慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是严重危害人类健康的传染病之一^[1]，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，同时每年约88.7万感染者死于HBV感染的相关疾病。我国一般人群的乙肝病毒标记物中的HBsAg流行率5%～6%，慢性乙肝感染者约7000万，其中乙肝患者约为2 000万～3000万例^[2]，乙肝已成为我国社会负担最大的疾病之一。近年，我国慢乙肝患者呈现老龄化趋势，超过50%的HBV感染者年龄在40～59岁之间，并伴随多种合并症，发生骨、肾损害风险更高^[3]。

目前，我国乙肝抗病毒核苷（酸）类药物主要是恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦酯（tenofovir disoproxil，TDF）及丙酚替诺福韦（tenofovi alafenamide，TAF）^[4]。ETV、TDF、TAF为高耐药屏障药物^[5-6]，可预期的长期持续病毒抑制与安全性，治疗的适应症广泛。在慢乙肝治疗过程中，长期抗病毒治疗引起耐药问题日益突出^[3]，ETV耐药率逐渐升高，有研究表明治疗5 a的累积耐药发生率升至51%^[7]，TDF也出现了耐药报道。TDF主要经肾脏代谢，经肾小管进入尿液后，排出体外^[8]。长期使用TDF抗病毒治疗还会引起肾功能异常的问题^[9]。新上市的TAF为乙肝患者提供了新的治疗方案。鉴于临床应用TAF日渐广泛，疗效与安全性需受到关注，笔者就患者长期服用TAF及TDF这两个药物对乙肝患者的肾脏的影响。收集180例慢性乙肝患者进行数据分析，报道如下。

1.   资料与方法

1.1   对象

研究对象选自2019年1月至2020年2月在昆明市第三人民医院门诊就诊的CHB患者180例。所有受试者在研究前提供书面知情同意书。知情同意书和研究报告均经昆明市第三人民医院伦理委员会批准。

1.2   入组标准

（1）年龄为18～60岁；（2）诊断符合我国2019年版的慢性乙型肝炎防治指南抗病毒适应症^[2]；（3）均为TDF治疗48周至49周之间的患者；（4）慢性乙型肝炎肝硬化代偿期患者；（5）治疗依从性好，定期门诊复诊；（6）肾功能正常。

1.3   排除标准

（1）合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病及遗传性肝病等其他可能引起慢性肝功能异常的疾病；（2）失代偿期肝硬化，急性、亚急性重型肝炎；（3）并发慢性肾脏疾病、慢性肝衰竭、腹水、肝肾综合征；（4）近期使用肾毒性药物和免疫抑制剂；（5）合并肿瘤、糖尿病、高血压；（6）妊娠、哺乳期妇女。

1.4   方法

入组180例既往TDF治疗，既往治疗时长为48周至49周之间（用法：1次/d，1片/次，空腹2 h；剂量：300 mg/片）。180例患者随机分为两组，每组90人。观察组：TDF换为TAF治疗；对照组：继续TDF治疗。两组患者均连续用药48周。对TAF组患者采用TAF(生产企业:美国Patheon Inc，进口药品注册证号：H20180060)进行治疗。该药的用法为：1次/d，1片/次，需随食物服用，剂量：25 mg/片。对TDF组患者采用TDF[生产企业：葛兰素史克(天津)有限公司，进口药品注册证号：H20153090]进行治疗。该药的用法为:空腹口服，300 mg每日治疗一次。

1.5   观察指标

纳入基线、入组后12周、24周、48周检测患者的乙肝病毒学检测，HBV-DNA参考值 < 20 IU/mL。生化指标检测：丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，参考值5～40 U/L。乙肝病毒标志物检测：监测HBeAg指标，参考值0～0.999 COI。尿β2-微球蛋白，参考值0～12.5 mg/L、血β2微球蛋白，参考值0.93～3.14 mg/L。针对不同的时间节点对两组患者治疗前后客观指标变化及治疗有效性做出对比评价。

1.6   标本收集及检测

乙肝病毒血清学标志物检测。采用全自动化学发光免疫分析法，操作仪器为瑞士罗氏E601电化学发光分析仪，试剂选用罗氏配套试剂。

乙型肝炎病毒核酸定量检测（HBV-DNA）。采用实时荧光定量PCR方法，操作仪器为美国伯乐CFX96，试剂购自苏州天隆公司。

生化指标检测。采用全自动生化分析仪检测，仪器为美国贝克曼Au5400，试剂选用日本和光谷丙转氨酶测定试剂盒和谷草转氨酶测定试剂盒。

以上所有严格按照说明书操作及判断结果，均为有效期内使用。

1.7   统计学处理

SPSS 23.0统计软件进行数据处理和分析。计量资料符合正态分布（${{\bar x}}\pm s$）表示；计数资料则以[n（%）]描述，组间采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   两组患者的一般资料

根据用药的不同，将180例患者分为TAF组（90例/组）和TDF组（90例/组）。两组患者基线资料差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。

表  1  TAF组和TDF组治疗前的HBV-DNA、ALT、HBeAg、尿a1-微球蛋白、血β2微球蛋白的基线水平

Table  1.  baseline levels of HBV-DNA，alt，HBeAg，urine A1 microglobulin and blood β 2-microglobulin in TAF and TDF groups before treatment

项目	TAF组（n = 90）	TDF组（n = 90）	F/χ2	P
年龄（岁）	48.19 ± 7.79（26～60）	49.36 ± 8.91（20～60）	0.071	0.790
性别[n（%）]			0.022	0.881
男	47（52.22）	46（50.11）
女	43（47.78）	44（48.89）
HBV-DNA（IU/mL）	28468.32 ± 80045.92	23383 ± 73421.64	0.576	0.449
ALT（U/L）	64.08 ± 26.25	56.40 ± 30.62	1.557	0.241
HBeAg（COI）	231.30 ± 478.03	248.97 ± 508.74	0.497	0.482
尿a1-微球蛋白（mg/L）	21.95 ± 18.64	23.22 ± 17.89	0.120	0.730
血β2微球蛋白（mg/L）	2.90 ± 4.14	2.42 ± 1.59	1.876	0.173

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2.2   TAF治疗慢乙肝的临床疗效评价

HBV-DNA抑制率：12周时TAF组与TDF组的HBV-DNA转化率分别为75.56%、65.56%，24周时TAF组与TDF组的HBV-DNA转化率分别为80.00%、67.78%，两组差异均无统计学意义（P > 0.05），48周TAF组与TDF组的HBV-DNA转化率分别为90.00%、71.11%，χ² = 10.250，P = 0.001，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。

ALT复常率：12周时TAF组与TDF组的ALT复常率分别为48.89%、40.00%，24周时TAF组与TDF组的ALT复常率分别为57.78%、45.55%，两组差异均无统计学意义（P > 0.05），48周时TAF组与TDF组的ALT复常率分别为72.22%、53.33%，χ² = 6.871，P = 0.009，两组差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。

表  2  TAF组和TDF组治疗后的HBV-DNA、ALT、HBeAg的疗效评价[n（%）]

Table  2.  Efficacy Evaluation of HBV-DNA，ALT and HBeAg in TAF and TDF groups [n（%）]

指标	时间	TAF组（n = 90）	TDF组（n = 90）	χ2	P
HBV-DNA抑制率	12周	68（75.56）	59（65.56）	1.507	0.220
ALT复常率		44（48.89）	36（40.00）	1.440	0.230
HBeAg血清学转化率		10/72（13.89）	7/73（9.56）	1.590	0.207
HBV-DNA抑制率	24周	72（80.00）	61（67.78）	3.484	0.062
ALT复常率		52（57.78）	41（45.55）	2.692	0.101
HBeAg血清学转化率		17/72（23.61）	10/73（13.70）	2.350	0.125
HBV-DNA抑制率	48周	81（90.00）	64（71.11）	10.250	0.001*
ALT复常率		62（72.22）	48（53.33）	6.871	0.009*
HBeAg血清学转化率		23/72（31.94）	13/73（17.81）	3.881	0.049*

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HBeAg血清学转化率：12周时TAF组与TDF组的HBeAg血清学转化率分别为13.89%、9.56%，24周时TAF组与TDF组的HBeAg血清学转化率分别为23.61%、13.70%，两组差异没有统计学意义，48周时TAF组与TDF组的HBeAg血清学转化率分别为31.94%、17.81%，χ² = 3.881，P = 0.049，两组差异有统计学意义。

2.3   肾脏安全性评价

尿α1-微球蛋白异常率：12周时TAF组与TDF组的尿α1-微球蛋白为0.00%、3.33%，24周时TAF组与TDF组的尿α1-微球蛋白为3.33%、8.89%，两组差异无统计学意义（P > 0.05）。48周时TAF组与TDF组的尿α1-微球蛋白为5.55%、25.56%，χ² = 13.703，P = 0.000，两组差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。

血β2微球蛋白异常率：在12周、24周、48周时两组差异均无统计学意义，见表3。

表  3  TAF组和TDF组治疗后尿α1-微球蛋白、血β2微球蛋白的安全评价[n（%）]

Table  3.  safety evaluation of urinary A1 microglobulin and blood β 2-microglobulin in TAF and TDF groups after treatment [n（%）]

指标	时间（周）	TAF组（n = 90）	TDF组（n = 90）	χ2	P
尿a1-微球蛋白异常率	12	0	3（3.33）		0.123
血β2微球蛋白异常率		0	0
尿a1-微球蛋白异常率	24	3（3.33）	8（8.89）		0.106
血β2微球蛋白异常率		0	3（3.33）		0.123
尿a1-微球蛋白异常率	48	5（5.55）	23（25.56）	13.703	0.000*
血β2微球蛋白异常率		0	3（3.33）		0.123

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3.   讨论

丙酚替诺福韦是替诺福韦（TEV）的一种亚磷酰胺药物前体（2′ -脱氧腺苷一磷酸类似物），TAF通过被动扩散和肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞，在该细胞内TAF主要通过羧酸脂酶水解为TEV，再经过磷酸化形成二磷酸TEV，借助HBV逆转录酶整合嵌入DNA，使其DNA链终止，从而达到抑制HBV的目的^[10]。TAF目前适用的人群包括：慢性乙型肝炎的初治患者；使用TDF出现肾损伤或者骨密度降低的患者；既往核苷类药物单药耐药或应答不佳以及正在使用核苷（酸）类似物联合治疗的患者^[11]。

在本次研究中，入组患者都是前期使用TDF抗病毒治疗48周治疗，观察组换用TAF治疗组及持续TDF治疗组，持续观察1a，发现使用TAF、TDF治疗慢乙肝的疗效评价中，12周、24周的HBV-DNA抑制率、ALT复常率、HBeAg血清学转化率统计学无明显差异，表明在短期的抗病毒治疗中，TAF与TDF临床疗效无明显差异。但在24周时，两组的HBV-DNA抑制率、ALT复常率、HBeAg血清学转化率中TAF组均优于TDF对照组，表明在长期服用抗病毒药物的过程中，TAF的临床疗效优势逐渐显现：长期使用TAF在HBV-DNA抑制中会使乙肝病毒载量更低，使病毒处于低复制、低传染的状态，可以降低乙肝在人群中的传播，对于年轻人群，特别是具有生育要求的人群意义更为重大。ALT是肝损伤的一个很灵敏的指标，长期使用TAF在乙肝早期治疗，能将ALT较快复常，同时达到降低患者肝硬化和肝癌的风险的作用^[3]。长期使用TAF能使HBeAg血清学转化更为快速，使乙肝病毒得到抑制和提升机体免疫力。

使用TAF、TDF治疗慢乙肝的肾脏安全性评价中，TDF长期服用可以使替诺福韦在肾小管的蓄积量增加，这是导致TDF肾功能损伤的一个重要原因^[11-12]，而TAF减少了肾功能损伤等副作用的发生率，特别是服用5 a以上，甚至需要更长时间的乙肝抗病毒药物的患者，以减少药物对其肾脏的影响。在本研究中，在使用TAF的12、24周时与TDF组尿α1-微球蛋白异常无统计学差异，而48周时，TAF组的尿α1-微球蛋白异常明显低于TDF组，表明长期使用TAF可以改善TDF在肾小管的蓄积，减少对肾脏的损伤。而在血β2微球蛋白是评价肾功能的重要指标^[13-15]，在本研究中两组在12、24、48周均无统计学差异，可能与观察时间较短有关。检测尿α1-微球蛋白或许对预测早期肾小管损伤有一定的参考价值，对于长期定期使用TAF及TDF治疗的患者，在定期复查血化学及病毒复制指标的同时，检测尿α1-微球蛋白对监测肾小管功能或许是必要选择。

本研究存在一定的局限性：首先，观察样本量不多，统计结果可能出现一定的偏倚，后续还需加大病例入组量来证实；其次，观察时间较短，乙肝的抗病毒治疗疗程一般在5 a以上，后续还需持续跟踪随访；其次，在本次临床研究中，笔者可以看出换用TAF治疗中，仍有5.55%患者48周时尿α1-微球蛋白仍高于正常，表明在换用TAF抗病毒治疗以后，之前TDF造成的肾小管损伤的恢复可能需要更长时间。TAF具有很好的稳定性和很强的肝脏靶向性，有较强的抗病毒效力和降低患者肝硬化和肝癌的风险^[16]。TAF比TDF能明显改善肾功能，在肾脏安全性方面，TAF更安全。但TAF只能抑制乙肝病毒复制，不能完全清除病毒，不属于治愈性药物，依然很难达到临床治愈慢性乙型肝炎的理想终点。