大麻作为是一种古老的药用植物，全身是宝，在世界各地均有分布，具有较高的经济和药用价值。大麻二酚（cannabidiol，CBD）是植物大麻素主要提取物之一，其不具有精神活性，因此在临床治疗中被广泛应用，例如：在难治性癫痫、抑郁症、慢性肠道炎症、皮肤疾病、内分泌代谢相关疾病等方面均具有重要的作用。因此，本文就CBD的医学应用前景作一综述，为CBD的药用研发提供一定的理论基础。

1.   CBD的神经保护作用

由于神经系统出现退化或异常引起的疾病，如：多发性硬化症、阿尔茨海默症、癫痫和帕金森病等，被称为慢性神经退行性疾病。CBD具有一定的神经保护作用，在很大程度上减少了神经炎症发生的次数，具有控制癫痫发作的作用，对难治性癫痫也具有抑制作用^[1]。通过流行病学调查，CBD可以起到对抗惊厥的作用，药物耐受性较好，在很大程度上可改善癫痫患者生活质量^[2-3]。有文献报道，在帕金森的治疗中CBD成效显著，主要体现在患者的强直、震颤、步态不稳、运动迟缓等症状均有改善，睡眠和疼痛评分也有显著改善，相对缓解了患者的精神压力和心理负担^[4-5]。在帕金森发病早期进行CBD干预后，发现肌肉僵硬、静止性震颤发病的次数出现减少，其他症状如：疼痛、情绪、睡眠质量等也得到相应缓解，但是却伴有焦虑、困惑、幻觉和暂时性记忆缺失^[6]。CBD在慢性炎症和神经脱髓鞘引起的多发性硬化症中的应用，痉挛症状能得到缓解，且耐受性好，未见不良反应和临床症状加重的情况^[7-8]。

在急性脑出血的继发性损伤中，脑水肿是最常见，也是最严重的致死性继发性病变，会引起颅内高压，诱发脑疝的发生等严重并发症而危及患者生命^[9]。CBD在急性脑出血性损伤的治疗中，能抑制炎症因子的产生和释放，使激活的小胶质细胞和星形胶质细胞减少，从而达到减轻炎症反应和脑组织水肿^[10]。CBD干预后可以使神经功能缺损评分有所改善，神经元凋亡数量减少，且神经功能缺损评分和神经元凋亡数量之间呈正相关。这些实验结果说明CBD在一定程度上能起到抗凋亡的神经功能保护作用^[11]。

2.   CBD抗焦虑、抗抑郁

目前，关于CBD用于抗焦虑、抗抑郁以及其他精神疾病方面的研究尚少，成功、有效的动物模型也少。但是，CBD具有复杂的药理学作用，这可能有助于其对不同精神疾病的广谱治疗，包括减少精神病、焦虑和戒断症状的能力^[12]。CBD的潜在抗抑郁作用在2010年首次报道^[13]，开启了关于该药物治疗抑郁症潜力的新领域研究。早期研究也证实，在抑郁、焦虑、精神分裂症等治疗中，CBD起到了积极作用^[12]。最新研究指出，CBD由于其广谱的药理特性而代表着一个新的有前途的分子，促进单胺能神经传递，能作为抑郁症的推定治疗选择^[14]。同时，在相关报道中发现CBD具有与抑郁症相关的多种神经递质系统相互作用的能力，包括促进谷氨酸能、5-羟色胺能的释放；此外，CBD还能诱导与抑郁症神经生物学相关的脑区的细胞和分子变化，如：增加前额叶皮质的突触和海马神经的发生，提高脑源性神经营养因子的表达水平^[15]。

总之，CBD能缓解焦虑、抑郁等精神症状，第一个可能的机制是神经化学机制，主要包括：促进5-羟色胺受体的释放、基本上不与CB1和CB2受体结合等参与精神疾病的治疗；第二个可能的机制是神经再生机制，主要包括：通过神经发生和突触形成来实现抗精神疾病的效果。

3.   CBD具有胃肠道保护功能

溃疡性结肠炎和克罗恩病均属于消化系统常见的慢性炎性疾病，主要的临床症状表现为慢性腹痛、腹泻，进而引起不同程度的体重下降等，偶有发热、出血等非典型症状，重则合并有肠道狭窄、结肠癌，而且溃疡性结肠炎严重时可合并大出血^[16]。前期研究证实：内源性大麻素系统具有维持肠道内稳态的作用，CBD在炎症性肠病上也取得一定的疗效，同时不会产生神经依赖现象。Dde Filippis等^[17]发现脂肪酰胺水解酶是内源性大麻素分解的主要酶，CBD可以通过抑制该酶的降解来维持脂肪酰胺水解酶在一个相对较高的水平，从而减缓肠道炎症因子的释放，减轻炎症反应。此外，有学者证实CBD不与CB受体（CB1、CB2）结合，不具有精神活性，所以在长期服用时具有良好的耐受性，且无副作用^[5]。

中国作为一个乙肝大国，药物引起的肝损坏和饮酒等导致的慢性酒精性肝损伤的发病率远高于其他国家，随着疾病的进行性发展，上述疾病也迅速成为肝脏移植的主要基础性肝病^[18]。研究表明CBD可缓解酒精引起的小鼠肝损伤，小鼠缺血性肝损伤1 h后，通过经尾静脉注射CBD[5 mg/（kg·d）]，改善了缺血或者饮酒导致的慢性肝损伤^[19-21]。在雌性肥胖小鼠实验探究中，还发现CBD可减缓正常大鼠的体重增加^[22]，降低甘油三酯，从而减轻肝脏的损伤；在细胞水平上，CBD通过减轻油酸来改善人肝脏细胞脂肪的堆积，对肝脏的损伤病变具有改善作用^[23-25]。

4.   CBD具有保护皮肤的作用

CBD具有舒缓、滋润皮肤和缓解疼痛的作用，被广泛应用在护肤品的研发和皮肤病的治疗上。CBD能抑制炎症因子的产生，减少皮肤炎症的发生，起到舒缓改善敏感肌的作用，通过促进皮肤建立保护和修复屏障来提高皮肤的自我修复力，在痤疮、银屑病、皮炎治疗方面也起着积极的治疗作用^[26-27]。在体外培养的人SZ95皮脂腺细胞实验中，发现CBD不仅仅能起到抗菌的效果，还能抑制皮脂腺细胞过量分泌、角质细胞过量增殖和脂肪的过量生成，在皮肤相关疾病治疗中具有一席之地。在模拟体内皮脂腺功能的研究中，通过培养人体全层皮肤进行实验，发现CBD显著抑制了原位人皮脂腺的分泌^[28]。临床常见的变应性接触性皮炎，主要是由于皮肤接触到过敏原后引起一系列迟发型超敏反应带来的炎症，有学者在体外实验中，利用聚肌胞苷酸刺激培养的HaCaT细胞来诱发变应性接触性皮炎，CBD干预后，发现HaCaT细胞中的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白2、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的蛋白表达减弱^[29]。在银屑病的基础研究中，发现CBD可以通过抑制角质细胞的过度增殖来减缓病情的进展，使皮肤表层的炎性渗出减少、角质细胞的异常分化受到抑制，病情变得相对稳定，减轻银屑病患者的心理压力，提高其生活质量^[30]。

5.   CBD具有保护心血管系统的作用

Walsh等^[31]发现CBD（50 μg/kg静脉注射）可减少损伤炎性介质的释放，以及改善大鼠缺血再灌注导致的心肌梗死。国外学者Durst团队在2007年研究中证实^[32]：长期使用CBD可以改善和降低缺血后再灌注引起的损伤。在兔子的缺血再灌注动物实验中发现CBD通过促使Bcl-2（抗凋亡蛋白）表达增高、降低Bax（凋亡蛋白）表达，来保护缺血再灌注引起的心肌受损、改善收缩壁的厚度、维护左心室结构大小、促进心功能恢复等^[33]。这一点也得到了Stanley团队的证实^[34]，认为CBD具有抗炎、抗凋亡、抗氧化的作用，CBD能清除氧自由基，通过减低MDA活性、升高体内SOD活性以及增强腺苷来发挥抗缺血再灌注损伤的作用^[35-36]。

6.   CBD具有呼吸系统保护作用

在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的研究中，外国学者Ribeiro等^[37]证实：单剂量的CBD对急性肺损伤和ARDS有一定保护作用。也有学者通过大鼠应激实验证实，CBD能减少外周血中白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和TNF-α的释放，而高剂量CBD干预后效果更为显著，这说明高剂量的CBD 对应急条件下的大鼠更具有保护作用；此外，形态学实验结果发现大鼠肺泡壁无明显病理改变，炎性浸润减轻，肺泡增厚程度改善，CBD对大鼠的肺部具有保护作用^[38]。

7.   CBD具有抗癌作用

在2000年的体外实验中，他莫昔芬和CBD与C6神经胶质瘤细胞共培养（无血清条件），能起到抑制神经胶质瘤的作用^[39]。这一结果在2006年再次得以证实：认为CBD通过活性氧的参与和半胱天冬酶的激活等机制来诱导神经胶质瘤细胞U373与U87的凋亡^[40]。近年来，有关CBD与乳腺癌的研究愈发深入，报道CBD可通过调控EGF/EGFR等通路，或者诱导内质网应激压力等途径来抑制乳腺癌细胞的转移或生长^[41-42]。CBD可以通过增加细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，从而提升肺肿瘤细胞对淋巴因子激活杀伤细胞的易感性，进一步发挥其对白血病、神经胶质瘤和前列腺癌的抑制作用，最终导致肿瘤细胞的解体，进而起到治疗肿瘤的作用^[43]。

CBD针对不同来源的肿瘤，可以通过下列途径来发挥作用：（1）激活凋亡caspase家族或者是内质网等加速肿瘤细胞的凋亡、死亡；（2）降低肿瘤细胞的活力、抑制肿瘤细胞的增殖、阻碍肿瘤细胞种植生长等途径抑制转移；（3）通过抑制内皮细胞增殖、迁移的作用，能有效抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，从而抑制血管的形成^[44]。将B16F10黑素瘤细胞注射到C57BL/6小鼠体内建立动物模型，通过腹腔注射CBD（5 mg/kg，2次/周），发现CBD能减弱黑色素瘤的生长速度，使小鼠的生存时间延长，生活质量得到改善^[45]。此外，患者外用CBD自制药剂治疗治疗大疱性表皮松解症后发现伤口愈合更快，水疱更少，并且疼痛得到缓解^[46]。

8.   其他

CBD在内分泌相关疾病的研究相对较少，但是也有学者在糖尿病研究实验中发现：早期使用CBD干预可抑制白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）增多，同时使抗炎因子白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）高表达^[47-48]。伴随着CBD在世界范围内越来越广泛的使用，使得越来越多的人来开始关注和探索这个药物的不良反应和毒性。其中，有研究者指出：CBD的使用并不是没有风险的。在动物中的不良反应主要包括发育毒性、胚胎-胎儿死亡率、中枢神经系统抑制和神经毒性、肝细胞损伤、精子生成减少、器官重量改变和低血压。而在人体内，主要存在肝脏代谢异常、腹泻、疲劳、呕吐和嗜睡等不良反应^[49]。

9.   小结

综上所述，大量研究证实了CBD作为天然大麻素提取物，在治疗多种临床疾病、延缓病情进展以及提高患者生活质量等方方面面有着积极作用，但CBD在治疗相关疾病上的机制尚未清楚阐明，CBD能否作为一种有效、安全的新型药物还需要进一步的研究，同时也需要国家政策的大力支持和科研机构的积极探索。