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携IL-6单克隆抗体靶向微泡破坏技术在兔MI/RI损伤中的应用

杨媛 梁红敏 朱桂敏 杨寒凝 曹维涵 陆永萍

杨媛, 梁红敏, 朱桂敏, 杨寒凝, 曹维涵, 陆永萍. 携IL-6单克隆抗体靶向微泡破坏技术在兔MI/RI损伤中的应用[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(2): 6-12. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210222
引用本文: 杨媛, 梁红敏, 朱桂敏, 杨寒凝, 曹维涵, 陆永萍. 携IL-6单克隆抗体靶向微泡破坏技术在兔MI/RI损伤中的应用[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(2): 6-12. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210222
Yuan YANG, Hong-min LIANG, Gui-min ZHU, Han-ning YANG, Wei-han CAO, Yong-ping LU. Application of Ultrasound-Targeted Microbubble Destruction with IL-6 Monoclonal Antibody in Rabbit Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(2): 6-12. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210222
Citation: Yuan YANG, Hong-min LIANG, Gui-min ZHU, Han-ning YANG, Wei-han CAO, Yong-ping LU. Application of Ultrasound-Targeted Microbubble Destruction with IL-6 Monoclonal Antibody in Rabbit Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(2): 6-12. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210222

携IL-6单克隆抗体靶向微泡破坏技术在兔MI/RI损伤中的应用

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210222
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81660084);云南省医学领军人才培养基金资助项目(L—201616);云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目[2017FE467(-091)]
详细信息
    作者简介:

    杨媛(1992~),女,云南保山人,在读硕士研究生,主要从事心血管超声临床工作。梁红敏与杨媛对本文有同等贡献

    通讯作者:

    陆永萍,E-mail:luyongp@163.com

  • 中图分类号: R445.1

Application of Ultrasound-Targeted Microbubble Destruction with IL-6 Monoclonal Antibody in Rabbit Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

  • 摘要:   目的  探讨携IL-6单克隆抗体超声靶向微泡破坏技术(ultrasound-targeted microbubble destruction,UTMD)联合不同超声辐照强度在心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)中的应用价值。  方法  将大耳兔90只随机分为3组:A组(15只)关胸对照组、B组(15只)开胸对照组、C组(60只)缺血/再灌注组,其中C组又根据再灌注时间(30 min、60 min、120 min、180 min)分成T1、T2、T3、T4时段,各组再分为U0组(未经超声辐照)、U1组(0.5 w/cm2强度)、U2组(0.75 w/cm2强度)。将冠状动脉左前降支阻断30 min,解除阻断后得到MI/RI损伤模型,经耳缘静脉注射携IL-6单抗靶向造影剂,随后进行超声辐照。应用QLAB10.5软件分析辐照前、后再灌注损伤区心肌的视频强度,得到视频强度差值(video intensity difference,VID)。ELISA检测辐照前、后心肌组织中IL-6含量。  结果  T1-T4时段U2组VID值较U1组高(P < 0.05),各时段U2组和U1组VID值两两比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。ELISA结果显示:超声辐照后,T1-T4时段,U2组IL-6含量比U1组低(P < 0.05);VID值和心肌组织内IL-6水平差值呈正相(rU1 = 0.745,rU2 = 0.734,P < 0.05);HE染色显示,U2组与U1组比较,炎性细胞浸润减少,心肌细胞损伤减轻。  结论  携IL-6单克隆抗体靶向微泡破坏技术联合超声辐照能有效缓解MI/RI的炎症反应,且在不损伤心肌的前提下,干预越早,辐照强度越强,减轻炎症反应的效果越佳。
  • 心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)是治疗缺血性心脏病的主要障碍[1-3],其最主要机制为I/R(ischemia-reperfusion)过程中局部及全身的炎症反应[4]。IL-6是心肌缺血再灌注损伤时释放的关键因子[5]。心肌I/R后患者血浆中IL-6水平显著升高[6-7],而循环中的高IL-6与心肌损伤、心力衰竭和死亡率相关[8]。低功率聚焦超声辐照靶向微泡,能使IL-6单克隆抗体定点释放,不仅完成了I/R心肌的无创评价[9],同时也减轻了局部炎症反应。通过设置实验参数,超声靶向微泡破坏技术(ultrasound-targeted microbubble destruction,UTMD)不仅能够提升细胞膜通透性,且不会引起细胞的不可逆损伤[10]。本实验通过携IL-6单克隆抗体联合不同辐照强度的UTMD技术治疗MI/RI,为以后MI/RI超声靶向治疗应用于临床提供理论依据。

    健康成年日本大耳兔90只购自昆明医科大学动物实验中心,平均体重为2 000~2 500 g,动物许可证为SCXK(滇)2011-0004,随机将其分为三组:A组(15只)关胸对照组、B组(15只)开胸对照组,A、B两组再分为U0、U1、U2三组,每组5只兔,C组(60只)缺血/再灌注组,分成T1~T4时段(T1~T4再灌注时间分别为30 min、60 min、120 min、180 min,将各时段分为U0、U1、U2组,每组5只兔)。A组无需任何处置,B组开胸后相同部位仅穿线不阻断,C组通过自制套管将冠状动脉左前降支(LAD)阻断30 min,解除梗阻,分别给予再灌注30 min、60 min、120 min、180 min制备MI/RI损伤动物模型。其中各U0组均未经超声辐照,U1组、U2组分别选择0.5 w/cm2及0.75 w/cm2强度超声辐照。动态监测各组心电图情况,监测时间点为术前、缺血30 min、再灌注30 min、60 min、120 min、180 min,心肌缺血的改变为心电图上ST段畸变,弓背朝上抬高幅度大于0.5 mV。

    1.2.1   Biotin(抗体生物素)标记

    根据Thermo操作说明书,依照比例(抗体∶Biotin = 1∶15)取13.5 μL Biotin添加至Anti-IL-6抗体液体内,置于避光环境下反应1 h;完成反应后,将以上液体于4 ℃、pH = 7.4 PBS溶液透析过夜;24 h后换液,约6 h后收样品,保存至−20 ℃避光环境下。

    1.2.2   抗体和微泡耦联

    微量取样枪把500 μg标记有生物素的IL-6抗体添加至1 mL Targestar SA微泡内,常温下进行20~30 min的孵育,连续摇动至冻干粉末彻底分散产生白色乳状、均匀的微泡混悬液,即得到IL-6靶向超声微泡。

    兔取左侧卧位,呼吸平缓后,于胸骨左缘放置探头,选择Philips EPIQ75,S5-1探头,频率1.8/3.6 MHz。每组兔行常规超声心动图后,由兔耳缘静脉给予靶向微泡造影剂(剂量为0.05 mL/kg),完成各心肌节段显影并储存图像,待微泡稳定附着于梗死部位心肌组织后,低功率聚焦超声仪对A、B、C3组中的U1组进行强度为0.5 w/cm2的超声辐照,U2组进行0.75 w/cm2的超声辐照(频率均为1 MHz),辐照5 min。取得3组兔各U1、U2组辐照前、后的动态图像后处死实验兔获取心肌组织。图像经QLAB10.5软件分析,以左室乳头肌短轴水平前壁作为关键分析节段,获得对应的心肌视频强度,得到视频强度差值(video intensity difference,VID)。

    取局部心肌组织(各组心肌组织均取结扎位线下5~10 mm,约2 mm厚),将其捣碎后,依照100 mg/mL DH.Z.混合物(内含细胞裂解液、蛋白酶抑制剂)置于4 ℃温度下处理一整夜,在20 000 r/min环境下离心20 min,将上清保存至−80 ℃冰箱内,之后对不同组别兔心肌组织内的IL-6含量进行检测,测得超声辐照前、后心肌组织中IL-6的水平。

    统计分析使用SPSS软件,数值用均数±标准差($\bar x$±s)表示。两种处理方式作用于同一样本选择配对t检验,同一处理方式作用于两组样本时选择两独立样本t检验,三组间数据的统计分析使用单因素方差分析;P < 0.05为差异有统计学意义。

    90只兔,B组死亡2只,其中1只死亡可能与麻药注射速度较快相关,另1只可能和不正当的手术操作相关。C组4只手术失败,分别为胸膜破裂死亡2只、阻断冠脉30 min后死亡2只,原因可能为诱发室颤。心电图结果显示:套管夹闭LAD后,ST段迅速抬高,再灌注30 min时ST段未降低,45 min时ST段下降,60 min时降到等电位线附近,120 min及180 min时ST段降到等电位线,见图1

    图  1  各组兔心电图表现
    a:正常心电图;b:B组心电图;c:C组术中心电图;d:心梗30 min时心电图;e;再灌注30 min时心电图;f:再灌注45 min时心电图;g:再灌注60 min时心电图;h:再灌注120 min时心电图;r:再灌注180 min时心电图。
    Figure  1.  Electrocardiogram of rabbits in each group

    免疫荧光染色、玻片凝集实验结果显示IL-6单克隆抗体已顺利偶联至Targestar SA微泡表面,见图2图3

    图  2  玻片凝集实验对靶向微气泡的检验
    a:凝集反应(-);b:凝集反应(+)。
    Figure  2.  Test of targeted microbubbles by glass slide agglutination experiment
    图  3  免疫荧光染色实验对靶向微气泡的检验
    a:未见明显荧光显现;b:可见明显绿色荧光。
    Figure  3.  Detection of targeted microbubbles by immunofluorescence staining

    以开始注射造影剂为起点,对A、B、C 3组中的U1与U2组兔心肌组织进行强度为0.5 w/cm2和0.75 w/cm2的超声辐照,于辐照前、后行QLAB定量分析,结果显示:C组中T1~T4时段U2组心肌组织的超声视频强度差值高于U1组,差异有统计学意义(P < 0.05),T1~T4时段U1组及U2进行组内两两比较,差异无统计学意义(P > 0.05),见图4表1

    图  4  心肌组织超声辐照QLAB定量分析图
    A1~A3:分别代表再灌注120 min:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;B1~B3:分别代表开胸对照组:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;C1~C3:分别代表关胸对照组:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后。
    Figure  4.  QLAB quantitative analysis of ultrasonic irradiation of myocardial tissue
    表  1  各组兔超声辐照前后视频强度差值[dB,($\bar x\pm s$)]
    Table  1.  Video intensity difference of each group before and after ultrasonic irradiation [dB,($\bar x\pm s$)]
    分组nA组B组C组
    T1(30 min)T2(60 min)T3(120 min)T4(180 min)
    U1 30 0.15 ± 0.14 5.18 ± 2.83 9.33 ± 1.14 9.32 ± 1.65 10.31 ± 2.75 9.64 ± 1.51
    U2 30 0.33 ± 0.04 5.28 ± 1.13 10.99 ± 1.79* 12.05 ± 1.34* 12.34 ± 3.13* 11.61 ± 2.46*
      与U1组比较,*P < 0.05。
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    T1~T4时段U2组VID值较U1组高(P < 0.05),T1~T4时段U2组及U1组VID值进行组内两两比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。ELISA结果显示:超声辐照后,T1~T4时段,U2组IL-6含量比U1组低(P < 0.05),T1~T4时段U1组及U2组IL-6含量差值进行组内两两比较,差异有统计学意义(P < 0.05)。

    U0组:A组与B组心肌组织内的IL-6含量差异无统计学意义(P > 0.05)。A组和B组分别与C组中T1-T4时段心肌组织IL-6含量比较,差异有统计学意义(P < 0.05),见表2

    表  2  不同时段各组兔心肌组织内IL-6水平[pg/mL,($\bar x\pm s$)]
    Table  2.  IL-6 level in myocardial tissue of rabbits in different time periods [pg/mL,($\bar x\pm s$)]
    分组nA组B组C组
    T1(30 min)T2(60 min)T3(120 min)T4(180 min)
    U0 30 13.01 ± 2.02* 14.85 ± 2.18* 38.76 ± 5.01△▲ 54.29 ± 4.86△▲ 79.88 ± 4.02△▲ 75.25 ± 3.23△▲
    U1 30 12.75 ± 2.73* 11.24 ± 2.58* 15.25 ± 2.64 28.02 ± 4.74 39.25 ± 3.31 36.58 ± 2.89
    U2 30 12.00 ± 2.13* 11.01 ± 2.07* 10.47 ± 1.85 25.24 ± 3.51 35.39 ± 2.31 32.36 ± 2.91
      与C组比较,*P < 0.05;与U2组比较,P < 0.05;与U1组比较,P < 0.05。
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    U1及U2组:A组、B组心肌组织IL-6含量差异无统计学意义(P > 0.05)。U2组T1-T4时段心肌组织的IL-6含量分别与U0、U1组T1-T4时段相比,差异有统计学意义(P < 0.05)。U1组T1-T4时段心肌组织的IL-6含量与U0组相比,差异有统计学意义(P < 0.05)。

    0.5 w/cm2强度超声辐照前后心肌组织内IL-6水平差值与VID值呈正相关(rU1 = 0.745,P < 0.05),0.75 w/cm2强度与VID值亦为正相关(rU2 = 0.734,P < 0.05),见图5

    图  5  VID值与心肌组织内IL-6水平差值的相关性分析
    Figure  5.  Correlation analysis of the difference between VID value and IL-6 level in myocardial tissue

    开胸对照组中未经超声辐照、经0.5 w/cm2强度及0.75 w/cm2强度超声辐照的心肌细胞未见明显变化;再灌注120 min未经超声辐照的心肌细胞排列稍紊乱,细胞形态尚清晰,细胞间隙增宽,可见炎性细胞浸润;0.5 w/cm2强度超声辐照下,心肌细胞排列较规整,损伤较未经超声辐照组有所缓解,炎性细胞浸润减少;0.75 w/cm2强度超声辐照下,心肌细胞损伤缓解明显,排列基本正常,炎性细胞极少量浸润,见图6

    图  6  开胸对照组及再灌注120 min组兔心肌组织病理结果(×400)
    A1~A3:为开胸对照组:未经超声辐照、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;B1~B3:为再灌注120 min组:未经超声辐照、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后。
    Figure  6.  Pathological results of rabbit myocardial tissue in the control group after thoracotomy and the group after 120 min of reperfusion (× 400)

    炎症反应在MI/RI的发生发展过程中扮演着重要角色,研究表明,心肌缺血再灌注时,IL-6及其受体表达明显增加,且与预后相关[11]。在MI/RI早期,缺血、缺氧心肌细胞的IL-6呈高表达[12],IL-6能够诱导中性粒细胞、心肌细胞表达CD11b/CD18和细胞间黏附分子1,从而引起心肌损伤,还可通过诱导心肌细胞的凋亡参与再灌注后的心室重塑。因此,降低MI/RI心肌组织局部IL-6的浓度,对于缺血再灌注心肌损伤及再灌注后的心室重塑至关重要。

    UTMD技术是一种新的区域或组织特异性基因传递手段,实现了超声在分子层面的显影,而其在疾病靶向治疗方面的研究也逐步深入。UTMD介导的mir-206能抑制细胞迁移和侵袭并促进细胞凋亡,使其成为HCC的潜在治疗方法[13],UTMD辅助外泌体miR-21进入心脏可显著降低细胞死亡,恢复心脏功能[14],UTMD介导的GDF11基因对老年小鼠的缺血心肌有更好的保护作用,其疗效优于腹腔注射[15]。鉴于UTMD在疾病中的应用及IL-6在MI/RI中的重要作用,本研究以IL-6为治疗靶点,将UTDM和低功率聚焦超声联合用于MI/RI中,以期筛选出UTDM治疗再灌注损伤的最佳条件。

    本研究发现,在未经超声辐照及0.5 w/cm2、0.75 w/cm2强度超声辐照的MI/RI心肌组织中IL-6的含量均随着再灌注时间的延长而逐渐升高,于120 min达峰值,随后下降。这与以往的研究结果一致[16],MI/RI早期即引起心肌组织内产生高水平的IL-6,且心肌组织损伤程度随着再灌注时间的延长逐渐加重。VID值表示超声辐照后携IL-6单克隆抗体的靶向微泡与心肌组织内IL-6的中和量。同一强度超声辐照各组心肌组织后,组间VID值分析无统计学差异,提示当超声辐照强度相同时,超声能损害的微泡量及IL-6的中和量,不因再灌注时间变化而改变。同一时段,0.75 w/cm2强度超声辐照心肌组织的VID值较0.5 w/cm2强度的高,说明在相同再灌注时段,辐照强度增大,IL-6的中和量增多。0.5 w/cm2强度辐照心肌组织的VID值和IL-6水平差值为正相关,0.75 w/cm2强度辐照心肌组织的VID值和IL-6水平差值亦为正相关。进一步表明VID值能反映心肌组织IL-6的中和量。

    超过一定范围的超声辐照强度会引起细胞损伤,前期研究发现1.0~1.5 w/cm2超声辐照强度可致心肌细胞出现炎症反应 [17]。在本研究中,经过0.5 w/cm2及0.75 w/cm2强度的超声辐照后,对照组心肌细胞未出现明显损伤,说明0.5 w/cm2及0.75 w/cm2强度的超声辐照不会对心肌细胞造成损伤。此外,再灌注损伤后,经过超声辐照的心肌细胞与未经辐照的心肌细胞比较,不仅心肌细胞损伤程度较前减轻,炎性细胞浸润也明显减少,且0.75 w/cm2强度的超声辐照对心肌细胞再灌注损伤的治疗效果优于0.5 w/cm2

    本实验通过携IL-6单克隆抗体微泡联合UTMD技术,对不同时间段再灌注损伤心肌进行不同强度超声辐照,IL-6抗体与心肌组织抗原结合,有效缓解炎性反应,进而对MI/RI发挥靶向治疗作用。在不引起心肌损伤的超声辐照强度下,越早干预、辐照强度越高,减轻炎症反应的效果越佳。本实验仅设定了0.5 w/cm2及0.75 w/cm2两个辐照强度,因此,存在一定局限性。

  • 图  1  各组兔心电图表现

    a:正常心电图;b:B组心电图;c:C组术中心电图;d:心梗30 min时心电图;e;再灌注30 min时心电图;f:再灌注45 min时心电图;g:再灌注60 min时心电图;h:再灌注120 min时心电图;r:再灌注180 min时心电图。

    Figure  1.  Electrocardiogram of rabbits in each group

    图  2  玻片凝集实验对靶向微气泡的检验

    a:凝集反应(-);b:凝集反应(+)。

    Figure  2.  Test of targeted microbubbles by glass slide agglutination experiment

    图  3  免疫荧光染色实验对靶向微气泡的检验

    a:未见明显荧光显现;b:可见明显绿色荧光。

    Figure  3.  Detection of targeted microbubbles by immunofluorescence staining

    图  4  心肌组织超声辐照QLAB定量分析图

    A1~A3:分别代表再灌注120 min:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;B1~B3:分别代表开胸对照组:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;C1~C3:分别代表关胸对照组:辐照前、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后。

    Figure  4.  QLAB quantitative analysis of ultrasonic irradiation of myocardial tissue

    图  5  VID值与心肌组织内IL-6水平差值的相关性分析

    Figure  5.  Correlation analysis of the difference between VID value and IL-6 level in myocardial tissue

    图  6  开胸对照组及再灌注120 min组兔心肌组织病理结果(×400)

    A1~A3:为开胸对照组:未经超声辐照、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后;B1~B3:为再灌注120 min组:未经超声辐照、0.5 w/cm2强度辐照后、0.75 w/cm2强度辐照后。

    Figure  6.  Pathological results of rabbit myocardial tissue in the control group after thoracotomy and the group after 120 min of reperfusion (× 400)

    表  1  各组兔超声辐照前后视频强度差值[dB,($\bar x\pm s$)]

    Table  1.   Video intensity difference of each group before and after ultrasonic irradiation [dB,($\bar x\pm s$)]

    分组nA组B组C组
    T1(30 min)T2(60 min)T3(120 min)T4(180 min)
    U1 30 0.15 ± 0.14 5.18 ± 2.83 9.33 ± 1.14 9.32 ± 1.65 10.31 ± 2.75 9.64 ± 1.51
    U2 30 0.33 ± 0.04 5.28 ± 1.13 10.99 ± 1.79* 12.05 ± 1.34* 12.34 ± 3.13* 11.61 ± 2.46*
      与U1组比较,*P < 0.05。
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    表  2  不同时段各组兔心肌组织内IL-6水平[pg/mL,($\bar x\pm s$)]

    Table  2.   IL-6 level in myocardial tissue of rabbits in different time periods [pg/mL,($\bar x\pm s$)]

    分组nA组B组C组
    T1(30 min)T2(60 min)T3(120 min)T4(180 min)
    U0 30 13.01 ± 2.02* 14.85 ± 2.18* 38.76 ± 5.01△▲ 54.29 ± 4.86△▲ 79.88 ± 4.02△▲ 75.25 ± 3.23△▲
    U1 30 12.75 ± 2.73* 11.24 ± 2.58* 15.25 ± 2.64 28.02 ± 4.74 39.25 ± 3.31 36.58 ± 2.89
    U2 30 12.00 ± 2.13* 11.01 ± 2.07* 10.47 ± 1.85 25.24 ± 3.51 35.39 ± 2.31 32.36 ± 2.91
      与C组比较,*P < 0.05;与U2组比较,P < 0.05;与U1组比较,P < 0.05。
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  • [1] Gurewich V. Thrombolysis. a critical first-line therapy with an unfulfilled potential[J]. Am J Med,2016,129(6):573-575. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.11.033
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-11-19
  • 刊出日期:  2021-03-05

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