Advances on the Association between Hashimoto's Thyroiditis and Viral Infection
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摘要: 桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）的发病率一直呈上升趋势，中青年女性发病率尤为突出。HT的特征是甲状腺出现大量的淋巴细胞浸润，淋巴滤泡形成、甲状腺滤泡上皮细胞变性，参与此过程的最主要的有Th1型T辅助淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）、单核细胞、浆细胞。桥本甲状腺炎的发病原因较为复杂，环境因素、遗传因素、免疫紊乱等均与该病的发生有关联。近年来桥本甲状腺炎与病毒感染之间的关系受到研究者们关注，人类细小病毒B19、人疱疹病毒6型（HHV-6）、丙型肝炎（HCV）、EB病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）等感染可能是桥状腺炎的发病原因之一。现就桥本甲状腺炎发病与病毒感染之间的关系研究进展作综述。Abstract: The incidence of Hashimoto Thyroiditis（HT）has been on the rise, especially in young and middle-aged women. Th1 T helper lymphocytes, cytotoxic T lymphocytes, natural killer cells（NK）, monocytes, plasma cells are the most important agents involved in this process. The etiology of Hashimoto thyroiditis is complicated, involving environmental factors, genetic factors and immune disorders, among others. In recent years, the relationship between Hashimoto thyroiditis and viral infection has attracted many researchers. Human parvovirus B19, human herpesvirus 6（HHV-6）, hepatitis C（HCV）, EB virus, herpes simplex virus（HSV）, human acquired immunodeficiency virus（HIV）and other microorganism infections may be the pathogenesis of Hashimoto thyroiditis. This article provides a comprehensive review of relationship between the Hashimoto thyroiditis and viral infection.
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Key words:
- Hashimoto thyroiditis /
- Viral infection /
- Autoimmune diseases
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在过去的几十年中，儿童和青少年肥胖已成为全球性的健康问题。据世界卫生组织统计[1]，全球超重和肥胖儿童为
4100 万，预计到2025年将增加到7000 万 。由于肥胖始于儿童早期，从青春期一直到成年，肥胖的风险都会增加 [2−3]。儿童肥胖及其合并症是许多慢性病的危险因素，包括高血压、2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病 [4−5]。众所周知，肥胖症是由多种影响因素介导的，包括教育水平、收入、生活方式、遗传易感性、表观遗传机制和躯体疾病（内分泌、脑、神经肌肉或药物诱发的疾病）等 [6−7]。因此，寻找涉及儿童肥胖症发展的生物标志物有重要意义。胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）调节与生长、发育和葡萄糖稳态相关的各种生理功能，并且与胰岛素原具有同源性 [8]。IGF结合蛋白3（IGF binding protein 3，IGFBP-3）是IGF-1的主要转运蛋白，可以结合IGF-1从而延长IGF-1在循环中的半衰期 [8]。有研究 [9−11]表明，高水平的IGF-I和IGFBP-3通过调控正常和恶性细胞的生长和分化，参与肿瘤、心血管疾病和代谢相关疾病的发展 。此外，有研究 [12−13]发现，肥胖与机体的IGF-1和IGFBP-3水平有关，然而，IGF-1和IGFBP-3与肥胖的相关性仍不明确且目前得到的结论并不一致。因此，本研究分析IGF-1和IGFBP-3与儿童肥胖症患者临床资料的相关性，并且识别其在儿童肥胖症中的诊断价值，为儿童肥胖症的诊断和治疗提供有效的生物标志物及依据。
1. 资料与方法
1.1 病历资料
1.1.1 研究对象
选取2023年12月至2024年3月就诊于昆明市儿童医院儿童保健科并且诊断为儿童肥胖症的儿童（6～18岁）作为研究组，共115例。同时选取同期同年龄、同性别的健康儿童作为对照组，共86例。本研究经昆明市儿童医院伦理委员会批准通过（2023-03-260-K01）。
1.1.2 纳入标准
研究组肥胖儿童的纳入标准：（1）年龄对应的体质指数（body mass index，BMI）参考“学龄儿童青少年超重与肥胖筛查”中6～18岁学龄儿童筛查超重与肥胖的性别、年龄、BMI参考界值点，BMI大于或等于相应性别、年龄组“肥胖”界值点者为肥胖 [14−15]；（2）年龄6～18岁；（3）所有研究对象或其监护人均签署知情同意书。对照组健康儿童的纳入标准：（1）年龄对应的BMI在同年龄同性别的第P5-85百分位之间 [16−17]；（2）年龄6～18岁；（3）所有研究对象或其监护人均签署知情同意书。
1.1.3 排除标准 [18−19]
（1）存在血液系统疾病和感染性疾病；（2）因遗传代谢、中枢神经系统疾病、内分泌疾病、药物不良反应等引起的病理性或继发性肥胖；（3）有心、肺、肝、肾等重要脏器疾病；（4）研究对象和监护人不签署知情同意书。
1.1.4 临床资料收集
通过门诊病历信息系统，收集研究组和对照组儿童的临床资料，包括一般临床资料（性别、年龄和发育情况）、肥胖指标（体重和BMI、总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A、载脂蛋白B、空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数）和生化指标（丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨酸氨基转氨酶、尿素、尿酸和肌酐）。对临床表现、性腺发育状态和下丘脑-垂体-性腺轴活性进行评估，以判断队列人群的发育情况 [20−21]。
1.2 研究方法
1.2.1 血清收集
研究组和对照组的儿童采样前需隔夜禁食，第二天早上08:00-10:00采集静脉血5 mL，
3000 r/min离心30 min分离血清，将血清保存于-80 ℃冰箱用于后续的IGF-1和IGFBP-3检测。1.2.2 血清IGF-1和IGFBP-3检测
Human IGF-1（insulin-like growth factor 1） ELISA Kit（货号：E-EL-H0086）和Human IGFBP-3（insulin-like growth factor binding protein 3） ELISA Kit（货号：E-EL-H0087）购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。在96孔板中设置空白组、校准组和样本组，分别加入等量（100 µL）的双蒸馏水、校准品及待测样本。每孔中依次加入100 µL生物素化抗体工作液和100 µL HRP酶结合物工作液，在室温下分别孵育1 h和30 min。随后，每孔依次加入90 µL底物溶液和50 µL终止液以终止反应。采用Multiskan SkyHigh全波长酶标仪测定波长450 nm处各孔的吸光度值。各孔的吸光度值依据标准曲线计算IGF-1和IGFBP-3的浓度。
1.3 统计学分析
应用GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析。计数资料表示为n（%），采用χ2检验。计量资料中满足正态分布的数据用均数±标准差（$ \bar{x}\pm s $）表示，采用双尾t-student检验；不满足正态分布的数据用四分位数间距（inter quartile range，IQR）表示，即中位值（第一四分位数～第三四分位数）表示，采用Mann-Whitney U检验。Spearman分析IGF-1和IGFBP-3水平与肥胖指标的相关性，通过R软件的ggplot2 [3.3.6]对结果进行可视化。采用R软件的pROC [1.18.0]包进行受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）分析以识别IGF-1和IGFBP-3在儿童肥胖症中的诊断价值，并通过R软件的ggplot2 [3.3.6]对结果进行可视化。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组一般临床资料和肥胖指标比较
一般临床资料比较：对照组包含43例男孩和43例女孩，其中51例未发育和35例已发育，年龄的中位值为9.8岁；研究组包含73例男孩和42例女孩，其中66例未发育和49例已发育，年龄的中位值为10.3岁。对照组和研究组儿童一般临床资料（性别、年龄和发育情况）比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 正常及肥胖儿童的一般临床资料和肥胖指标的比较[IQR/n （%）]Table 1. Comparison of general clinical data and obesity indicators in normal and obese children [IQR/n （%）]项目 对照组（n = 86） 研究组（n = 115） Z/U P 性别 男 43（50） 73（63） 1.914 0.056 女 43（50） 42（37） 年龄（岁） 9.8（7.8～11.9） 10.3（8.6～11.6） 4770 0.670 发育情况 未发育 51（59） 66（57） 0.272 0.786 发育 35（41） 49（43） 体重（kg） 30.4（24.9～42.2） 55.0（43.0～64.5） 1103 < 0.001*** BMI（kg/m2） 16.1（15.1～17.7） 24.5（22.6～28.4） 31 < 0.001*** ***P < 0.001。 肥胖指标比较：对照组儿童的体重和BMI中位值分别为30.4 kg和16.1 kg/m2；研究组儿童的体重和BMI中位值分别为55 kg和24.5 kg/m2。Mann-Whitney U检验结果表明，研究组儿童的肥胖指标（体重和BMI）均显著高于对照组儿童（P < 0.05），见表1。
2.2 两组生化指标比较
对照组儿童血清丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨酸氨基转氨酶、肌酐、尿酸、尿素的含量中位值分别为11.0 U/L、26.5 U/L、44.5 µmol/L、314.0 µmol/L和5.0 mmol/L；研究组儿童血清丙氨酸氨基转氨酶、天门冬氨酸氨基转氨酶、肌酐、尿酸、尿素的含量中位值分别为18.0 U/L、27.5 U/L、42 µmol/L、392 µmol/L和4.7 mmol/L。Mann-Whitney U检验结果表明，对照组和研究组儿童的丙氨酸氨基转氨酶、尿酸和尿素含量比较，差异具有统计学意义（P < 0.05）。天门冬氨酸氨基转氨酶和肌酐含量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。研究组儿童的尿素含量显著低于对照组儿童（P < 0.05），丙氨酸氨基转氨酶和尿酸含量显著高于对照组儿童（P < 0.05），见表2。
表 2 正常及肥胖儿童的生化指标的比较（IQR）Table 2. Comparison of biochemical indicators in normal and obese children (IQR)指标 对照组（n = 86） 研究组（n = 115） U P 丙氨酸氨基转氨酶（U/L） 11.0（8.0～13.25） 18.0（13.75～28.0） 1849 < 0.001*** 天门冬氨酸氨基转氨酶（U/L） 26.5（23.8～30.0） 27.5（23.0～32.0） 4426 0.240 肌酐（µmol/L） 44.5（37.0～50.0） 42.0（38.0～48.0） 4599 0.397 尿酸（µmol/L） 314.0（273.8～359.3） 392.0（329.0～456.0） 2232 < 0.001*** 尿素（mmol/L） 5.0（4.4～6.1） 4.7（4.1～5.5） 4042 0.027* *P < 0.05；***P < 0.001。 2.3 两组IGF-1和IGFBP-3水平比较
对照组儿童血清中IGF-1含量的中位值为48.5 ng/mL，IGFBP-3的均值为46.42 ng/mL；研究组儿童血清中IGF-1含量的中位值为39.2 ng/mL，IGFBP-3的均值为37.65 ng/mL。Mann-Whitney U检验结果表明，对照组儿童的血清IGF-1含量显著高于研究组儿童（P < 0.05）。双尾t-student检验结果表明，对照组儿童的血清IGFBP-3含量显著高于研究组儿童（P < 0.05），见表3。
表 3 正常及肥胖儿童的IGF-1和IGFBP-3水平的比较 [IQR/（$ \bar x\pm s $）]Table 3. Comparison of IGF-1 and IGFBP-3 levels in normal and obese children [IQR/（$ \bar{x}\pm s $）]指标 对照组（n = 86） 研究组（n = 115） U/t P IGF-1（ng/mL） 48.5（24.84～92.3） 39.2（20.4～58.9） 3973 0.017* IGFBP-3（ng/mL） 46.42 ± 14.43 37.65 ± 17.23 3.820 < 0.001*** *P < 0.05；***P < 0.001。 2.4 肥胖儿童的IGF-1和IGFBP-3水平与肥胖指标的相关性
Spearman相关性分析结果显示，肥胖儿童血清IGF-1水平与总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B和胰岛素抵抗指数呈现显著的负相关，与载脂蛋白A和空腹胰岛素呈现显著的正相关（P < 0.05）；肥胖儿童血清IGFBP-3水平与总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B和胰岛素抵抗指数呈现正相关（P < 0.05），与载脂蛋白A和空腹胰岛素呈现负相关（P < 0.05），见图1。
图 1 肥胖儿童的IGF-1和IGFBP-3水平与肥胖指标的相关性Figure 1. Correlation of IGF-1 and IGFBP-3 levels with obesity indicators in obese children2.5 IGF-1和IGFBP-3在肥胖儿童症中的诊断价值
ROC诊断曲线显示，在儿童肥胖症中，血清IGF-1的AUC为0.598（CI：0.517～0.680），血清IGFBP-3的AUC为0.665（CI：0.589～0.741），见图2。血清IGF-1的截断值、灵敏度、特异度、准确率为63.4、
0.8087 、0.43023 、0.64677 ；血清IGFBP-3的截断值、灵敏度、特异度、准确率为46.505、0.73913 、0.59302 、0.67662 ，见表4。表明血清IGF-1和IGFBP-3水平对儿童肥胖症的诊断具有一定的参考价值。
图 2 IGF-1和IGFBP-3在儿童肥胖症中的诊断价值Figure 2. Diagnostic value of IGF-1 and IGFBP-3 in childhood obesity表 4 IGF-1和IGFBP-3相关ROC曲线的信息表Table 4. The ROC curve information table for IGF-1 and IGFBP-3项目 IGF-1 IGFBP-3 截断值 63.4 46.505 灵敏度 0.8087 0.73913 特异度 0.43023 0.59302 准确率 0.64677 0.67662 真阳个数 93 85 真阴个数 37 51 假阳个数 49 35 假阴个数 22 30 阳性预测值 0.65493 0.70833 3. 讨论
3.1 本研究队列的合理性和科学性
以往的研究 [12，22]表明，IGF-1和IGFBP-3在不同性别、不同年龄和不同发育程度的儿童中具有明显差异（P < 0.05）。而本研究选取的正常及肥胖儿童队列在性别、年龄和发育程度方面差异无统计学意义（P > 0.05），这排除了性别、年龄和发育程度对正常及肥胖儿童血清IGF-1和IGFBP-3水平的影响。另外，对照组和研究组儿童的体重和BMI具有明显的差异（P < 0.05），这符合分组的特征。值得注意的是，相较于对照组，研究组儿童队列中尿素明显降低，尿酸和丙氨酸氨基转氨酶明显增加，并且天门冬氨酸氨基转氨酶和肌酐没有显著性变化。有研究[23]表明，儿童肥胖症表现为尿酸升高，并且与BMI呈正相关 。此外，丙氨酸氨基转氨酶明显增加表明儿童肥胖症患者出现肝损伤/脂肪肝，并且此前的研究 [24]也表明丙氨酸氨基转氨酶水平在儿童肥胖症患者增加，与血糖和血脂的异常相关。这些发现与本研究的队列特征一致。肌酐没有明显变化说明本研究的肥胖儿童队列没有出现明显的肾功能损伤。另外，IGF-1和IGFBP-3的水平同样与机体天门冬氨酸氨基转氨酶和肌酐的水平有关 [25−26]。本研究同样排除了天门冬氨酸氨基转氨酶和肌酐的干扰。总之，本研究的队列具有合理性和科学性，排除了其他因素对IGF-1和IGFBP-3水平的影响。
3.2 IGF-1和IGFBP-3的水平与儿童肥胖症患者的临床信息相关并且具有诊断价值
本研究发现，IGF-1和IGFBP-3在肥胖儿童血清中的表达显著降低（P < 0.05）。以往国内外研究 [12−13，27]发现，IGF-1和IGFBP-3在肥胖儿童中的表达水平有的增加，有的降低或者不变。笔者认为导致结果不一致的原因可能是由于研究的队列没有排除年龄、性别、肥胖程度、发育程度等因素的干扰所导致的。因此，本研究能更加真实地反映肥胖儿童血清中IGF-1和IGFBP-3表达的变化。此外，本研究证实，在肥胖儿童中血清IGF-1与总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B和胰岛素抵抗指数呈现显著的负相关，与载脂蛋白A和空腹胰岛素呈现显著的正相关；IGFBP-3则表现出相反的模式。在葡萄糖和脂质代谢中，IGF-1表现出降糖、降脂和缓解胰岛素抵抗的作用；IGFBP-3作为IGF-1的结合蛋白，表现出与IGF-1相反的作用 [28−30]。因此，本研究中IGF-1和IGFBP-3与葡萄糖和脂质代谢指标存在相关性是可以预见和合理的。此外，本研究发现，IGF-1和IGFBP-3在肥胖儿童ROC曲线的曲线下面积分别为0.598和0.665，均大于0.5，表明血清IGF-1和IGFBP-3水平对儿童肥胖症的诊断具有一定的参考价值。
综上所述，本研究证实肥胖儿童血清中IGFBP-3和IGF-1显著下调，并且IGFBP-3和IGF-1与肥胖儿童的葡萄糖和脂质代谢相关，在肥胖儿童诊断中具有一定的参考意义。
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