氰基硼氢化钠还原胺化京尼平合成拟生物碱与活性

秦杰琛; 曾小娟; 张韶湘; 张晓梅; 刘鑫洋; 邹澄; 赵庆

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20210216

氰基硼氢化钠还原胺化京尼平合成拟生物碱与活性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210216

秦杰琛¹,
曾小娟¹,
张韶湘¹,
张晓梅²,
刘鑫洋¹,
邹澄^1, ,,
赵庆^2, ,

1.
昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南昆明　650500
2.
云南中医药大学中药学院，云南昆明　650500

基金项目: 国家自然科学基金资助项目（81460533，81060262）；云南省科技厅-云南中医药大学应用基础研究联合专项基金资助项目[2017FF116（-011）]

详细信息

作者简介:
秦杰琛（1995～），男，山西太原人，在读硕士研究生，主要从事药物化学研究工作

通讯作者:
邹澄，E-mail： zouchengkm@126.com

赵庆，E-mail： qingzhaokm2008@126.com

中图分类号: R284.1
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出版历程
- 收稿日期: 2020-11-04
- 刊出日期: 2021-02-25

Reductive Amination of Genipin with NaBH₃CN to Synthesize Alkaloid-likes and Bioactivity

1.
School of Pharmaceutical Science & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products，Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650500
2.
Faculty of Pharmacy，Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming Yunnan 650500，China

摘要

摘要: 目的以京尼平苷为原料通过还原胺化反应合成拟生物碱的方法。方法京尼平与胺类化合物在氰基硼氢化钠存在下进行还原反应：京尼平与芳基乙胺的甲醇溶液混合后，加入过量氰基硼氢化钠，放置室温下反应3d，产物经石油醚-异丙醇-二乙胺，石油醚-乙酸乙酯等洗脱分离。结果合成共得到9个拟生物碱并对部分拟生物碱进行活性筛选，找到治疗2型糖尿病的PTP1B抑制剂。结论部分受试化合物对PTP1B有抑制作用。一系列活性衍生物的获得为化合物结构及其生物活性间的构效关系研究打下了基础，有利于寻找具有更高活性的PTP1B抑制剂。
- 京尼平 /
- 拟生物碱 /
- 还原胺化 /
- 抗PTP1B活性
Abstract: Objective To explore a method for the synthesis of alkaloid-likes from Genipin by reductive amination is reported. Methods The reduction of Genipin and amines in the presence of sodium cyanoborohydride: after the methanol solution of Genipin and arylethylamine was mixed, excessive sodium cyanoborohydride was added and the reaction was kept at room temperature for 3 days. The product was eluted and separated on silica gel by petroleum ether-isopropyl alcohol-diethylamine and petroleum ether-ethyl acetate. Results Nine alkaloid-likes were synthesized. Some alkaloid-likes were screened for inhibition activity of PTP1B enzyme for Ⅱ diabetes treatment. Conclusions All of the tested compounds have a certain inhibitory effect on PTP1B. The acquisition of a series of active derivatives has laid a foundation for the study of the structure-activity relationship between the compounds and their bioactivities, so as to facilitate the search for more active PTP1B inhibitors.
- Genipin /
- Alkaloid-likes /
- Reductive amination /
- Inhibition activity against PTP1B

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图 1 还原胺化反应

Figure 1. Reductive amination

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图 2 反应历程

Figure 2. Reaction mechanism

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图 3 化合物结构

Figure 3. Compound structure

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图 4 四种伯胺

Figure 4. Four primary amine

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表 1 反应产物

Table 1. Products of reaction

	R₁	R₂	C₄-C₁₁
1	OCH₃	OCH₃	α型
2	OCH₃	OCH₃	β型
3（△^3，4）	OCH₃	OCH₃
4（△^3，4）	OCH₃	OH
5	OCH₃	OH	α型
6	H	N（CH₃）₂	β型
7	H	N（CH₃）₂	α型
8（△^3，4）	H	N（CH₃）₂
9	H	OH	β型
10	H	OH	α型

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表 2 9个拟单萜生物碱的¹³C NMR数据

Table 2. ¹³C NMR data of 9 monoterpenoid alkaloids

C	genipin^[7]	1	2	3	4	5	6	7	8	9
1	97.4	50.5	53.7	47.7	55.8	51.7	50.6	47.4	54.3	51.3
3	144.9	55.8	54.5	144.8	50.3	53.4	56.2	146.1	55.4	56.7
4	108.7	43.3	45.7	128.8	42.9	45.2	41.4	98.4	45.4	43.7
5	19.4	39.1	40.4	35.9	38.8	32.0	39.2	39.1	40.2	40.1
6	31.2	30.0	36.1	39.4	30.1	35.9	29.7	34.5	36.6	30.0
7	120.4	125.4	128.6	128.0	125.9	127.8	125.3	126.4	126.5	124.1
8	147.3	147.6	147.3	147.7	146.6	144.9	147.7	144.9	147.0	149.7
9	47.3	42.0	43.5	41.3	41.3	43.5	42.1	41.8	44.8	42.5
10	68.6	60.7	60.4	57.5	61.0	60.7	61.1	60.4	62.0	61.5
11	165	173.8	174.6	169.4	173.2	174.7	173.9	170.0	176.2	174.2
酯OCH₃	50.8	51.5	51.8	50.5	51.6	54.4	51.4	57.7	52.3	51.5
1′		61.1	60.5	61.3	60.4	60.0	60.9	50.3	60.6	60.5
2′		33.1	32.9	35.3	32.5	29.2	30.1	35.7	33.3	33.0
3′		132.6	132.3	130.9	131.0	128.0	128.2	129.2	132.1	131.5
4′		111.2	111.2	111.4	111.4	129.1	129.3	126.8	130.6	130.3
5′		148.9	148.8	148.9	147.3	113.1	113.0	113.1	116.2	115.9
6′		147.3	145.0	145.7	144.2	149.2	149.2	149.4	156.6	156.5
7′		112.0	111.9	112.0	114.4	113.1	113.0	113.1	116.2	116.2
8′		120.5	120.4	120.7	121.3	129.1	129.3	126.8	130.6	130.6
芳OCH N（CH₃）₂		55.9 55.2	55.9 55.8	55.9 55.7	55.9	40.8	40.9	40.7

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表 3 部分化合物对PTP1B的抑制率（ $\bar x \pm s $）

Table 3. The inhibition activity of part of products against PTP1B （ $\bar x \pm s $）

试样	试样浓度	抑制率（%）
2	20 μg/mL	16.50 ± 1.79
9	20 μg/mL	15.13 ± 4.51
注：抗PTP1B活性筛选由国家新药筛选中心完成。

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