Process Studies on the Surface Modification of Coral Hydroxyapatite
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摘要:
目的 探究纳米氧化锌（nmZnO）在不同条件下改性珊瑚羟基磷灰石（CHA）的工艺研究。 方法 在弱酸环境内，温度70 ℃条件下，采用硝酸锌溶胶-凝胶法改性珊瑚羟基磷灰石，通过超声、旋转搅拌、干燥、煅烧获得白色颗粒状多孔复合材料，应用扫描电子显微镜观察改性后材料表面特征。 结果 在不同原料配比条件下，nmZnO颗粒在CHA表面的分布及粒径大小存在差异。热处理过程中，保温温度及保温时间的改变会导致材料的除碳效果及结构完整性发生变化。 结论 利用硝酸锌溶胶-凝胶法可以对珊瑚羟基磷灰石进行表面改性，纳米氧化锌粒径小于100纳米，纳米粒子的团聚问题得以解决。 Abstract:Objective To explore the process of modifying coral hydroxyapatite by nmZnO under the different conditions. Methods Coral hydroxyapatite was modified by zinc nitrate sol-gel method at 70 ℃ in weak acid environment. White granular porous composite materials were obtained by ultrasonic, rotary stirring, drying and calcination. The surface characteristics of the modified materials were observed by scanning electron microscope. Results The results showed that the distribution and size of nmzno particles on the coral hydroxyapatite surface were different under the different raw material ratios. In the process of heat treatment, different holding temperature and holding time would lead to the change of carbon removal effect and structural integrity of materials. Conclusion Coral hydroxyapatite surface can be modified by zinc nitrate sol-gel method. The particle size of nano zinc oxide is less than 100 nanometers. The agglomeration problem of nano-particles is solved. -
Key words:
- Coral hydroxyapatite /
- Zinc oxide /
- Modification /
- Antibacterial property
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颈型颈椎病的主要症状是颈部感到疼痛和僵硬，同时颈椎的活动也受到了不同程度的限制[1]。这种疾病容易反复发作，给患者的生活和工作带来了极大的负面影响，同时也给他们带来了巨大的心理压力和经济负担。近些年来，随着社会和经济的快速进步，人们的学习、工作和生活方式也发生了巨大的改变[2]，导致颈椎病患者数量不断增加的趋势逐年加剧[3]，患病的人群正在逐渐年轻化[4]。颈型颈椎病属于颈椎病的初始阶段，而现代医学目前主要是通过非手术的方式进行治疗，比如使用药物、神经阻滞、体外冲击波等治疗颈型颈椎病[5−7]，疗效快速且明显，但西医治疗颈型颈椎病不良反应较多，有研究表明使用非甾体抗炎镇痛药物久服可诱发胃溃疡、胃肠道出血，阿片类止痛药物使用后可能导致成瘾和依赖问题，同时还可能引发过敏反应等一系列不良反应[8−10]，若对神经阻滞疗法操作不当，可能会给血管神经带来潜在风险[11]。中医疗法在治疗颈椎病方面，采用了中药、针灸、推拿、刮痧等传统疗法，取得了显著的治疗效果[12]，我国传统医学中的一个重要部分就是壮医学，它受到了广泛的社会认可，研究表明壮医药有许多特色疗法对治疗颈椎病疗效果确切[13]。壮医液香灸疗法是壮医药物香疗、壮医艾灸、壮医经筋推拿的结合，治疗步骤是使用气味芳香的壮药配制的药液外敷于穴位及疼痛部位，辅以壮医推拿手法促进药液吸收以治疗疾病，药液能使该处皮肤自动发热而无需用其他的加热辅助如艾灸火，隔姜灸或其他灸法，治疗过程起到类似于艾灸的作用，而药液本身具有芳香的壮医药物气味，也起到“芳香行气、通经络”的作用，故名壮医液香灸。壮医液香灸疗法联合塞来昔布治疗颈型颈椎病的疗效较好，现将结果汇报如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2023年1月至12月期间就诊于广西国际壮医医院疼痛科门诊的符合纳入排除标准的90例患者。使用随机数字表法将这些患者随机分为3组，每组30例，A组是口服塞来昔布对照组，B组是壮医液香灸对照组，C组是壮医液香灸联合塞来昔布试验组。纳入标准：（1）符合颈型颈椎病的中医诊断标准[14]和西医诊断标准[15]；（2）年龄18～60周岁；（3）主动参与研究、能够签署知情同意书、能够配合治疗方案和随访。排除标准：（1）不符合颈型颈椎病中医及西医诊断标准者[14−15]；（2）最近因为颈椎病在服用其他药物或者非药物治疗的患者；（3）患有皮肤病者，如湿疹、过敏性皮炎；皮肤有损伤、化脓、感染者；（4）女性患者需排除妊娠、哺乳者；（5）有严重心脑血管问题、精神障碍、消化系统疾病等多种系统性疾病的；（6）拒签知情同意书的患者。剔除标准：（1）患者出现违反纳入排除标准进入试验者；（2）违反研究方案规定，存在其他用药和治疗，未告知研究者；（3）中途退出试验者；（4）不能配合随访者。本研究通过广西国际壮医医院伦理委员会批准（2023-031-01），所有治疗前的患者均已签署了知情同意书。
1.2 样本量确定的依据
查阅文献后根据样本量公式[16]计算所需样本量（n）: n = z2×pc×（1 - p） / e2 。
其中: z = 1.96 置信水平（α）为 95%，p = 比例（以小数表示），e = 边际误差.z = 1.96，p = 0.5，e =
0.10300000000000001 。n = 1.962×0.5×（1 - 0.5） /0.103000000000000012 ，n =0.9604 /0.0106 = 90.527。因此，计算得样本量大小是90例。1.3 诊断标准
1.3.1 中医诊断标准
参考国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[14]中，制定颈型颈椎病（风寒湿痹证）的诊断标准如下：（1）颈项肌肉、筋骨发生疼痛、酸楚、麻木、重着、屈伸不利等症状；（2）风邪偏盛者痛处游走不定，痛无定处，有时兼有寒热，舌苔黄腻、脉浮。寒邪胜者冷痛，痛有定处，得热稍缓，遇冷则剧，苔白脉弦紧。湿邪胜者疼痛重着位置固定，阴雨风冷每可使其发作，苔白腻，脉濡缓。
1.3.2 西医诊断标准
参照《临床诊疗指南·疼痛学分册》[15]颈型颈椎病的诊断标准制定：（1）颈肩部肌肉紧张僵硬，肌肉及棘突旁有压痛点，转颈时有牵扯感；（2）颈椎的运动范围受到了限制；（3）颈椎影像学检查结果显示：存在颈椎退行性变化或颈椎生理曲度异常，椎间关节稳定受损。
1.4 研究方法
1.4.1 对照1组（A组）
使用塞来昔布胶囊（商标名称：西乐葆，辉瑞制药有限公司），剂量为0.2 g，1次/d，口服。由于非甾体类消炎止痛药常见的不良反应是胃肠道反应，故每名受试者同时服用PPI类胃黏膜保护剂预防胃粘膜损伤，以减少不良反应的发生：奥美拉唑肠溶胶囊（商品名：海南海灵，海南海灵化学制药有限公司），剂量20 mg，每日早餐前顿服，口服。
1.4.2 对照2组（B组）
壮医液香灸疗法（商品名：健能生物透骨液，广西健能生物科技有限公司出品）进行治疗。具体用法：每次取健能生物透骨液5 mL，先将药液均匀的涂抹于患侧颈部疼痛部位的皮肤，然后辅以壮医经筋推拿手法，患者取坐位，术者站其患侧，左手固定头部，右手用五指的指尖、指腹在足太阳经筋线（头半棘肌、菱形肌、头夹肌）、手少阳经筋线（斜方肌、胸锁乳突肌）进行触诊摸结来定位痛性筋结或条索状硬结。之后分别用滚法、点法、按法、揉法、弹拨法在头半棘肌、菱型肌、头半棘肌、头夹肌、斜方肌、胸锁乳突肌筋结处和肌肉起止点进行推拿理筋松结，推拿手法要以轻柔为主，然后逐渐加大力度，最后在接近结束时逐渐减弱，每次推拿的时间为10 min。直至感受到疼痛部位肌肉出现阵阵温热和凉爽舒适之感，3次/d，使用后注意颈部避风寒。
1.4.3 试验组（C组）
C组为A组与B组治疗方式的组合。
1.4.4 疗程
每组患者均连续治疗1周。
1.5 观察指标
1.5.1 疼痛程度评估
疼痛评估中，可以采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）[17]，通过1条长10 cm 的标尺，标有10个刻度，其中1端为“0”分，另1端为“10”分，来评估疼痛程度。疼痛程度与数值成正比，数值越高，疼痛程度越严重。请患者根据自己的感觉，在横线上做1个标记，以记录他们的疼痛程度。分别在治疗前，治疗1周后，治疗2周后，治疗4周后随访记录VAS评分。
1.5.2 日常生活能力评估
使用颈痛量表（northwick park neck pain questionnaire，NPQ）[17]用于日常生活能力评估，这个评分包含9个方面的内容，分别是疼痛程度、疼痛对睡眠质量、阅读能力、家务能力以及社交活动的影响等。每项评分为5级，整个量表得分越高，表示颈痛越严重。治疗1周后，治疗2周后，治疗4周后对NPQ量表进行记录。
1.5.3 颈椎障碍指数评估
使用颈椎功能障碍的指数量表 （neck dsability index，NDI）[17]进行评估用于颈椎功能状态评估，该评估表包括了疼痛的程度、个人生活的料理能力、抬物能力、阅读能力、头痛程度、注意力水平、工作能力、驾驶能力、睡眠质量和娱乐活动的能力这10个方面。评分从0分（没有任何障碍）到50分（完全瘫痪），分值越高表示功能障碍越严重。分别在治疗前，治疗后1周，治疗后2周，治疗后4周进行NDI指数评分。
1.5.4 理化指标
红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）是1项用于检测体内是否存在炎症的血液检测，也用于观察疾病的发展和变化。治疗前和治疗后分别进行ESR测定。
1.5.5 不良反应
治疗过程中记录有无使用药物导致的不良反应。
1.6 疗效评价标准
依据中国中医药管理局所制定的《中医病证诊断疗效标准》[14]，治疗效果被划分为4个级别：（1）治愈：颈项部的疼痛和酸胀感得到疗愈，颈部的活动能够重新恢复正常;（2）显效：颈部和颈项的疼痛、酸胀感有明显减轻，使颈部基本恢复了正常活动能力;（3）好转：颈项部的疼痛感减轻，颈部活动可改善;（4）无效：症状及体征均无改善。
计算总有效率的数学公式是：（治愈例数+显效例数+好转例数）÷整体病例数×100%。
1.7 统计学处理
使用SPSS28.0.1软件进行统计分析，计量数据的描述统计结果以均值±标准差 （$ \bar x \pm s $）表示，如果计量数据符合正态分布，则使用t检验进行假设检验，如果计量数据不符合正态分布，则使用秩和检验；对于计数数据，使用卡方检验；对于等级数据，使用秩和检验。当P < 0.05时，认为差异具有统计学意义。
2. 结果
3组患者治疗及随访期间无失访，所有患者均能配合完成本次研究。A组男16例，女14例，平均年龄（38.05±11.37）岁，平均病程（13.05±1.91）d；B组男15例，女15例，平均年龄（34.85±10.20）岁，平均病程（14.10±2.52）d；其中C组男17例，女13例，平均年龄（36.05±10.12）岁，平均病程（14.60±2.14）d。3组患者之间一般情况及病情比较，差异无统计学意义（P > 0.05），基线特征上基本相同，具有可比性，见表1。
表 1 3组一般情况资料比较（$ \bar x \pm s $）Table 1. Comparison of general information of the three groups（$\bar x \pm s $）组别 性别（n） 年龄（岁） 病程（d） 男 女 A组（n = 30） 16 14 38.05 ± 11.37 13.05 ± 1.91 B组（n = 30） 15 15 34.85 ± 10.20 14.10 ± 2.52 C组（n = 30） 17 13 36.05 ± 10.12 14.60 ± 2.14 t/χ2 0.404 0.467 2.750 P 0.817 0.629 0.085 2.1 治疗前后VAS评分比较
治疗前，3组患者的VAS评分，差异无统计学意义（P > 0.05）。3组患者在治疗后的VAS评分均有降低，但是C组在各时间点上的VAS分值降低程度均优于A、B组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 各组治疗前后VAS评分比较（$\bar x \pm s $）Table 2. Comparison of VAS scores before and after treatment in each group（$\bar x \pm s $）组别 n 治疗前 治疗后1周后 治疗2周后 治疗4周后 A组 30 7.20 ± 0.83 5.10 ± 1.12 3.65 ± 1.22 2.40 ± 1.09 B组 30 7.40 ± 0.75 4.85 ± 1.04 3.15 ± 1.56 1.90 ± 1.02 C组 30 7.15 ± 0.71 3.70 ± 0.57 2.25 ± 0.79 1.25 ± 0.55 F 0.897 18.85 9.97 11.82 P 0.412 <0.001* <0.001* <0.001* 与A、B组比较，*P < 0.05。 2.2 治疗前后NPQ评分比较
在治疗开始前，3组患者的NPQ评分差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗1周后，2周后，4周后进行随访评估，发现3组患者治疗后的NPQ评分均有改善，而组间比较中，C组的NPQ分值在各时间段均优于其余2组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 治疗前后NPQ评分比较（$\bar x \pm s $）Table 3. Comparison of NPQ scores before and after treatment（$\bar x \pm s $）组别 n 治疗前 治疗后1周后 治疗2周后 治疗4周后 A组 30 24.5 ± 2.18 13.35 ± 2.88 5.60 ± 2.13 2.40 ± 1.72 B组 30 24.9 ± 1.29 12.05 ± 3.23 4.55 ± 2.11 2.50 ± 1.98 C组 30 24.4 ± 2.56 10.25 ± 2.19 3.00 ± 1.86 1.15 ± 1.13 F 0.486 9.27 12.37 6.24 P 0.617 <0.001* <0.001* <0.001* C组与A、B组比较，*P < 0.05。 2.3 3组患者治疗前后NDI评分比较
治疗前3组患者的NDI评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。在进行为期1周的治疗后的3次随访评估中，结果显示3组的治疗方法都能有效降低患者的NDI指数。C组和A、B组的比较，C组在降低NDI数值方面表现出更显著的优势，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 治疗前后NDI评分比较（$\bar x \pm s $）Table 4. Comparison of NDI scores before and after treatment（$\bar x \pm s $）组别 n 治疗前 治疗后1周后 治疗2周后 治疗4周后 A组 30 26.20 ± 2.52 13.35 ± 2.97 5.05 ± 2.03 2.75 ± 1.25 B组 30 26.00 ± 1.71 13.55 ± 2.99 5.35 ± 1.81 2.70 ± 1.12 C组 30 25.35 ± 2.23 10.00 ± 2.47 3.75 ± 1.62 1.25 ± 0.85 F 1.248 15.00 6.49 18.46 P 0.292 <0.001* <0.001* <0.001* C组与A、B组比较，*P < 0.05。 2.4 红细胞沉降率（ESR）评估
在治疗开始前，3组患者的ESR值差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗1周后，2周后，4周后进行随访评估，发现3组患者治疗后的ESR值均有改善，而组间比较提示C组ESR数值明显低于A、B组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。
表 5 各组治疗前后红细胞沉降率（ESR）比较（$\bar x \pm s $）Table 5. Comparison of erythrocyte sedimentation rate （ESR） before and after treatment in each group （$\bar x \pm s $）组别 n 治疗前 治疗后1周后 治疗2周后 治疗4周后 A组 30 29.50 ± 8.78 17.70 ± 4.97 13.35 ± 2.99 9.56 ± 1.75 B组 30 29.85 ± 5.72 16.50 ± 2.82 13.75 ± 2.95 9.70 ± 1.24 C组 30 28.75 ± 7.51 14.56 ± 2.31 10.20 ± 1.54 8.40 ± 1.13 F 0.171 5.948 10.163 7.798 P 0.8431 0.0038 *0.0001 *0.0008 *C组与A、B组比较，*P < 0.05。 2.5 临床疗效比较
C组的治疗总有效率达到93.33%，A组、B组的治疗有效率分别为86.67%、83.33%，C组的治疗效果优于A、B组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表6。
表 6 3组总疗效比较（%）Table 6. Comparison of total efficacy of the three groups （%）组别 n 痊愈 显效 好转 无效 总有效率（%） A组 30 4 17 5 4 86.67 B组 30 3 15 7 5 83.33 C组 30 8 17 3 2 93.33 Z 2.21 P 0.027* C组与A、B组比较，*P < 0.05。 2.6 不良反应发生率比较
3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表7。
表 7 不良反应发生率比较（%）Table 7. 7 Comparison of the incidence of adverse effects （%）组别 n 头晕/头痛 皮疹 腹痛 局部疼痛加重 合计（%） A组 30 1 1 2 0 4（13.33） B组 30 1 2 0 2 5（16.67） C组 30 1 2 1 1 5（16.67） χ2 0.011 P 0.918 3. 讨论
颈椎病的早期阶段即为颈型颈椎病，其主要症状为颈部疼痛和活动受限，影像学表现不特异[18]，表明颈椎的骨质、关节、黄韧带、椎间盘等结构还处于劳损量变的过程[19]，尚未严重危及椎动脉、脊髓、神经根等重要组织，研究认为颈型颈椎病的发病机制是颈部肌肉的失衡、颈部软组织急慢性损伤、小关节不稳、韧带松弛、筋膜肌肉韧带无菌性炎症等原因[20]，该型颈椎病如果治疗不当，有转变为其他型颈椎病的可能，所以早期积极干预治疗颈型颈椎病具有重要意义，可以防止其向更严重的其他型颈椎病转化。
中医认为，该病属于颈项部的“痹症”，黄帝内经认为是“风寒湿三气杂至合为痹”，风寒湿邪入侵人体颈部经脉，气血凝滞不畅，不能运行濡养经筋，不畅则痛，不荣则痛。研究表明中医治疗方式在颈椎病的治疗中相比单纯使用西医疗法更具优势[21]，但中医人才的培养周期比较长，针灸、推拿正骨、拔罐等技术具有一定的风险性[22]，比如针灸手法不熟练可能会加重患者疼痛，使病人产生抵触感[23]；推拿正骨如果不够娴熟可能会出现局部软组织损伤，甚至误伤脊髓导致瘫痪等[24]；拔火罐不熟练可能会导致患者皮肤烫伤。
广西壮族人民通过长时间的生产生活，积累了丰富的经验医学，使得壮医药学成为了祖国传统医学中不可或缺的一部分。由于壮族人民长期生活在岭南地区，岭南地区湿气较重，广西当地多喀斯特地貌，其居住的环境多山地溶洞，山间多有风寒之邪，壮族人民容易受到风寒湿邪侵袭[25]，使得广西壮族地区成为颈椎病的好发地区，壮族人民在长期的历史沿革中逐渐积累了治疗颈椎病的经验[26]。壮医学对应颈椎病的疾病是“活邀尹”（壮文：Hoziu in），壮医认为该病是由于颈椎周围软组织被自然界的风寒湿邪侵袭，导致体内龙路、火路不通畅，龙路是人体内的血液传输通路，火路为人体内的感觉通路，两路不通畅导致气血凝聚不通，最终致使颈部肌肉僵硬疼痛的临床症候。壮医通过使用壮医药来疏通龙路、火路，祛除风寒湿邪，从而促进疾病的恢复[27]。壮医外治疗法治疗颈椎病相较于中医疗法具有鲜明的民族医学特色，其基于壮医“龙火两路”理论，开创了壮医药线点灸、壮医药罐、壮医针刺、壮医经筋、壮医敷贴等技法[28]。
壮医液香灸采用壮医药古方制成的壮医成药液体制剂，本方由广西壮族地区常见的草药如透骨消、通城虎、血三七、了刁竹、了哥王、毕拔、细辛等组成。其中，细辛可以促进血液循环，舒缓疼痛，同时具有镇定作用。血三七和毕拔能够缓解寒冷引起的疼痛不适，同时还能够排除体内毒素和湿气。刁竹能够强肝利肾，同时还有改善血液循环和通畅经络的作用。了哥王、透骨消具有清热解毒，消肿散结，止痛的功效。通城虎有祛风，镇痛，消肿，解毒作用。诸药按照君臣佐使配伍之后能增强祛风湿止痹痛的效果。研究[29]发现壮医液香灸疗法能有效减轻颈肩腰痛疼痛，能祛邪利气使患者气血通畅，瘀散肿消，进而改善患者的痛、肿及活动功能受限。
在这项研究中，各组经过1周的治疗后，在改善疼痛和活动功能受限等症状方面，3组患者均表现出疗效，但C组的效果更佳，差异有统计学意义（P < 0.05）。根据随访结果显示，治疗后的3次评估中，3组患者的VAS评分都有所改善（P < 0.05），然而，C组在VAS评分方面表现出明显的优势，差异有统计学意义（P < 0.05）。经过治疗后，3组患者的NPQ评分都有下降（P < 0.05），而且C组的效果优于A、B组（P < 0.05）。3组患者的NDI评分均有所改善（P < 0.05），然而C组在改善NDI评分方面表现出明显的优势（P < 0.05）。治疗后，3组的炎症指标均下降，但C组的炎症指标下降更快（P < 0.05），表明壮医液香灸联合塞来昔布，能更好地促进筋膜肌肉韧带的无菌性炎症吸收。研究表明壮医液香灸联合塞来昔布治疗颈型颈椎病的总体临床疗效显著优于常规治疗（P < 0.05）。
壮医液香灸疗法同时具备壮医药物香疗、壮医艾灸、壮医推拿的作用，基于壮医药理论调整人体的阴阳气血，疏通龙路、火路的病变。采用壮医液香灸疗法可使颈部肌肉紧张解除，病变部位血液循环增加，新陈代谢增强，故在治疗结束时即会出现疼痛缓解的感觉，且能长时间保持疗效。非甾体类消炎镇痛药主要通过抑制前列腺素的生成及白细胞炎症介质释放起到缓解疼痛的作用[30]。本研究把塞来昔布这种常用非甾体类抗炎药物、壮医液香灸疗法，以及塞来昔布与壮医液香灸疗法相结合，结果表明壮医液香灸联合塞来昔布疗法临床疗效优于单纯的西药，结合壮医液香灸能获得较单一疗法更好的临床疗效。可能为减少非甾体类抗炎药物的应用，减少药物副作用提供了一条新方向。
综上所述，壮医液香灸疗法对于治疗颈型颈椎病具有明显的疗效，可以有效改善患者的疼痛和活动功能受限等症状，帮助患者快速恢复日常生活的自理能力，提高生活质量。此疗法的操作也非常简单，安全卫生，未发现不良反应，充分发挥了民族医药简、便、廉、验的特点优势，患者易于接受。可为临床颈型颈椎病的治疗提供有效方法。由于样本量较少，未进行更长周期的治疗和随访时间，且尚未进行多中心样本研究，对于壮医液香灸疗法的分子作用机制方面还需进一步研究。然而，目前的研究结果提供了证据支持，表明壮医液香灸疗法在临床上有更广泛的应用，并为进一步的研究奠定了临床基础。
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图 2 G0-G5组SEM图片
G0：未经改性的CHA，SEM图片（×20 000）；G1：SEM图片（×10 000）；G2：SEM图片（×20 000）；G3：SEM图片（×30 000）；G4：SEM图片（×30 000）；G5：SEM图片（×40 000）。
Figure 2. SEM images of G0-G5 group
图 3 EDX分析结果
A：G0组（CHA对照组）EDX测试结果；B：G3组EDX测试结果；C：G4组EDX测试结果；D：G5组EDX测试结果。
Figure 3. EDX analysis results
表 1 复合材料热处理后情况
Table 1. Changes of composites after heat treatment
保温温度（℃） 保温1 h 保温3 h 保温5 h 560 色黑，原结构未破坏 色灰黑，原结构未破坏 色灰白，原结构未破坏 580 色灰，原结构未破坏 色灰白，原结构未破坏 色白，原结构未破坏 600 色灰白，原结构未破坏 色白黄，原结构未破坏 色白，原结构破坏 
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