Efficacy and Safety of Sofosbuvir/Vipatavir Combined with Ribavirin in Treatment of Genotype 3 Patients with Chronic Hepatitis C
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摘要:
目的 观察索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林(SOF/VEL+RBV)抗病毒治疗基因3(GT3)型初治慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性。 方法 选取就诊于昆明市第三人民医院肝病科的80例基因3型慢性丙型肝炎初治患者,观察组治疗方案为索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林抗病毒治疗患者40例;对照组治疗方案为索磷布韦维帕他韦单药抗病毒治疗患者40例。观察治疗4周、12周、停药后随访12周持续病毒学应答、生化学指标变化、Fibroscan指标变化和治疗期间不良反应的情况。 结果 采用观察组或对照组4周时SVR率分别为90.00%,70.00%、12周时SVR率分别为97.50%,80.00%、停药后随访12周时SVR率分别为97.50%,80.00%;在ALT、AST、GGT、ALB等血清生化指标在治疗4周、12周时,观察组比对照组下降更显著(P < 0.05),在停药后随访12周时,两组差异无统计学意义(P > 0.05);观察组比对照组在治疗12周时Fibroscan值显著下降(t = 5.700,P = 0.018),停药后随访12周时,两组的Fibroscan值无差异(t = 0.012,P = 0.912);治疗期间两组的不良反应主要为乏力、头痛和头晕。 结论 对于基因3型初治慢性丙型肝炎患者,观察组比对照组抗病毒治疗可获得更高的SVR率和生化学应答率,肝纤维化明显改善且具有良好的安全性。 Abstract:Objective To observe the efficacy and safety of combined with Ribavirin (SOF/VEL+RBV) in the treatment of genotype-3 patients with chronic hepatitis C. Methods We selected 80 genotype-3, and newly treated chronic hepatitis C patients, who were admitted to the Department of Liver Diseases, Kunming Third People's Hospital, and divided them into 2 groups. The combined treatment group, containing 40 patients, was treated with the antiviral therapy that combines Sofosbuvir/Velpatasvir and Ribavirin (SOF/VEL + RBV). The control group was 40 patients that were adopted with a single-agent antiviral treatment of Sofosbuvir/Velpatasvir. All patients were monitored with their continuous virological response, the changes in biochemical indicators and Fibroscan indicators during the treatment of 4 and 12 weeks as well as an additional 12 weeks after stopping the therapy. Results The combined treatment group showed their SVR rate at the 4th and 12th week were 90.00%, 70.00% and 97.50%, 80.00%, respectively and reached 97.50%, 80.00%, at 12th week after the termination of the treatment. The patients' serum biochemical indicators such as ALT, AST, GGT, and ALB decreased more significantly than the patients in the single-agent group (P < 0.05) and there was no significant difference between the two groups at the 12-week follow-up after the treatment termination (P > 0.05). For the single-agent group, at the 12th week after the treatment the Fibroscan value decrease significantly (F = 5.700, P = 0.018) and at 12th-week follow-up after the treatment termination there was no difference in Fibroscan values between the two groups (F = 0.012, P = 0.912). During the period of the treatment time, the adverse reactions from both groups were mainly fatigue, headache and dizziness. Conclusions For genotype-3 patients with newly treated chronic hepatitis C, the combined treatment of Sofosbuvir/Velpatasvir and Ribavirin (SOF/VEL + RBV) can have higher SVR rate and biochemical response rate, better efffect on improving liver fibrosis with better safety than single-agent treatment of Sofosbuvir/Velpatasvir. -
Key words:
- Chronic hepatitis C /
- Sofosbuvir/Velpatasvir /
- Efficacy; Safety
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丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)是引起丙型肝炎的主要病原体,属黄病毒科、丙肝病毒属的单股正链RNA病毒[1],主要经性传播、血液传播。据WHO估计,2019年全球HCV感染7100万人,死于HCV感染引起的肝硬化或原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)约39.9万人[2-3]。我国一般人群HCV感染者约560万人,加上高危、高发人群,估计约1000万人[2]。丙肝已成为严重危害人类健康的传染病之一。
云南与缅甸、越南、老挝等东南亚国家接壤,是通向中国其他地区的重要交通枢纽,人口流动大、多民族聚集和吸毒的泛滥使丙肝基因型不同于其他地区的原因[1,4-5],而全国HCV的基因型(genotype,GT)以GT1b与GT2a为主[6],而云南以GT3为主 [2],GT3分布从西南向其他地区迁移,与已知贩毒路线一致[1],使云南、贵州、四川和重庆等西部地区GT3的比例超过5%,GT3b流行率超过GT3a[2]。GT3型慢性丙肝患者在抗病毒治疗方面,在一项III期临床试验中[7],所有基因型的SVR12率为96%,GT3型患者的SVR12率为83%,低于其他型别。在德国的一项研究[8]中提出使用索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林抗病毒治疗GT3型肝病患者以提高SVR率。本研究旨在观察索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林或索磷布韦维帕他韦单药治疗对初治基因GT3型慢性肝炎患者和代偿期肝硬化患者的疗效和安全性,为丙型肝炎临床治疗提供一定的参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象来自2018年6月至2020年4月就诊于云南省昆明市第三人民医院的慢性丙型肝炎80例患者,将患者随机分为两组:观察组治疗方案为40例索磷布韦联合利巴韦林抗病毒治疗患者;对照组治疗方案为40例索磷布韦维帕他韦单药抗病毒治疗患者。所有受试者在研究前签署书面知情同意书。知情同意书和研究报告均经昆明市第三人民医院研究伦理委员会批准。
1.2 纳入标准
(1)年龄18~60岁;(2)依从性好;(3)HCV感染超过6个月,或者6个月以前有流行病学史;(4)HCV-RNA 定量检测 > 15 IU/mL;(5)基因分型均为GT3型;(6)慢性丙肝患者或代偿期肝硬化患者[2]。
1.3 排除标准
(1)甲肝、丁肝、戊肝病毒性肝炎感染;(2)血红蛋白低于120 g/L患者;(3)肝硬化失代偿期患者;(4)重症精神病患者;(5)处于怀孕和哺乳期患者;(6)合并自身免疫性肝病或肝豆状核变性患者;(7)合并患有严重的高血压、心脏病、心肌梗塞或急性脑梗死等心血管疾病患者。
1.4 治疗方法
观察组患者给予索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林进行GT3型丙肝治疗,对照组给予索磷布韦维帕他韦进行给予GT3型丙肝治疗。其中,索磷布韦维帕他韦(生产企业:Gilead Sciences Ireland UC,进口药品注册证号:H20180024),剂量400 mg/100 mg,每日1次,每次口服1片,随食物或不随食物服用;利巴韦林(生产企业:浙江省浙北药业有限公司;国药准字 H10940109 ;批号:2013120123) < 75 kg者1000 mg/d;≥75 kg者1200 mg/d[3]。观察组和对照组治疗时间为12周,停药后随访12周。
1.5 疗效观察
患者在治疗前检测HCV基因分型,观察基线、治疗4周、12周及停药后随访12周的HCV-RNA水平和SVR率,观察肝功能(ALT、AST、TBIL、ALB、GGT)指标变化,肝脏瞬时弹性值的变化和治疗期间的不良反应。
1.6 标本收集及检测
丙型肝炎基因分型。采用赛默飞世尔科技有限公司3500XL基因分析仪,丙肝基因分型检测试剂盒购自中山大学达安基因公司。
丙型肝炎病毒核酸定量检测(HCV-RNA)。采用实时荧光定量PCR检测,操作仪器型号为CFX96,丙肝病毒核酸定量检测试剂盒购自西安天隆公司。
生化指标检测。采用全自动生化分析仪检测,仪器为美国贝克曼Au5400,操作试剂选用日本和光谷丙转氨酶测定试剂盒和谷草转氨酶测定试剂盒。
肝纤维化检测(Fibroscan)。采用法国爱科森公司生产Fibroscan 502超声诊断仪。
以上操作严格按照说明书及判断结果,均在有效期内使用。
1.7 统计学处理
SPSS 23.0统计软件进行数据处理和分析。计量资料符合正态分布以
$\bar x \pm s$ 表示,组间比较采用t检验;计数资料则以率描述,组间比较采用χ2检验,P < 0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 基线特征
入组的80例患者中,男性55例、女性25例,最大年龄60岁,最小年龄19岁;基因型3a 30例,基因型3b 50例。合并HBV感染3例(3例服用恩替卡韦),合并HIV感染7例(捷扶康治疗),合并高血压12例(自行服用降压药物),合并糖尿病7例(自行服用降糖药物)。患者的年龄、性别、基因分型等一般情况和ALT、AST、ALB、TBLI、GGT等生化学指标,两组在基线时比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表1。
表 1 基因3型丙肝患者的一般资料比较[$\bar x \pm s$ /n(%)]Table 1. General data comparison results of genotype 3 hepatitis C patients [$\bar x \pm s$ /n(%)]项目 总体 观察组 对照组 t/χ2 P 年龄(岁) 44.21 ± 9.20 45.18 ± 7.70 43.25 ± 10.50 0.935 0.353 性别 0.058 0.809 男 55(68.75) 28(70.00) 27(67.50) 女 25(31.25) 12(30.00) 13(32.50) 基因型 1.920 0.166 3a 30(37.50) 12(30.00) 18(45.00) 3b 50(62.50) 28(70.00) 22(55.00) 生化学指标 ALT(U/L) 88.62 ± 58.78 93.75 ± 58.01 83.36 ± 59.84 0.784 0.436 AST(U/L) 79.37 ± 54.16 87.29 ± 59.62 71.25 ± 42.54 1.112 0.270 TBIL(μmol/L) 18.15 ± 11.76 18.08 ± 9.17 18.24 ± 14.05 −0.062 0.950 GGT(U/L) 105.89 ± 78.03 126.24 ± 86.44 83.89 ± 73.61 1.497 0.139 ALB(g/L) 42.33 ± 9.23 43.96 ± 11.42 40.58 ± 5.71 1.670 0.099 共感染 HBV 3(3.75) 2(5.00) 1(2.50) HIV 7(8.75) 4(10.00) 3(7.50) 共患疾病 高血压 12(15.00) 6(15.00) 6(15.00) 2型糖尿病 7(8.75) 5(12.50) 2(5.00) 2.2 病毒学检测
在治疗基线时,观察组的HCV-RNA为2929274.46±2925967.78,对照组的HCV-RNA为3146186.06±3142710.47,t = 0.228,P = 0.636,两组的HCV-RNA在基线时无差异。在治疗4周时,观察组的持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)为90.00%,对照组的SVR4率为70.00%,说明观察组比对照组能更快降低病毒载量(P = 0.025);在治疗12周时,观察组的SVR24率为97.50%,观察组的SVR24率为80.00%,观察组比对照组病毒载量下降的更显著(P = 0.034);在治疗结束后随访12周时,观察组的SVR24率为97.50%,观察组的SVR24率为80.00%,观察组比观察组抗病毒治疗效果更好且不易复发(P = 0.034),见表2。
表 2 两组治疗基因3型丙肝患者的持续病毒学应答的比较[n(%)]Table 2. Comparison of sustained virological response between control group and experimental group for treatment of genotype 3 hepatitis C patients [n(%)]治疗时间 观察组 对照组 χ2 P 基线 0(0.00) 0(0.00) 治疗4周 36(90.00) 28(70.00) 5.00 0.025* 治疗12周 39(97.50) 32(80.00) 4.507 0.034 停药后随访12周 39(97.50) 32(80.00) 4.507 0.034 注:*P < 0.05。 2.3 生化学应答
在抗病毒治疗4周、12周时,观察组比对照组的ALT、AST、GGT、ALB等血清生化指标下降更明显(P < 0.05);在停药12周时,TBLI指标两组之间有差异(P < 0.05),见表3。
表 3 两组治疗基因3型患者的血清生化学指标的比较(n = 80,$\bar x \pm s$ )Table 3. Serum biochemical indexes of SOF/VEL group and SOF/VEL+RBV group for treatment of genotype 3 patients (n = 80,$\bar x \pm s$ )观察时间 观察指标 观察组 对照组 F P 基线 ALT(U/L) 93.75 ± 58.01 83.36 ± 59.84 0.784 0.436 AST(U/L) 87.29 ± 59.62 71.25 ± 42.54 1.112 0.270 TBIL(μmol/L) 18.08 ± 9.17 18.24 ± 14.05 −0.062 0.950 GGT(U/L) 126.24 ± 86.44 83.89 ± 73.61 1.497 0.139 ALB(g/L) 43.96 ± 11.42 40.58 ± 5.71 1.670 0.099 治疗4周 ALT(U/L) 42.00 ± 30.63 57.10 ± 34.05 −2.084 0.040* AST(U/L) 38.59 ± 14.92 52.30 ± 18.81 −2.239 0.028* TBIL(μmol/L) 17.92 ± 11.32 18.09 ± 8.01 0.552 0.583 GGT(U/L) 98.57 ± 57.25 69.98 ± 60.77 2.166 0.033* ALB(g/L) 39.27 ± 6.49 42.13 ± 5.31 2.198 0.031* 治疗12周 ALT(U/L) 26.13 ± 12.80 33.67 ± 14.93 −2.006 0.049* AST(U/L) 28.94 ± 12.16 35.49 ± 13.08 −2.240 0.028* TBIL(μmol/L) 15.82 ± 9.05 17.85 ± 7.68 0.893 0.376 GGT(U/L) 81.74 ± 44.89 62.87 ± 42.42 −2.092 0.040* ALB(g/L) 38.01 ± 4.79 40.51 ± 8.52 2.915 0.005* 停药后随访12周 ALT(U/L) 20.27 ± 8.63 25.98 ± 12.55 1.304 0.203 AST(U/L) 29.17 ± 11.88 33.00 ± 12.07 −0.490 0.626 TBIL(μmol/L) 20.22 ± 8.70 24.37 ± 9.90 −1.780 0.080 GGT(U/L) 35.56 ± 11.34 26.15 ± 12.15 2.223 0.030* ALB(g/L) 38.19 ± 9.26 41.68 ± 5.27 −2.739 0.011 注:*P < 0.05。 2.4 Fibroscan值
根据HCV患者FibroScan值数据显示,在治疗12周时,观察组的FibroScan值比对照组的FibroScan值下降显著(P = 0.018),说明索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林抗病毒治疗同时使肝纤维化程度改善,见表4。
表 4 观察组和对照组治疗基因3型丙肝患者的Fibroscan值的对比(n = 80,$\bar x \pm s$ )Table 4. Comparison of Fibroscan values between experimental group and control group for treatment of genotype 3 hepatitis C patients (n = 80,$\bar x \pm s$ )治疗时间 观察组 对照组 t P 基线 12.73 ± 8.17 13.18 ± 8.85 3.840 0.052 治疗12周 5.35 ± 1.70 8.05 ± 2.32 5.700 0.018* 停药随访12周 5.46 ± 1.76 5.35 ± 1.62 0.012 0.912 注:*P < 0.05。 2.5 药物安全性与不良反应
在服药期间SOF/VEL + RBV组出现乏力8例,头痛5例,头晕2例,皮肤瘙痒1例,腹痛、腹泻1例,出现的不良反应考虑为利巴韦林药物的副作用所致,患者可耐受,予继续抗病毒治疗,症状均在治疗2周内有所缓解或对症治疗后症状消失;SOF/VEL组出现乏力5例,头痛2例,头晕2例,出现的不良反应较轻,症状自行缓解,不影响丙肝抗病毒治疗。
3. 讨论
云南省慢性HCV感染率高于全国平均水平,该地区HCV基因型以3型为主[9-10]。而传统的干扰素治疗的SVR为48%~52%[11]、不良反应发生率高和耐受性较差的缺点开始暴露,目前开始使用直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)治疗慢性HCV患者,在临床上取得很好的治疗效果。2016年美国开始使用索磷布韦维帕他韦治疗丙肝患者,GT1-6型患者的SVR12为95.9%~99.5%[11]。但在治疗丙肝GT3型时,GT3型拥有天然的NS3 DAA耐药性,使得SVR低于其他基因型[12],GT3型患者的SVR为89%(95%CI:65%~97.2%)[13]。来自美国的研究报道,使用SOF/VEL治疗GT3丙肝患者的SVR12为88%[14],另一项来自德国的研究报道,使用SOF/VEL + RBV治疗GT3丙肝患者的SVR12为99.5%[15]。本研究对于基因3型初治慢性丙型肝炎患者,采用SOF/VEL + RBV和SOF/VEL抗病毒治疗4周SVR率分别为90.00%,70.00%、12周SVR率分别为97.50%,80.00%、停药后随访12周SVR率分别为97.50%,80.00%,研究提示采用SOF/VEL + RBV比SOF/VEL抗病毒治疗可获得更高的SVR率。
在本研究观察到,在抗病毒期间,随着HCV-RNA的下降,患者的ALT、AST、GGT、ALB等生化学指标均出现相应的应答,在治疗4周、12周时,采用SOF/VEL + RBV比SOF/VEL抗病毒治疗能更好的缓解肝组织炎症。停药12周期间,两组患者的ALT、AST、GGT、ALB等肝功能指标均恢复到正常值范围。丙肝患者在持续抗病毒治疗期间,能使生化学指标及肝组织炎症明显改善。
通过对丙肝患者监测基线、治疗12周、停药12周的肝脏Fibroscan值,表明持续抗病毒治疗能改善肝脏纤维化程度。在治疗前,两组的肝脏Fibroscan值均数均处于肝脏组织病学分期的F3-F4(参考范围为12.4kPa ≤ LSM < 17.5 kPa)是介于进展性肝纤维化与早期肝硬化之间,需要及早抗病毒治疗,以防止病情向肝硬化失代偿期甚至是肝癌方向进展。两组的肝脏Fibroscan值在治疗12周时下降显著,说明索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林治疗组比索磷布韦维帕他韦单药治疗组对肝脏纤维化程度改善更显著,在停药后随访12周时两组均下降至正常值范围,抗病毒治疗能明显改善肝脏纤维化程度。
本研究存在一定的局限性:首先,观察样本量较少,统计结果可能出现一定的偏倚,后续还需加大病例入组量;其次,本研究入组的病例排除了肝硬化失代偿期的患者,只有代偿期肝硬化的患者,肝硬化失代偿期的患者在临床中病情进展更快,发生肝细胞癌的机率更高,故针对丙肝肝硬化失代偿期这部分患者的抗病毒治疗效果也是我们临床需要重点关注的问题,观察12周SOF/VEL + RBV治疗肝硬化失代偿期患者疗效也是下一步研究的重点;其次,在临床上很多患者合并一些基础疾病,在抗病毒治疗中可能会发生药物的相互作用,在与SOF/VEL合并用药时,要警惕DDA的发生[16]。
综上所述,GT3型慢性丙型肝炎初治患者使用索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林治疗可以获得较高的持续病毒学应答率和生化学应答率,患者肝脏纤维化指标显著改善和患者治疗中不良反应发生较少安全较高,这个方案适用于中国人群基因3型慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗。
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表 1 基因3型丙肝患者的一般资料比较[
$\bar x \pm s$ /n(%)]Table 1. General data comparison results of genotype 3 hepatitis C patients [
$\bar x \pm s$ /n(%)]项目 总体 观察组 对照组 t/χ2 P 年龄(岁) 44.21 ± 9.20 45.18 ± 7.70 43.25 ± 10.50 0.935 0.353 性别 0.058 0.809 男 55(68.75) 28(70.00) 27(67.50) 女 25(31.25) 12(30.00) 13(32.50) 基因型 1.920 0.166 3a 30(37.50) 12(30.00) 18(45.00) 3b 50(62.50) 28(70.00) 22(55.00) 生化学指标 ALT(U/L) 88.62 ± 58.78 93.75 ± 58.01 83.36 ± 59.84 0.784 0.436 AST(U/L) 79.37 ± 54.16 87.29 ± 59.62 71.25 ± 42.54 1.112 0.270 TBIL(μmol/L) 18.15 ± 11.76 18.08 ± 9.17 18.24 ± 14.05 −0.062 0.950 GGT(U/L) 105.89 ± 78.03 126.24 ± 86.44 83.89 ± 73.61 1.497 0.139 ALB(g/L) 42.33 ± 9.23 43.96 ± 11.42 40.58 ± 5.71 1.670 0.099 共感染 HBV 3(3.75) 2(5.00) 1(2.50) HIV 7(8.75) 4(10.00) 3(7.50) 共患疾病 高血压 12(15.00) 6(15.00) 6(15.00) 2型糖尿病 7(8.75) 5(12.50) 2(5.00) 表 2 两组治疗基因3型丙肝患者的持续病毒学应答的比较[n(%)]
Table 2. Comparison of sustained virological response between control group and experimental group for treatment of genotype 3 hepatitis C patients [n(%)]
治疗时间 观察组 对照组 χ2 P 基线 0(0.00) 0(0.00) 治疗4周 36(90.00) 28(70.00) 5.00 0.025* 治疗12周 39(97.50) 32(80.00) 4.507 0.034 停药后随访12周 39(97.50) 32(80.00) 4.507 0.034 注:*P < 0.05。 表 3 两组治疗基因3型患者的血清生化学指标的比较(n = 80,
$\bar x \pm s$ )Table 3. Serum biochemical indexes of SOF/VEL group and SOF/VEL+RBV group for treatment of genotype 3 patients (n = 80,
$\bar x \pm s$ )观察时间 观察指标 观察组 对照组 F P 基线 ALT(U/L) 93.75 ± 58.01 83.36 ± 59.84 0.784 0.436 AST(U/L) 87.29 ± 59.62 71.25 ± 42.54 1.112 0.270 TBIL(μmol/L) 18.08 ± 9.17 18.24 ± 14.05 −0.062 0.950 GGT(U/L) 126.24 ± 86.44 83.89 ± 73.61 1.497 0.139 ALB(g/L) 43.96 ± 11.42 40.58 ± 5.71 1.670 0.099 治疗4周 ALT(U/L) 42.00 ± 30.63 57.10 ± 34.05 −2.084 0.040* AST(U/L) 38.59 ± 14.92 52.30 ± 18.81 −2.239 0.028* TBIL(μmol/L) 17.92 ± 11.32 18.09 ± 8.01 0.552 0.583 GGT(U/L) 98.57 ± 57.25 69.98 ± 60.77 2.166 0.033* ALB(g/L) 39.27 ± 6.49 42.13 ± 5.31 2.198 0.031* 治疗12周 ALT(U/L) 26.13 ± 12.80 33.67 ± 14.93 −2.006 0.049* AST(U/L) 28.94 ± 12.16 35.49 ± 13.08 −2.240 0.028* TBIL(μmol/L) 15.82 ± 9.05 17.85 ± 7.68 0.893 0.376 GGT(U/L) 81.74 ± 44.89 62.87 ± 42.42 −2.092 0.040* ALB(g/L) 38.01 ± 4.79 40.51 ± 8.52 2.915 0.005* 停药后随访12周 ALT(U/L) 20.27 ± 8.63 25.98 ± 12.55 1.304 0.203 AST(U/L) 29.17 ± 11.88 33.00 ± 12.07 −0.490 0.626 TBIL(μmol/L) 20.22 ± 8.70 24.37 ± 9.90 −1.780 0.080 GGT(U/L) 35.56 ± 11.34 26.15 ± 12.15 2.223 0.030* ALB(g/L) 38.19 ± 9.26 41.68 ± 5.27 −2.739 0.011 注:*P < 0.05。 表 4 观察组和对照组治疗基因3型丙肝患者的Fibroscan值的对比(n = 80,
$\bar x \pm s$ )Table 4. Comparison of Fibroscan values between experimental group and control group for treatment of genotype 3 hepatitis C patients (n = 80,
$\bar x \pm s$ )治疗时间 观察组 对照组 t P 基线 12.73 ± 8.17 13.18 ± 8.85 3.840 0.052 治疗12周 5.35 ± 1.70 8.05 ± 2.32 5.700 0.018* 停药随访12周 5.46 ± 1.76 5.35 ± 1.62 0.012 0.912 注:*P < 0.05。 -
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