miR-490-3p Suppresses EMT of SW1990 Pancreatic Cancer Cells
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摘要:
目的 研究miR-490-3p在分子水平上通过HMGA2蛋白对SW1990细胞上皮间充质转化的影响。 方法 通过实时荧光定量PCR法（RT-qPCR）检测正常胰腺导管上皮细胞HPDE和人胰腺癌细胞SW1990中miR-490-3p的表达。通过转染质粒[miR-490-3p阻遏物（inhibitor）和miR-490-3p模拟物（mimic）以及各自的阴性对照质粒]调控miR-490-3p在SW1990细胞中的表达并通过RT-qPCR法验证转染效率。转染48 h后，通过CCK8检测、划痕法、Transwell小室检测，流式细胞仪检测等分别检测细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等恶性生物学特征的影响。通过Western blot检测细胞中上皮间充质转化相关蛋白E-cadherin和N-cadherin的蛋白表达水平。同时，用数据库预测miR-490-3p及其靶基因HMGA2的靶向关系，并通过双荧光素酶报告基因实验进行验证，通过Western blot检测细胞中HMGA2的蛋白表达水平。 结果 （1）与HPDE正常细胞相比，SW1990癌细胞中miR-490-3p表达水平明显降低（P = 0.215）；（2）miR-490-3p 上调后，SW1990细胞的凋亡率显著高于对照组（P < 0.0001），而细胞增殖、迁移和侵袭能力显著低于对照组（P < 0.0001）。miR-490-3p 下调后，SW1990细胞的凋亡率显著低于对照组（P < 0.0001），而细胞增殖、迁移和侵袭能力显著高于对照组（P < 0.0001）；（3）miR-490-3p 上调后，SW1990细胞中的N-cadherin表达量显著高于对照组（P < 0.0001），而E-cadherin的表达水平显著低于对照组（P < 0.0001）；miR-490-3p 下调后，SW1990细胞中的N-cadherin表达量显著低于对照组（P < 0.0001），而E-cadherin的表达水平显著高于对照组（P < 0.0001）；（4）HMGA2是miR-490-3p的靶向基因。 结论 miR-490-3p可通过靶向HMGA2抑制SW1990胰腺癌细胞EMT，从而影响胰腺癌的的发生发展进程，揭示HMGA2和miR-490-3p可能为胰腺癌诊断和治疗的靶点。 -
关键词:
- 胰腺癌 /
- 上皮间充质转化 /
- miR-490-3p /
- HMGA2
Abstract:Objective To elucidate the role of miR-490-3p in regulating HMGA2 expression and affecting epithelial-mesenchymal transition （EMT） of SW1990 cells. Methods miR-490-3p expression was measured in HPDE and SW1990 cell lines by Real-time PCR. SW1990 cell lines were cultured in vitro and divided into four groups, including inhibitor-Negative control （inhibitor-NC）, miR-490-3p inhibitor, mimic- Negative control （mimic-NC） and miR-490-3p mimic group, and the transfection efficiency was verified by RT-qPCR. After 48 h of transfection, CCK8 assay, wound healing assay, Transwell invasion assay andflow cytometric were used to detect the effects of malignant biological characteristics such as proliferation, migration, invasion and apoptosis of SW1990 cell linerespectively. Western blot was used to detect the expression of E-cadherin and N-cadherin. Meanwhile, database predicted the target genes of miR-490-3p, and dual luciferase assay confirmed the targeted relationship between miR-490-3p and HMGA2, western blot was used to detect the expression of HMGA2. Results 1） The expression of miR-490-3p was downregulated in SW1990 cells （P = 0.215）. 2） Overexpression of miR-490-3p significantly inhibited the proliferation （P < 0.0001）, migration （P < 0.0001） and invasion （P < 0.0001） of SW1990 cell line and prompted apoptosis （P < 0.0001）; In contrast, downregulation of miR-490-3p significantly promoted the proliferation （P < 0.0001）, migration （P < 0.0001） and invasion （P < 0.0001） of SW1990 cell line and inhibited apoptosis （P < 0.0001）. 3） Upregulation of miR-490-3p significantly decreased the expression of N-cadherin （P < 0.0001） and increased E-cadherin （P < 0.0001） expression in SW1990 cell line. In contrast, downregulation of miR-490-3p significantly upregulated （P < 0.0001） the expression of N-cadherin, decreased E-cadherin （P < 0.0001） expression. 4） HMGA2 was a target gene of miR-490-3p. Conclusion These findings indicate that miR-490-3p acts as a tumor suppressor during the process of EMT through targeting HMGA2, suggesting miR-490-3p is a potential new diagnostic and therapeutic target for the treatment of pancreatic cancer. -
Key words:
- Pancreatic cancer /
- EMT /
- miR-490-3p /
- HMGA2
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中耳炎是临床常见、多发病，咽鼓管结构异常和功能障碍是中耳炎发病机制中最常见的因素[1-2]。临床咽鼓管功能检测虽多，但目前评估困难，仍没有一种客观有效的方法精确判断咽鼓管功能，为寻求一种客观、有效并且具有动态直观效果的检查方法[3]。2019年4月至2020年5月昆明医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科对慢性化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤及外伤性鼓膜穿孔的40例患者采用咽鼓管SPECT-CT核素显像检查观察咽鼓管阻塞的部位、程度，籍以探讨SPECT-CT核素显像对中耳炎咽鼓管功能的临床诊断价值。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取2019年4月至2020年5月昆明医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科慢性化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤及外伤性鼓膜穿孔患者的临床资料40例，分为3组。所有患者均在治疗前接受纯音听阈、声导抗、颞骨薄层CT、耳内镜及Valsalva检查。排除存在鼻咽部良恶性肿瘤、腺样体肥大或颌面部有畸形患者。所有患者均自愿接受咽鼓管SPECT-CT核素显像，并签署书面检查知情同意书。结合术中所见及术后病理分为：A组为慢性化脓性中耳炎患者，B组为中耳胆脂瘤患者，C组为外伤性鼓膜穿孔患者，3组基线临床资料类似，具有可比性。A组14例，其中男6例，女8例，左耳5例，右耳9例，年龄21～60岁，平均（44.7±11.7）岁。B组21例，其中男11例，女10例，左耳9例，右耳12例，年龄29～67岁，平均（47.3±10.9）岁。C组5例，其中男3例，女2例，左耳3例，右耳2例，年龄24 ～47岁，平均（35.8±9.2）岁。病史6月～30 a不等。所有患者均自愿接受检查，并签署知情同意书，已行伦理审核。
1.2 检查方法
咽鼓管SPECT-CT核素显像（观察组）：检查前告知患者行咽鼓管SPECT-CT核素显像检查的方法及注意事项。采用德国西门子双探头SPECT/CT Symbia T2及计算机处理系统。显像剂为高锝酸钠酸钠注射液（99 mTc）为37MBQ，能量141 kev，体积0.2～0.3 mL。显像的原理为示踪剂流经循环通路的原理，耳道无明显蠕动功能，因此显像剂依靠重力流动。动态显像时患者选择侧卧位，患耳向上，颈部向健侧倾斜30°，下颌内收，显像剂为高锝酸钠注射液（99 mTc），于患耳处外耳道口滴入，患者同时嚼口香糖，滴入后即刻显像，观察显像剂排空的时间和滞留的部位。采集参数为1 min一帧，采集30 min，探头选择双竖立位。断层融合显像时体位为仰卧位，外耳道口滴入显像剂（99 mTc）30 min后显像。采集参数为SPECT部分40 s一帧，每一帧图探头旋转11.25°；CT部分管电压130 KV，管电流为固定毫安秒，扫描层厚3 mm，重建层厚5 mm。
Valsalva检查（对照组）：将听诊管两端的橄榄头分别置于患者和检查者外耳道口，当患者作捏鼻鼓气动作时，检查者可听到轻柔的“嘘嘘”声。耳内镜下可观察到鼓膜随捏鼻鼓气动作而运动。
1.3 统计学处理
统计学处理应用 SPSS19.0 统计学分析软件。计量资料服从正态分布用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，计数资料以百分率（%） 表示，组间比较采用χ2 检验， P < 0.05 为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 咽鼓管SPECT-CT核素显像检查结果
咽鼓管通畅显像：患者经外耳道给药后，同时做连续吞咽动作（嚼口香糖）后，显像剂高锝酸钠注射液（99 mTc）迅速沿着正常解剖途径，经患者的外耳道，进入中耳的鼓室，流入咽鼓管鼓口、峡部进入咽口，最终到达鼻咽部，咽鼓管的走行区可见放射性浓聚，即核素动态显像为蝌蚪状的显像，核素断层融合显像为哑铃状显像（图1-图2）。咽鼓管阻塞显像：只出现中耳部位的放射性团状显影，经多次吞咽后仍然不出现咽鼓管走行区全程影像（图3-图4）。
图 1 核素动态显像 咽鼓管通畅Figure 1. Radionuclide dynamic imaging showed eustachian tube was unobstructed
图 2 核素断层融合显像 咽鼓管通畅Figure 2. The radionuclide fault fusion imaging showed that the eustaginal tube was unobstructed
图 3 核素动态显像 咽鼓管阻塞Figure 3. Radionuclide dynamic imaging showed eustachian tube obstruction
图 4 核素断层融合显像 咽鼓管阻塞Figure 4. The radionuclide fault fusion imaging showed eustachian tube obstruction2.2 咽鼓管SPECT-CT核素显像研究比较结果
表1为慢性化脓性中耳炎鼓膜穿孔的患者（A组）、中耳胆脂瘤鼓膜穿孔的患者（B组）与外伤性鼓膜穿孔的患者（C组）行咽鼓管SPECT-CT核素显像咽鼓管阻塞的比较结果。采用χ2检验，χ2 = 7.924，P = 0.019，差异有统计学意义（P < 0.05），表明发病不同，阻塞程度不同。
表 1 3组行咽鼓管SPECT-CT核素显像检查咽鼓管阻塞的比较[n（%）]Table 1. Comparison of eustachian tube obstruction with SPECT-CT radionuclide imaging in groups A, B and C [n （%）]组别 阻塞 通畅 合计（n） 阻塞率（%） A组 11（78.6） 3（21.4） 14 78.6* B组 17（80.9） 4（19.1） 21 80.9* C组 1（20.0） 4（80.0） 5 20.0 与C组比较，*P < 0.05。 A组、B组与C组行咽鼓管SPECT-CT核素显像（观察组）与Valsalva检查（对照组）的比较结果。采用χ2检验，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 观察组与对照组咽鼓管阻塞率的比较[n（%）]Table 2. Comparison of eustachian tube obstruction between observation group and control group [n（%）]组别 A组（n = 14） B组（n = 21） C组（n = 5） 观察组 11（78.6） 17（80.9） 1（20.0） 对照组 5（35.7） 10（47.6） 3（60.0） χ2 5.250 5.081 0.417 P 0.022* 0.024* 0.519 *P < 0.05。 2.3 术后换药及随访
术后抗生素治疗，术后3～5 d出院，2周后换药，检查术腔恢复情况及鼓膜生长情况，每周换药直至术腔干耳及上皮化。同时通过随访及复查，所有患者行咽鼓管SPECT-CT核素显像均未发生任何不良反应及并发症。
3. 讨论
咽鼓管结构和功能异常在中耳炎的发生、发展、预后起重要作用。对临床中鼓室成形术、鼓室置管术、腺样体切除术等有指导作用[4-6]。临床上检查方法较多，然而由于咽鼓管结构深在，且结构变异大，静态与动态差异大，因此，寻找一种客观有效、直观简便的检查方法很有必要[7]。
SPECT-CT核素显像是将放射性同位素标记药物注射到人体内，利用同位素在不同细胞及组织中的摄取、分布与代谢速率不同，得到血流、生化、生理及代谢功能变化的图像，是一种“功能性”影像：CT则是利用X射线穿透人体后射线不同程度衰减，信息数据经过计算机处理，得到精细的解剖结构及组织密度差异的影像，是一种“结构性”影像。SPECT-CT核素显像最大的优势是在一次检查中同时完成核医学SPECT显像检查和放射学CT检查，将两种影像进行图像融合，使功能显像和结构显像优势互补，“强强联合”，拓宽了诊断内容，为临床医生提供更加全面、准确早期诊断疾病的依据[8]。
咽鼓管SPECT-CT核素显像国内报道很少[9-11]，本研究采用：患者侧卧位，于鼓膜穿孔的患耳滴入高锝酸钠显像剂（99 mTc），患者做连续吞咽动作（嚼口香糖）后，在咽鼓管通畅的情况下，核素注入鼓室后，呈潮涌式运动顺利通过，直达咽口后逐渐逸尽，即可在短时间内咽鼓管走行区显示放射性浓聚；而咽鼓管阻塞者，因解剖结构、纤毛的运动、压力等因素，核素通过的连续性较差，核素聚集于中耳不能排出，咽鼓管咽口不出现核素，只能获得鼓室团状显像。本组资料显示，与传统的碘-131显影剂相比，高锝酸钠酸钠注射液（99 mTc）属短半衰期核素，物理半衰期仅为6 h，且为生理盐水溶剂，无碘油的黏稠性，排除较快，给药后24 h即可衰变逸尽后只剩生理盐水，因而较碘-131显影剂接受辐射量小。对咽鼓管局部无任何刺激和影响，可用于全身各种器官的核医学检查。与Valsalva 检查相比，其原理：因患者捏鼻鼓气的动作首先会引起鼻咽部的气压发生快速的变化，随之中耳的气体压力通过咽鼓管的不断调节发生相应改变。Valsalva 检查广泛应用于临床，操作简单方便，可间接反映咽鼓管的开放程度，为主观检查，相关的参考资料表明大多数患者未正确完成Valsalva动作，闭嘴、捏鼻、鼓气不标准，从而导致准确性和敏感性也不高，然而它对于咽鼓管功能检查仍是必要而基础的检查。与CT、MRI等影像学方法比较，高分辨率CT能够清晰显示骨性咽鼓管结构。MRI软组织对比分辨率高，能显示咽鼓管的解剖学标志和周围的异常病变。影像学检查直观、痛苦少，可为临床确诊病变位置，但无法判定咽鼓管功能。与声导抗检查比较，声导抗检测快速、操作简单、无创，为实用性强的检测中耳压力的检查，能客观的反映咽鼓管是否通畅。但患者鼓膜穿孔，无法行声导抗检查。咽鼓管SPECT-CT核素显像不但能够显示咽鼓管的结构，还能获得连续的动态影像学资料，动态观察咽鼓管阻塞的程度，有助于咽鼓管阻塞部位的判断，为临床工作提供直观的影像图片[12-15]。
本研究中，行咽鼓管SPECT-CT核素显像检查中，慢性化脓性中耳炎鼓膜穿孔的患者（A组）咽鼓管阻塞率为78.6%，中耳胆脂瘤鼓膜穿孔的患者（B组）咽鼓管阻塞率为80.9%，外伤性鼓膜穿孔的患者（C组）咽鼓管阻塞率为20%。采用χ2检验，P < 0.05 ，差异有统计学意义。研究结果说明咽鼓管的阻塞是慢性化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤的病因、诊断、治疗中的一个重要的因素，也是外伤性鼓膜穿孔不易自行愈合的一个原因。咽鼓管功能可影响中耳功能，致中耳炎形成，对中耳炎的转归有较大影响。同样咽鼓管功能是鼓室成形术、乳突根治术、听骨链成形术、鼓膜置管术等中耳手术成功的基础。为临床选择更为适合的手术方案，预测术后效果，提供有价值的参考资料。而咽鼓管阻塞多年前就公认为在中耳炎发病机制中是最常见的因素之一，Mandeie等[16]指出咽鼓管功能状态可预测中耳炎的发病概率；袁媛等[17]报道咽鼓管功能障碍是中耳炎的病因及发病机制之一；Danner[18]的研究表明中耳炎的鼓膜情况反映了中耳腔内的负压状态，认为与乳突气房的压力缓冲、中耳黏膜的气体弥散、及经咽鼓管的气体交换有关，其中咽鼓管功能障碍是导致中耳炎发生发展的主要原因。均与笔者的研究结果相符。通过随访及复查，所有患者均未发生任何不良反应及并发症。另外该检查必须具备核医学条件及核医学影像设备方可进行，有一定的局限性。目前，尚无一种方法能全面而准确地反映咽鼓管的功能状况。但做为一种影像学检查方法，有其独特的优越性，可做为一种较可靠的咽鼓管检查方法。我科将进一步加大样本量的比较，增加研究深度，并对咽鼓管SPECT-CT核素显像的影像学特点进一步探讨。
因此早期观察咽鼓管阻塞的程度，及时发现咽鼓管病变对掌握中耳炎的发生、发展是非常必要的[19-21]，咽鼓管SPECT-CT核素显像成像清晰，简单易行，大大减少了操作难度或主观因素的干扰，是一项可以在进行中耳乳突影像学检查的同时，还能完成连续的动态核素显像检查的方法，且直观、痛苦少，可为临床确诊病变位置、选择治疗方法提供有价值的参考资料。
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图 1 miR-490-3p在SW1990细胞中表达降低
A：miR-490-3p mRNA在不同细胞系中的表达；B：miR-490-3p转染水平验证。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 1. The expression of miR-490-3p significantly decreased in SW1990
图 2 miR-490-3p促进SW1990细胞凋亡
A：细胞凋亡实验；B：细胞凋亡率；C:细胞活力。***P < 0.001；****P < 0.000 1。
Figure 2. miR-490-3p promoted SW1990 cell apoptosis
图 3 miR-490-3p抑制SW1990细胞迁移和侵袭
A：细胞划痕实验；B：细胞侵袭实验；C：细胞迁移率；D：侵袭细胞数。****P < 0.000 1。
Figure 3. miR-490-3p inhibited the invasion and migration of SW1990 cell
图 4 miR-490-3p抑制SW1990细胞的EMT
A：E-cadherin和N-cadherin蛋白的表达；B：E-cadherin蛋白表达水平分析；C：N-cadherin蛋白表达水平分析。***P < 0.001；****P < 0.000 1。
Figure 4. miR-490-3p inhibited the EMT of SW1990 cell
图 5 HMGA2和miR-490-3p的靶向关系验证
A：HMGA2蛋白表达水平与胰腺癌预后分析；B：miR-490-3p与HMGA2相关性分析；C：miR-490-3p与HMGA2基因3′UTR结合位点示意图；D：293T细胞荧光素酶活性；E:HMGA2蛋白表达水平与表达水平分析。*P < 0.05；**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 5. Validation of targeting relationship between HMGA2 and miR-490-3p
表 1 RT-qPCR扩增引物序列表
Table 1. Nucleotide sequences of the primers used for real-time quantitative PCR
引物名称 引物序列 miR-490-3p forward 5′-CGTGGATCCTTCTTCAACCAACGGTGGTG-3′ miR-490-3p reverse 5′-CCAGAATTCAAAGCAGGAAGAGTAAGACTTCC-3′ U6 forward 5′-GCTTCGGCAGCACATATACTAA-3′ U6 reverse 5′-CGAATTTGCGTGTCATCCTT-3′ 
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