预测骨肉瘤化疗耐药的临床评分系统

周灵; 胡凤娣; 李蓉; 廖冶丹; 耿证琴; 唐嘉黛; 张雪琪; 谢琳; 杨祚璋

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20210144

预测骨肉瘤化疗耐药的临床评分系统

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210144

周灵^{1, 2},
胡凤娣¹,
李蓉¹,
廖冶丹¹,
耿证琴¹,
唐嘉黛¹,
张雪琪¹,
谢琳^1, ,,
杨祚璋³

1.
昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院消化道肿瘤内科，云南昆明　650118
2.
华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科，湖北武汉　430030
3.
昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院骨外一科，云南昆明　650118

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81760520）

详细信息

作者简介:
周灵（1994～），女，四川西昌人，在读博士研究生，主要从事肿瘤科临床工作

通讯作者:
谢琳，E-mail：xielinyanghan@163.com

中图分类号: R730
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出版历程
- 收稿日期: 2020-11-06
- 网络出版日期: 2021-01-26
- 刊出日期: 2021-01-26

A Clinical Scoring System Predicting the Osteosarcoma Chemotherapy Drug Resistance

1.
Dept.of Gastrointestinal Oncology，The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Tumor Hospital of Yunnan Province，Kunming Yunnan 650118
2.
Dept.of Respiratory and Critical Care Medicine，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan Hubei 430030
3.
Bone and Soft Tissue Tumors Research Center of Yunnan Province，Dept. of Orthopaedics，The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Tumor Hospital of Yunnan Province，Kunming Yunnan 650118，China

摘要

摘要: 目的开发能预测骨肉瘤化疗耐药的评分系统，指导医生更好地选择合适的治疗方案。方法 2014年1月至2017年12月在昆明医科大学第三附属医院119例经病理诊断为骨肉瘤并行新辅助化疗的患者纳入研究，收集其一般情况及血液指标、初诊表现、治疗模式、治疗疗效以及生存时间。结果（1）根据RECIST 1.1进行疗效评，119例患者78人评估为稳定（SD组），41评估为进（PD组）；且转移对化疗疗效无明显影响，P > 0.05；（2）两组间进行比较结果发现分期、初诊时间、原发灶大小、化疗周期、化疗药物种类、化疗前淋巴细胞/白细胞比值、化疗前中性粒细胞/淋巴细胞比值、化疗前白蛋白、化疗前谷草转氨酶、化疗前尿酸、化疗后尿素氮、化疗后尿酸、化疗前低密度脂蛋白，差异有统计学意义（P < 0.05），且根据ROC曲线最佳截断值得出：分期≥III期、化疗周期≤2周期、化疗药物种类≤3种、化疗前淋巴细胞/白细胞≤0.32、化疗前中性粒细胞/淋巴细胞≤1.98、化疗前白蛋白≥48 g/L、化疗后尿素氮≥4.22 mmol/L、化疗后尿酸≥305 umol/L、TGF-β总得分≥8.5分是骨肉瘤患者发生化疗耐药的危险因素;（3）患者具有一次危险因素记为1分，0～3分列为1组；4～6分列为2组；7～9分列为3组。将1组，2组，3组三个组疗效进行比较，差异有统计学意义，P < 0.05。结论分期、化疗周期、化疗药物数量、化疗前淋巴细胞/白细胞、化疗前中性粒细胞/淋巴细胞、化疗前白蛋白、化疗后尿素氮、化疗后尿酸、TGF-β总得分是骨肉瘤化疗耐药相关临床因素，本研究为尽早评估出化疗耐药的患者的同时评估可能发生化疗耐药的程度提供了充足的理论依据。
- 骨肉瘤 /
- 化疗 /
- 耐药 /
- 评分系统
Abstract: Objective The purpose of this study was to develop a scoring system to predict chemotherapy resistance of osteosarcoma, which could guide doctors to better choose the appropriate treatment. Methods 119 cases of osteosarcoma with neoadjuvant chemotherapy were diagnosed by pathology at the Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University between January 2013 and December 2017 and the covariates including general situation, blood indexes, initial diagnosis, treatment mode, therapeutic effect and survival were analyzed. Results According to RECIST 1.1, 78 of 119 patients were evaluated as stable disease（SD group）and 41 as progressive disease（PD group）; There was signifcant difference in staging, initial visit time, initial tumor size, neoadjuvant chemotherapy cycle, types of chemotherapy drugs, lymphocyte/leukocyte prechemotherapy, neutrophils/lymphocytes prechemotherapy, albumin prechemotherapy, ALP prechemotherapy, Uric acid prechemotherapy, BUN after the chemotherapy, uric acid after the chemotherapy, LDL prechemotherapy, TGF-β score, TCNR between SD group and PD group（P < 0.05）. Metastasis had no significant effect on the efficacy of chemotherapy. According to the ROC curve, the best cut-off value showed staging≥III, neoadjuvant chemotherapy cycle≤3, Lymphocyte/leukocyte prechemotherapy≤0.32, neutrophils/lymphocytes ≤1.98, albumin prechemotherapy, ≥48 g/L, BUN after the chemotherapy≥4.22 mmol/L, uric acid after the chemotherapy≥305 umol/L. TGF-β score≥8.5 was the risk factor for chemotherapy resistance in patients with osteosarcoma.3. Patients with one risk factors add 1, and 0-3 were classified as group 1. 4-6 were listed as group 2; 7-9 were listed as group 3 and there was no statistically significant difference between the three groups. Conclusion This study explored the clinical factors related to chemotherapy resistance of osteosarcoma.
- Osteosarcoma /
- Chemotherapy /
- Drug resistance /
- Scoring system

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图 1 骨肉瘤患者化疗疗效评估

Figure 1. Evaluation of chemotherapy efficacy in patients with osteosarcoma

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图 2 各指标对骨肉瘤化疗耐药的诊断效能

Figure 2. The diagnostic efficacy of various indexes for chemotherapy resistance of osteosarcoma

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图 3 三组疗效评价比较

Figure 3. Comparison of efficacy evaluation of Group 1，Group 2 and Group 3

与2组比较，*P < 0.05；与3组比较，**P < 0.01；与1组比较，****P < 0.0001。

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表 1 转移对化疗疗效的影响（n）

Table 1. Effect of metastasis on chemotherapy efficacy （n）

指标	SD	PD	P
转移	23	19
未转移	55	22	0.74

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表 2 各一般指标在两组间的表达差异n（%）

Table 2. The expression difference of general indexes between the two groups n（%）

指标	SD（n = 78）	PD（n = 41）	χ²	P
性别			0.759	0.149
男	53（67.9）	31（75.6）
女	25（32.1）	10（24.4）
年龄（岁）			5.375	0.510
< 10	4（5.2）	1（2.4）
10～20	42（53.8）	31（75.6）
> 20	32（41）	9（2.4）
分期			15.160	0.003^*
IIA	15（19.2）	17（41.5）
IIB	39（50）	16（39）
IIIA	4（5.1）	11（26.8）
IIIB	2（2.6）	7（17.1）
KPS评分			0.248	0.640
< 90	53（67.9）	26（63.4）
≥90	25（32.1）	15（36.6）
病理类型			1.234	0.779
成骨型	59（75.6）	33（80.5）
成软骨型	5（6.4）	3（7.3）
纤维母细胞型	3（3.8）	2（4.9）
其他	11（14.2）	3（7.3）
初诊时间（d）			5.183	0.016^*
< 30	69（88.5）	29（70.7）
≥30	9（11.5）	12（29.3）
BMI			2.421	0.056
< 24	59（75.6）	29（70.7）
≥24	19（24.4）	12（29.3）
原发灶大小，cm			12.26	0.001^*
< 5	29（37.2）	16（39）
5～10	38（48.7）	9（22）
> 10	11（14.1）	16（39）
位置			0.144	0.707
左	39（50）	22（53.7）
右	39（50）	19（46.3）
靶向治疗			0.104	0.453
是	8（10.3）	5（12.2）
否	70（89.7）	36（87.8）
手术方式			1.063	0.263
截肢	36（46.2）	23（56.1）
瘤段切除	42（53.8）	18（43.9）
新辅助化疗周期			5.914	0.021^*
1	23（29.5）	21（51.2）
2	32（41）	11（26.8）
3	18（23.1）	6（14.6）
4	5（6.4）	3（7.3）
化疗药物数量			8.822	0.002^*
1	0	2（4.9）
2	23（29.5）	18（43.9）
3	15（19.2）	7（17）
4	21（26.9）	5（12.2）
5	19（24.4）	9（22）
化疗后肝肾功能损伤			0.416	0.523
是	41（52.6）	19（46.3）
否	37（47.4）	22（53.7）
化疗后骨髓抑制			3.343	0.067
是	55（70.5）	22（53.7）
否	23（29.5）	19（46.3）
^*P < 0.05。

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表 3 各临床指标在两组间的表达差异（$\bar x\pm s $/n（%））

Table 3. The expression of each clinical indicator was different between the two groups（$\bar x \pm s $/n（%））

指标	SD（n = 78）	PD（n = 41）	χ²	P
化疗前血常规
白细胞（×10⁹）	7.25 ± 2.44	6.88 ± 7.22	1.432	0.396
淋巴细胞（×10⁹）	2.24 ± 1.55	2.44 ± 3.67	1.543	0.435
单核细胞（×10⁹）	0.41 ± 0.30	0.41 ± 0.16	0.764	0.927
中性粒细胞（×10⁹）	4.45（1.23，8.54）	4.21（1.06，5.63）	0.754	0.240
血小板（×10⁹）	302（123，423）	301（106，467）	0.912	0.973
血红蛋白（g/L）	144.57（59.32，187.34）	145.05（67.43，194.32）	1.533	0.437
淋巴细胞/白细胞比值（LWR）	0.36（0.12，1.15）	0.32（0.13，1.65）	2.214	0.015^*
中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）	2.36 ± 1.24	1.80 ± 1.77	2.765	0.035^*
淋巴细胞/单核细胞比值（LMR	7.13（3.42，9.23）	6.53（3.52，8.86）	1.095	0.462
血小板/淋巴细胞比值（PLR）	143.77 ± 190.01	138.24 ± 165.48	1.043	0.195
化疗后血常规
白细胞（×10⁹）	4.03 ± 3.26	3.8 ± 2.12	1.432	0.711
淋巴细胞（×10⁹）	1.32（0.98，1.65）	1.37（0.79，1.43）	1.654	0.425
单核细胞（×10⁹）	0.49（0.12，0.97）	0.86（0.64，1.05）	1.123	0.267
中性粒细胞（×10⁹）	1.99（0.75，2.45）	2.04（1.43，4.21）	1.186	0.234
血小板（×10⁹）	266.04（201.43，296.34）	235.02（198.43，302.43）	2.412	0.146
淋巴细胞/白细胞比值（LWR）	0.46（0.34，1.87）	0.54（0.13，1.43）	1.154	0.678
中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）	1.68（0.87.1，43）	1.75（0.98，2.12）	1.643	0.732
淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）	11.16 ± 19.18	9.07 ± 19.10	0.543	0.545
血小板/淋巴细胞比值（PLR）	245.90 ± 169.48	211.48 ± 125.38	1.432	0.258
化疗前生化指标
白蛋白	45.49 ± 6.83	48.15 ± 8.12	1.123	0.007^*
白球比值	1.62（1.43，2.54）	1.74（1.54，2.54）	3.234	0.876
谷丙转氨酶（ALT）	19.99（10.32，56.53）	21.98（12.32，54.76）	0.656	0.237
谷草转氨酶（AST）	19.31（9.43，33.43）	27.49（12.32，43.53）	1.654	0.037^*
碱性磷酸酶（ALP）	337.91 ± 287.19	321.27 ± 230.94	1.212	0.775
乳酸脱氢酶（LDH）	225.26（165.23，298.32）	221.90（154.53，276.43）	0.543	0.573
肌酐	64.68（56，43，75.45）	64.95（46.23，87.54）	1.654	0.922
尿素氮	4.84（2.42，6.34）	4.89（2.54，5.43）	1.665	0.976
尿酸	344.38（154.34，452.34）	383.56（143.32，413.65）	1.098	0.038^*
血钾（K）	4.41 ± 4.26	4.43 ± 4.23	0.543	0.776
血钠（NA）	140.32 ± 139.32	140.71 ± 139.42	2.665	0.449
血氯（CL）	102.01（98.65，103.32）	102.10（97.43，106.34）	1.767	0.879
血钙（CA）	2.21（1.21，3.43）	2.34（1.12，5.32）	2.713	0.176
血清铁	14.29 ± 16.61	15.29 ± 24.13	0.234	0.584
血清镁	0.88（0.45，1.23）	0.85（0.43，0.91）	5.432	0.485
血清磷	4.46 ± 2.12	5.51 ± 1.67	1.155	0.381
血糖	4.84（3.23，5.43）	4.94（3.35，5.32）	0.543	0.234
化疗后生化指标
白蛋白	38.52（26.54，41.42）	40.10（37.23，46.34）	0.547	0.259
白球比值	1.60（1.12，2.43）	1.58（1.23，2.53）	1.112	0.749
谷丙转氨酶（ALT）	90.40（50.34，123.32）	78.46（46.43，112.43）	1.765	0.745
谷草转氨酶（AST）	63.86（45.34，98.43）	66.85（42.34，78.43）	1.543	0.879
碱性磷酸酶（ALP）	224.92（210.32，298.43）	235.29（203.43，276.32）	1.756	0.855
乳酸脱氢酶（LDH）	229.04（201.23，245.34）	224.27（193.43，254.43）	1.121	0.824
尿素氮	3.44（2.43，4.32）	4.10（2.25，5.12）	1.766	0.012^*
尿酸	280.30（210.43，302.43）	320.51（228.32，385.23）	1.554	0.032^*
血钠（NA）	135.84 ± 160.18	131.91 ± 29.96	1.667	0.425
血糖	6.88（4.32，8.53）	8.47（5.34，9.23）	1.231	0.630
化疗前血脂
甘油三酯	1.28（0.98，1.54）	1.16（1.02，1.45）	1.554	0.824
总胆固醇	3.75 ± 0.90	4.31 ± 1.45	1.546	0.100
高密度脂蛋白	1.07 ± 0.25	1.14 ± 0.45	0.349	0.581
低密度脂蛋白	2.27 ± 0.64	2.76 ± 1.16	1.526	0.043^*
病理指标
TGF-β评分	6 ± 5.94	7.6 ± 3.42	1.634	0.033^*
肿瘤坏死率	0.35（0.21，0.45）	0.53（0.34，0.65）	1.985	0.036^*
^*P < 0.05。

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表 4 评分系统

Table 4. Scoring system

分类	得分
分期
≥III期	1
< III期	0
化疗周期
≤2周期	1
> 2周期	0
化疗药物种类
≤3种	1
> 3种	0
化疗前淋巴细胞/白细胞
≤0.32	1
> 0.32	0
化疗前中性粒细胞/淋巴细胞
≤1.98	1
> 1.98	0
化疗前白蛋白
≥48 g/L	1
< 48 g/L	0
化疗后尿素氮
≥4.22 mmol/L	1
< 4.22 mmol/L	0
化疗后尿酸
≥305 μmol/L	1
< 305 μmol/L	0
TGF-β总得分
≥8.分	1
< 8.5分	0

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参考文献(20)

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预测骨肉瘤化疗耐药的临床评分系统

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210144

作者简介:
周灵（1994～），女，四川西昌人，在读博士研究生，主要从事肿瘤科临床工作

通讯作者:
谢琳，E-mail：xielinyanghan@163.com

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A Clinical Scoring System Predicting the Osteosarcoma Chemotherapy Drug Resistance

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目录

[1]	马彬斌, 张少雄, 高永丽. 基于生物信息学探究ESCRT相关基因对骨肉瘤预后的评估价值, 昆明医科大学学报.
[2]	刘春艳, 常炳庆, 李超, 任欣, 刘小琴. CD4⁺CD25⁺Treg、sCD30与淋巴瘤临床特征关系及预测化疗后感染价值, 昆明医科大学学报.
[3]	吴江, 张江, 费严焰, 刘琴, 陈媛娇, 王垣晓, 代水芬. 知信行延续护理教育在鼻咽癌患者放化疗后的运用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241026
[4]	孙建明, 李源, 苏琴. 儿童急性白血病合并多重耐药菌血流感染的临床特征及抗菌药物选择, 昆明医科大学学报.
[5]	吴江, 代水芬, 刘琴, 杨寿涛, 张江, 杨娇, 关琼瑶. 鼻咽癌同期放化疗患者实施营养临床护理路径对生活质量的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230510
[6]	金晓媚, 何杰艳, 施吉昌, 邢辉, 王洪, 张桔, 董莉娟, 黄丽花, 陈敏, 陈志娟, 陈会超. 大理白族自治州2018年HIV/AIDS病毒基因型和抗病毒治疗前耐药研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231123
[7]	王双双, 李亚玲, 陈丽琴, 韩永慧, 麻明彪, 李小娟. 儿童重症监护病区CRE感染的危险因素及耐药情况分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230918
[8]	余婷婷, 王红英, 张润武, 白经, 普冬, 李冬玲. 昆明地区1 452例低病毒载量慢乙肝患者耐药突变相关位点的分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220927
[9]	余婷婷, 李冬玲, 王红英, 李丽华, 普冬, 武昆利. 昆明地区艾滋初治病例感染、免疫及耐药情况调查, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220133
[10]	陈连勇, 茹浩浩, 杨星, 闫双群, 陈涛, 倪沁璇, 许琳. 云南省异烟肼耐药结核分枝杆菌katG和inhA基因突变特征, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220803
[11]	顾津伊, 邓德耀, 袁文丽, 杨秋萍, 宋健梅, 沈彦均, 郭媛媛, 徐红云. 2014年～2020年鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220504
[12]	向培正, 李孟丽, 傅燕. 多种评分系统在肝硬化合并食管胃底静脉曲张出血预后评估中的价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220316
[13]	孙文婧, 胡曼婷, 李娜, 葛菲, 陈文林, 刘洋. 乳腺癌内分泌治疗耐药及其逆转的研究进展, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210724
[14]	李晓琴, 周敏, 王霖, 曾海燕, 骆鹏举, 林丽佳. PCR-反向点杂交法耐药基因检测和BD960结核菌药敏在耐药结核病检测中的应用价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201238
[15]	李珊珊, 全宇航, 龚玲俐, 杨会, 浦劲宏, 王忠慧. 七氟烷对人骨肉瘤Saos2细胞增殖、侵袭、迁移及凋亡的影响, 昆明医科大学学报.
[16]	张晋煜, 彭灼辉. ERCC基因多态性与骨肉瘤的生存相关性, 昆明医科大学学报.
[17]	陆斌. 骨肉瘤患者血浆中microRNA-181b水平的检测, 昆明医科大学学报.
[18]	王若天. IL-2和IL-15诱导的CIK细胞联合化疗治疗直肠和结肠癌的临床疗效, 昆明医科大学学报.
[19]	李崇阳. 晚期肺癌化疗后肺部感染的病原学分析, 昆明医科大学学报.
[20]	代薇. 昆明地区幽门螺杆菌耐药情况分析, 昆明医科大学学报.

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预测骨肉瘤化疗耐药的临床评分系统

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210144

作者简介: 周灵（1994～），女，四川西昌人，在读博士研究生，主要从事肿瘤科临床工作

通讯作者: 谢琳，E-mail：xielinyanghan@163.com

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出版历程

A Clinical Scoring System Predicting the Osteosarcoma Chemotherapy Drug Resistance

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作者简介:
周灵（1994～），女，四川西昌人，在读博士研究生，主要从事肿瘤科临床工作

通讯作者:
谢琳，E-mail：xielinyanghan@163.com