00	0.40
A3	107.84 ± 4.54	113.12 ± 4.21	118.67 ± 5.02	123.33 ± 5.59
F_时间	86.42		F_{时间×分组}	0.21
P_时间	< 0.001		P_{时间×分组}	0.11
Mauchly’s球性检验λ = 0.45，χ²= 50.48，P < 0.001，G-Ge = 0.66，H-Fe = 0.72。

下载: 导出CSV

表 7 治疗前后四组患者脑脊液葡萄糖变化情况比较[（ $ \bar x \pm s $ ），mmol/L]

Table 7. Comparison of cerebrospinal fluid（CSF）glucose changes in the four groups before and after treatment[（ $ \bar x \pm s $ ），mmol/L]

组别	治疗前	治疗1周	治疗2周	治疗4周	F_分组	P_分组
A0	1.03 ± 0.49	1.35 ± 0.47	1.69 ± 0.35	1.93 ± 0.36
A1	1.11 ± 0.46	1.45 ± 0.54	1.84 ± 0.47	2.36 ± 0.44
A2	1.48 ± 0.69	1.67 ± 0.33	2.40 ± 0.33	2.96 ± 0.47	12.95	< 0.001
A3	1.32 ± 0.57	1.76 ± 0.64	2.45 ± 0.19	2.59 ± 0.78
F_时间	55.19		F_{时间×分组}	1.44
P_时间	< 0.001		P_{时间×分组}	0.17
Mauchly’s球性检验λ = 0.80，χ²= 13.25，P= 0.021，G-Ge = 0.89，H-Fe = 0.98。

下载: 导出CSV

表 8 治疗前后四组患者脑脊液总蛋白变化情况比较[（ $ \bar x \pm s$ ），mg/L]

Table 8. Comparison of changes in total cerebrospinal fluid protein between the four groups before and after treatment[（ $ \bar x \pm s$ ），mg/L]

组别	治疗前	治疗1周	治疗2周	治疗4周	F_分组	P_分组
A0	820.47 ± 302.67	790.64 ± 343.34	811.82 ± 263.03	698.5.89 ± 262.18
A1	881.18 ± 243.35	735.24 ± 195.99	669.71 ± 171.56	494.22 ± 200.35
A2	893.24 ± 256.43	689.22 ± 167.06	522.35 ± 145.27	354.76 ± 147.35	2.46	0.07
A3	803.89 ± 203.29	703.00 ± 221.38	615.29 ± 144.27	445.35 ± 3167.5
F_时间	47.93		F_{时间×分组}	2.84
P_时间	< 0.001		P_{时间×分组}	0.004
Mauchly’s球性检验λ = 0.51，χ²= 42.39，P < 0.001，G-Ge = 0.68，H-Fe = 0.74。

下载: 导出CSV

参考文献(17)

[1]	刘正印, 王贵强, 朱利平, 等. 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[J]. 中华内科杂志, 2018, 57（05）: 317-323. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.05.003
[2]	冉冬梅. 1000例真菌感染与耐药性分析[J]. 中国实用医药, 2016, 11（17）: 178-179.
[3]	周亚彬, 王千, 张浩, 等. 国产两性霉素B及其他常用抗真菌药物对侵袭性真菌病病原菌的体外抑菌活性研究[J]. 中国真菌学杂志, 2018, 13（05）: 277-282. doi: 10.3969/j.issn.1673-3827.2018.05.005
[4]	何花, 黄瑛, 陈佳, 等. 脑脊液持续引流置换联合鞘内注射两性霉素B治疗新型隐球菌性脑膜炎临床分析[J]. 昆明医科大学学报, 2019, 40（02）: 110-115. doi: 10.3969/j.issn.1003-4706.2019.02.023
[5]	吕传真, 周良辅. 实用神经病学[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2016: 12.
[6]	刘永权. 中国人隐球菌脑膜炎流行特征和CD44/脂筏-Src信号通路在新生隐球菌侵入人肺泡上皮细胞中的作用机制[D]. 广州: 南方医科大学硕士论文, 2015.
[7]	李文风, 刘玥, 彭芸. 儿童隐球菌脑膜脑炎发病机制及CT、MRI表现研究进展[J]. 北京医学, 2018, 40（07）: 687-689.
[8]	聂竞, 倪啸晓, 谢秋幼, 等. 意识障碍患者的临床并发症分析[J]. 临床神经外科杂志, 2020, 17（01）: 22-26+32. doi: 10.3969/j.issn.1672-7770.2020.01.006
[9]	向迅捷, 徐才邦, 孙力, 等. 脑室冲洗与常规脑脊液置换在脑脊液蛋白增高脑积水中的比较研究[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2019, 46（06）: 650-653.
[10]	More A, Garg R K, Malhotra H S, et al. Acute vision loss in post-partum period as presenting symptom of HIV-associated cryptococcal meningitis-an unusual case report[J]. BMC Infect Dis, 2016, 16（1）: 582. doi: 10.1186/s12879-016-1925-0
[11]	李佳, 邓蓉, 刘焱斌. 两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎的临床进展[J]. 临床误诊误治, 2019, 32（06）: 108-111. doi: 10.3969/j.issn.1002-3429.2019.06.026
[12]	李爱美, 李德帅. 8例隐球菌脑炎患者使用两性霉素B不良反应的观察及预防[J]. 现代医药卫生, 2009, 25（03）: 400-401,
[13]	张昕, 涂波, 范荣, 等. 鞘内注射两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎的META分析[J]. 中国真菌学杂志, 2012, 7（03）: 136-141, doi: 10.3969/j.issn.1673-3827.2012.03.003
[14]	Yao Z, Liao W, Chen R. Management of cryptococcosis in non-HIV-related patients[J]. Med Mycol, 2005, 43（3）: 245-251, doi: 10.1080/13693780410001731628
[15]	王秋东. 两性霉素B静脉联合鞘内注射治疗新型隐球菌脑膜炎的疗效[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2015, 18（06）: 111-112, doi: 10.3969/j.issn.1673-5110.2015.06.071
[16]	成钢卫, 李水彬, 罗丽敏, 等. 两性霉素脂质体鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎疗效观察[J]中国医院用药评价与分析. 2008. 8（5）: 382-383, doi: 10.3969/j.issn.1672-2124.2008.05.025
[17]	周兆珍, 邢春礼, 李修敏. 超长疗程鞘内注射两性霉素B治疗SLE并隐球菌脑膜炎1例[J]. 中国医药指南, 2016, 14（31）: 207-208,

相关文章(20)

[1]	张忠强, 胡丽丽, 陈俊丽. 胸腔内注射凝血酶联合引流管悬吊治疗难治性气胸的临床疗效, 昆明医科大学学报.
[2]	张忠强, 胡丽丽, 陈俊丽. 胸腔内注射凝血酶、引流管悬吊联合治疗难治性气胸的疗效, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20240525
[3]	邹咏艺, 齐志业, 孙冬梅, 万春梅, 梁琨. 不同剂量维生素D对早产儿骨代谢及生长发育影响的队列研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231111
[4]	朱婷娜, 曹媛媛, 张园, 刘鹏亮, 王一航, 吴亚梅, 李利华, 赵永娜, 洪仕君. 不同剂量天麻素对甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号通路的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230226
[5]	陈云雁, 蔡金凤, 陈欣欣, 黄荣芳, 李龙, 周德江, 于元松. COH过程中不同时段血清及卵泡液内AMH水平与获卵数的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220204
[6]	安丽媛, 李兵, 苏纲. 不同剂量的乌司他丁对老年患者术后认知功能及高迁移族蛋白B1的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210720
[7]	朱婷娜, 刘鹏亮, 董文娟, 于浩, 吴亚梅, 黄兆奎, 洪仕君, 赵永娜. 不同剂量天麻素对甲基苯丙胺依赖大鼠条件位置偏爱及海马小胶质细胞激活的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210502
[8]	吴昊昊, 杨君素, 黄保岗, 管绍勇, 郑岩, 范惠娟. 左乙拉西坦注射液治疗惊厥性癫痫持续状态的疗效及预后, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211031
[9]	世淑兰, 戴熙廷, 赵广周, 李小娟, 李荣杰, 麻明彪. 16SrRNA基因检测在儿童细菌性脑膜炎早期诊断中的应用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210522
[10]	李杨, 何花, 张燕玲, 黄瑛, 王俊龙. 利福平在结核性脑膜炎患者脑脊液中药物浓度的变化, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210718
[11]	张燕玲, 何花, 黄瑛, 李杨, 王俊龙. 脑脊液药物浓度与结核性脑膜脑炎疗效的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211235
[12]	赵恒, 许彬, 赵广周, 李荣杰, 周百灵, 刘叶, 世淑兰. 脑脊液可溶性髓系细胞触发受体-1、白介素-6及白介素-10在儿童化脓性脑膜炎中的诊断价值, 昆明医科大学学报.
[13]	刘旺生, 王金鸿, 黄欢. PCEA联合规律间断注入联合不同剂量罗哌卡因对产妇分娩镇痛效果及母婴结局的影响, 昆明医科大学学报.
[14]	蔡润茁, 曾令达, 李登辉, 朱丽明. 两性霉素B冲洗对难治性鼻窦炎鼻内镜术后嗜酸性粒细胞、上皮化时间的影响, 昆明医科大学学报.
[15]	何花, 黄瑛, 陈佳, 徐俊, 李文明, 罗云, 武彦, 陈海云, 王丽华. 脑脊液持续引流置换联合鞘内注射两性霉素B治疗新型隐球菌性脑膜炎临床分析, 昆明医科大学学报.
[16]	张危, 杨国际, 陈卫文, 李宏伟, 李秀萍, 曾晓燕. 不同荧光抗体剂量对HLA-B27的流式细胞结果的影响, 昆明医科大学学报.
[17]	刘虎军, 高莉萍. 不同剂量盐酸氨溴索注射液治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者对炎性细胞因子的影响, 昆明医科大学学报.
[18]	赵黎东. 不同剂量埃索美拉唑治疗急性非静脉性上消化道出血的临床疗效, 昆明医科大学学报.
[19]	. 男性两性畸形伴巨大髓脂肪瘤1例临床病理分析, 昆明医科大学学报.
[20]	王爱萍. Ibotenate脑内注射诱导脑白质损伤的新生小鼠模型研究, 昆明医科大学学报.