Correlation between Hepatitis B Virus and Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma
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摘要:
目的 探讨乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染及抗病毒治疗与肝细胞癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）形成及发展的相关性。 方法 回顾性分析昆明医科大学第二附属医院 2016年3月至2018年10月287例行根治性肝切除手术的肝细胞癌患者的临床及病理资料。依据病理结果将患者分为MVI阳性组和MVI阴性组，符合正态分布计量资料两组间比较采用t检验; 不符合正态分布的计量资料两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料两组间非等级资料比较采用χ2 检验，等级资料比较采用 Mann-Whitney U 检验；三组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验。对有统计学意义的因素进一步行多因素Logistic回归分析，采用ROC曲线最大约登指数法评价本次研究的诊断效能。 结果 287例患者中，MVI的发生率为44.7% （137/287）。单因素分析显示，MVI的形成与术前抗病毒治疗，HBVDNA定量、AFP定量及术后病理组织学分级有关。在HBV相关性HCC患者中，多因素Logistic回归分析结果显示：抗病毒治疗（OR = 0.44，P = 0.002）、HBVDNA定量在 ≥ 2×104至≤2×107 IU/mL （OR = 2.79， P = 0.036）、及AFP定量在 ≥ 400至 ≤ 1 000 ng/mL （OR = 0.31，P = 0.023）为MVI的独立危险因素，且抗病毒治疗半年以上为MVI的独立保护因素。高水平的HBVDNA定量（> 2×104 IU/mL）可能预示MVI的高分化（P < 0.05）。此外，有意义的HBVDNA定量 ≥ 2×10 4至 ≤ 2×107 IU/mL （AUC = 0.885，P < 0.001）可能对预测HBV相关性HCC发生MVI的诊断价值较高。 结论 HBV感染与HBVDNA定量水平是肝细胞癌MVI形成的重要因素；抗病毒治疗可能对MVI的形成有预防作用；高水平的HBVDNA定量可能预示着高分化的MVI，此外有意义的HBVDNA定量对HBV相关性HCC发生MVI具有一定价值。 Abstract:Objective To explore the correlation between hepatitis B virus （HBV） infection and antiviral therapy and the formation and development of microvascular invasion （MVI） for hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods Retrospective analysis was made on the clinical and pathological data of hepatocellular carcinoma patients undergoing radical hepatectomy in the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from March 2016 to October 2018. Results The formation of MVI was related to preoperative antiviral therapy, HBVDNA quantification, AFP quantification and postoperative histopathological grading.Among hbV-associated HCC patients, multivariate Logistic regression analysis showed that antiviral therapy （OR = 0.44 p = 0.002）, HBVDNA quantification ≥2×104～≤2×107 IU/mL （OR = 2.79 p = 0.036）, and AFP quantification ≥400～≤1 000 ng/mL （OR = 0.31 p = 0.023） were independent risk factors for MVI, and antiviral therapy for more than half a year was independent protective factor for MVI. High levels of HBVDNA quantification （> 2×104 IU/mL） may indicate high differentiation of MVI （P < 0.05）. In addition, significant HBVDNA quantification ≥2×10 4～≤2×107 IU/mL （AUC = 0.885 P < 0.001） may be of high diagnostic value in predicting the occurrence of MVI for HBV-associated HCC. Conclusion HBV infection and HBVDNA quantification levels are important factors in the formation of MVI in hepatocellular carcinoma. Antiviral therapy may have a preventive effect on the formation of MVI.A high level of HBVDNA quantification may indicate highly differentiated MVI. In addition, meaningful HBVDNA quantification is of certain value for THE occurrence of MVI in HBV-associated HCC. -
Key words:
- Hepatocellular carcinoma /
- Hepatitis B virus /
- Microvascular invasion
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随着髋关节置换（total hip arthroplasty，THA）手术数量的增加，翻修手术也逐渐增加[1]，与初次置换相比，翻修手术难度大、时间长、风险高，且效果往往不及初次置换。
一些翻修术中，由于股骨柄由于与内衬材料不兼容，假体周围感染或锥部磨损等，即使假体固定稳定也需要取出。股骨侧假体取出及骨水泥的移除是翻修手术难点，也是整个手术中最费时费力的步骤，Younger等[2]介绍的大转子延长截骨术（extended trochanteric osteotomy，ETO），现是现在翻修使用最广泛的技术[3]。但该技术仍与多种并发症相关，包括术中股骨骨折，外展肌无力，股骨转子骨折、截骨块不愈合、截骨块术中术后骨折，截骨块移位等[4]。
Nelson和 Weber最早报道的股骨开窗术，在假体末端或其远端的股骨干上钻孔开窗，显露假体末端，直视下取出骨水泥，大转子区域未截骨，股骨近端一圈骨皮质得以保留，使翻修柄牢固的固定在髓腔内，降低了并发症的发生率，使患者更快的康复[5]。该技术主要的缺点是股骨干强度降低及术后骨折的风险，开窗位置尽量选择靠近股骨前侧的位置，这样对股骨稳定性影响相对较少[6-7]。
本研究回顾性分析了昆明医科大学第一附属医院2014年1月至2019年3月采用股骨开窗技术行股骨侧翻修手术的18例患者（18髋），选择同期使用大转子延长截骨术（ETO）行翻修的患者12例（12髋）作为对照组。从术中术后并发症、影像学和临床效果（例如髋关节功能Harris评分及疼痛视觉模拟VAS评分）、翻修假体生存率等对比了股骨前外侧皮质开窗技术与大转子延长截骨术。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取了需要取出股骨柄行股骨侧翻修的患者，排除资料不全、与翻修手术无因果关系的死亡病例及失访病例。最后纳入30例30髋，其中男性17例，女性13例，年龄41～77岁，平均67岁。距离首次置换时间11.5 a（0.5～17.9） a，翻修原因为全髋关节置换术后假体周围感染9例、假体周围骨溶解并松动10例，复发性脱位3例、髋臼骨溶解假体松动同时行股骨侧翻修6例，股骨柄断裂2例，生物型假体柄21例，骨水泥型假体柄9例。
1.2 术前准备
术前拍摄骨盆正位片，髋关节正侧位片，有骨溶解和缺损的患者行CT扫描评估骨缺损长度及范围。行血常规、血沉、C反应蛋白、降钙素原、肝肾功等检查。若怀疑髋关节感染的，有条件的停用抗生素2周后行髋关节穿刺，行关节液培养。在X线片上测量骨水泥范围及非骨水泥假体骨长入区域，常规模板测量以协助确定选择翻修假体类型，长度及型号。
1.3 手术方法
所有患者均为同一高年资主任医师带领的团队施行手术，使用腰硬联合麻醉或全身麻醉，患侧朝上侧卧位，手术均采用略微调整过的后外侧入路，沿平行大转子的方向切开，切口延长至大转子中心，然后沿股骨干切至以远10 cm，沿皮肤切口切开皮下组织及阔筋膜，钝性分离臀大肌，充分显露关节囊，电刀切开关节囊，并清除增生的疤痕组织，屈曲、内收外旋髋关节使之脱位。先行髋臼侧翻修，再行股骨侧翻修。对于初次置换为骨水泥柄患者，先使用磨钻或薄骨刀分离假体－骨水泥界面，若假体柄-骨水泥界面已松动，则可以用取柄器取出假体柄，然后沿股骨髓腔近端尽可能地清除骨水泥，如骨水泥能从此入路完全清除，远端塞也能用骨凿穿透并取出的话，则可置入翻修柄。所有翻修手术以上步骤相同，若骨水泥假体仍然取出困难，骨水泥无法从髓腔完全移除，或完全移除有损伤股骨干的风险的话，则行截骨术，随机行股骨开窗截骨或大转子延长截骨术。
股骨开窗手术方法：参考影像资料及术前测量，确定原假体骨长入区域或骨水泥套的长度，用电刀划线标记出开窗位置，用细钻在画线4个角落沿线打孔，然后用摆据行股骨开窗截骨，保证每个截骨面为60°的斜面，以便截骨块回植时能够基本达到解剖复位。对初次置换为骨水泥柄患者，开窗末端应超过骨水泥远端或骨水泥塞远端；对于初次置换使用生物型假体的患者，开窗末端超过假体骨长入远端。开窗长度及宽度根据假体及髓腔大小而定，通过开窗孔，用骨刀敲击，直视下清除皮质骨与假体之间的骨水泥，若此时假体柄仍取出困难，可结合取柄器在假体末端将其逆行打出。假体取出后，则可使用骨刀、骨凿及刮匙伸入髓腔，仔细清除所有骨水泥，必要时可以向近端或远端延长开窗范围以协助骨水泥的取出。开窗直视下扩髓，若近端骨缺损较少则使用普通生物柄翻修；若不适宜近端固定的则使用全涂层长柄假体翻修，假体固定远端超过开窗末端2cm。仔细观察有无骨折或穿孔，将开窗骨块回植，有腔隙性骨缺损者可使用自体骨或同种异体骨打压植骨，用可吸收线缝合压迫固定骨块，不使用钢丝或钢缆捆绑固定（见图1A-C）。开窗组嘱患者术后拄双拐行走，仅脚尖负重。2月后拄单拐逐渐负重。
图 1 股骨开窗手术A：术中行股骨开窗；B：开窗截骨块；C：未捆钢缆及钢丝，可见开窗骨折线，假体固定稳定。Figure 1. Windowing the Femur Diaphysis大转子延长截骨术手术方法：用电刀在股骨截骨区域划线标记，向远端延长到术前影像学资料上所确定平面，用摆锯由近端向远端截骨，而后进行股骨干部位的横向截骨，在后侧和远端截骨完成后进行股骨前方部位的截骨。必要时可在截骨段远端用钢丝环扎股骨干，避免截骨过程中出现远端劈裂，截骨大约占股骨干周径的1/3，注意尽可能多的保留与截骨块附着的骨外侧肌。与开窗相同，结合取柄器在假体末端将其逆行打出，可直视下彻底清除骨水泥。使用钢丝环扎或钛捆绑带固定截骨块，若股骨皮质缺损多，则用自体骨或同种异体骨植骨，选择远端固定的全涂层长柄假体翻修（见图2A-C）。ETO组患者早期避免主动外展功能锻炼，拄双拐行走，待X线示截骨块愈合再完全负重。
图 2 大转子延长截骨术手术A：术前可见股骨头脱离假体柄；B：大转子延长截骨；C：骨块回植，钢缆环扎固定，假体固定稳定。Figure 2. Extended Trochanteric Osteotomy1.4 相关观察指标及术后随访
（1）记录手术时间及失血量，观察有无术后并发症。术后6周，3月，6月，12个月，之后每年复查。未能返院行常规复查的，行电话随访。（2）使用Harris评分评估髋关节功能，使用英国医学研究委员会制定的MRC（Medical Research Council Scale）评估外展肌肌力及有无外周神经损伤[8-9]。（3）用影像学随访观察假体位置及开窗骨块愈合情况，以术后6个周的X线为基线，评估有无假体周围骨丢失、骨皮质穿凿、假体松动、下沉等。（4）评估并记录有无钢丝钢缆相关的并发症，包括钢丝断裂，钢丝周围滑囊炎及转子区域疼痛等。
1.5 统计学处理
用SPSS 22.0统计软件对2组患者手术时间，出血量、Harris评分、及外展肌力评分数据进行统计分析，数据以均数±标准差（
$\bar x \pm s$ ）表示，组间比较采用独立样本t检验；检验水准α = 0.05。2. 结果
有18例行股骨开窗完成翻修手术，12例采用大转子延长截骨术（ETO）完成翻修；所有患者术中无一例发生骨折或穿孔等并发症。开窗租随访时间18～60个月，平均24个月，ETO组随访12～72个月，平均24个月。所有患者术后髋关节功能均有显著改善。
（1）手术时间及出血量比较，开窗组（180.55±20.50）min，ETO组（178.00±22.50）min，差异无统计学意义（t = 0.305，P > 0.05）。开窗组术中出血量为（822.22±163.79）mL，ETO组（760.00±179.19）mL，差异无统计学意义（ t = 0.932，P > 0.05）。
（2）术后6月时，开窗组Harris评分高于ETO组，差异有统计学意义（P < 0.05）；因为使用ETO技术的患者早期避免主动外展功能锻炼，外展肌恢复较慢，早期不便测量外展肌力评分；术后1a时，开窗组外展肌力评分高于ETO组，差异有统计学意义（ P < 0.05），Harris评分比较，差异无统计学意义（ P > 0.05），见 表1。
表 1 与ETO组患者术后临床评分比较（$\bar x \pm s$ ）Table 1. Comparison of postoperative clinical evaluations with ETO group （$\bar x \pm s$ ）组别 n Harris评分（分） 外展肌力评分（分） 6个月 1 a 6个月 1 a 开窗组 18 88.5 ± 2.95 89.7 ± 1.51 4.6 ± 0.50 4.8 ± 0.38 ETO组 12 85.2 ± 1.22 88.8 ± 1.47 NA 4.0 ± 0.00 t/P t = 3.351 t = 1.650 NA t = 6.814 P = 0.002* P = 0.111* NA P < 0.001 NA：不可用；*P < 0.05。 开窗组骨皮质开窗长度6～13 cm，宽约1 cm；其中2例因彻底取出远端塞及骨水泥，延长开窗长度至13 cm，16例开窗长度6～8 cm；ETO组截骨长度平均17 cm（15～23 cm）。
（3）随访期间开窗组有2例下沉，但不影响假体稳定性，前3月分别下沉5 m、7 mm，随访6月后未见进一步下沉；ETO组随未见假体下沉及截骨块移位。随访1 a时假体柄均稳定，X线片示2组患者截骨块均愈合，以X线片上显示截骨处骨折线模糊、骨痂连续为判断标准，未见骨折不愈合或明显畸形愈合。术后1 a，2组患者均可负重行走，所有患者随访期间无一例有再次翻修指征，无假体松动、感染，无皮质骨块移位。
（4）短期回访，未见钢丝钢缆相关的并发症。
3. 讨论
髋关节翻修术是治疗髋关节置换术后并发症的有效手段，手术操作难度高，风险大。Meek等[10]的研究认为，股骨髓腔内骨水泥残余是是翻修术中造成股骨骨折的主要原因。与其他股骨截骨技术相比，ETO技术被广泛运用与稳定固定的假体柄和骨水泥套的取出，Charity等[11]进行了一项ETO术后平均回访10 a的研究取得了良好效果，然而病例数较少，目前尚缺乏使用ETO技术行髋关节翻修术的远期效果及生存率的报道。转子间截骨最常见的并发症是骨不愈合，据报道标准转子间截骨，骨不愈合率5%～14%[12]，引入ETO之后不愈合率降低至1%～3%[13]。据一项回访10 a以上关于股骨开窗的研究[14]，股骨前外侧开窗行髋关节翻修手术的骨不愈合仅发生于1例（1.8%），低于标准转子间截骨及大转子延长截骨，股骨骨折发生率3.6%，而ETO相关研究术中股骨骨折发生率为4%～30%[13]。
因为ETO截骨的骨块比开窗骨块大且外展肌附着于截骨块上，因此ETO需要强有力的固定大转子。用钢缆及钛捆绑带等固定的生物力学研究显示效果良好[15-17]，但仍有损伤股骨血供，骨溶解及环扎压力导致的骨坏死，环扎固定物断裂移动等严重并发症的风险[18-21]，部分患者发生钢缆钢丝周围滑囊炎及转子区域疼痛等。在ETO中，无法使用近端压配固定股骨柄，必须使用远端固定柄，远端固定的全多孔涂层模块柄被推荐用于ETO[13]。而开窗技术可不使用钢丝钢缆环扎固定，近端骨缺损较少的患者可使用普通生物柄近端固定。
但ETO对畸形的股骨进行重建也有其独特优势，可以将截骨块重新固定在更近或远的位置，以在某种程度上调整外展肌的张力，缩短截骨块或使用骨移植物可以促进重新定位，延长的骨接触面可能会增加愈合潜力[22]。ETO也是治疗假体周围骨折的推荐选择，尤其是Vancouver B2和B3分型的骨折[23]，Levine等[24]提倡使用ETO，并从连续 17例具有严重股骨缺损使用非骨水泥假体骨折的病例中取得了良好的效果。
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表 1 Child-Pugh分级
Table 1. Child-Pugh classification
项目 异常程度得分 A级 B级 C级 血清胆红素（mmol/L） < 34.2 34.2～51.3 > 51.3 血浆清蛋白（g/L） > 28 28～35 < 35 凝血酶原延长时间（s） 1～3 4～6 > 6 腹水 无 少量 中等量 肝性脑病 无 轻度 中度以上 总分5～6分者肝功能良好（A级），7～9分者肝功能中等（B级），10分以上者肝功能（C级）。 
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表 2 两组患者术前一般临床资料比较分析[
$\bar x \pm s$ /n（%）]Table 2. Comparison and analysis of general clinical data of two groups of patients before operation [
$\bar x \pm s$ /n（%）]项目 MVI组（n = 137） 无MVI组（n = 150） t/Z/χ2 P 年龄（岁） 53.88 ± 12.34 53.00 ± 11.22 0.630 0.763 性别（例） 男 87（63.4） 96（64.3） 0.008 0.930 女 50（36.6） 54（35.7） 抗病毒治疗（a） > 半年 24（17.8） 43（28.6） 4.973 0.026* ≤ 半年 113（82.2） 107（71.4） 注：*P < 0.05。
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表 3 两组患者术前检验指标单因素分析结果[
$\bar x \pm s$ /n（%）]Table 3. Results of univariate analysis of preoperative test indicators in the two groups [
$\bar x \pm s$ /n（%）]项目 MVI组（n = 137） 无MVI组（n = 150） t/Z/χ2 P HBsAg（例） 阳性 102（74.6） 96（64.3） 3.657 0.056 阴性 35（25.4） 54（35.7） HBeAg（例） 阳性 107（78.3） 105（70.1） 2.435 0.119 阴性 30（21.7） 45（29.9） HBeAb（例） 阳性 44（32.4） 36（23.8） 2.346 0.126 阴性 93（67.6） 114（76.2） HBVDNA定量（ IU/mL） < 2×104 44（32.1） 26（17.0） 9.042 0.003* 2×104～2×107 87（63.5） 112（75.0） > 2×107 6（4.4） 12（8） AFP（ ng/mL） < 400 36（26.4） 76（51） 12.267 0.001* ≥ 400～≤ 1000 53（38.5） 35（23） > 1000 48（35.1） 39（26） ALT（U/L） 53.88 ± 12.34 53.00 ± 11.22 0.797 0.375 AST（U/L） 55.75 ± 40.16 52.20 ± 41.06 0.740 0.784 ALB（g/L） 39.50 ± 4.55 40.27 ± 5.30 1.325 0.623 TbiL（μmol/L） 15.56 ± 10.19 19.39 ± 14.89 2.562 0.349 Child-Pugh分级 A级 127（92.5） 136（90.5） 0.387 0.534 B级 10（7.5） 14（9.5） 注：*P < 0.05。
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表 4 两组患者术前影像学资料和术后病理组织学分级比较资料[n（%）]
Table 4. Comparison of preoperative imaging data and postoperative histopathological grades between the two groups [n（%）]
项目 MVI组（n = 137） 无MVI组（n = 150） Z/χ2 P 肿瘤数目（个） 1 118（85.9） 129（85.7） 0.001 0.974 > 1 19（14.1） 21（14.3） 肿瘤直径（cm） ≤ 3 25（18.3） 18（11.9） 2.195 0.139 > 3 112（81.7） 132（88.1） 肝硬化 存在 15（11.3） 25（16.7） 1.952 0.162 不存在 122（88.7） 125（83.3） 病理学检查（Edmonson分级） Ⅰ/Ⅱ级 16（11.9） 41（27.2） 11.025 0.001* Ⅲ/Ⅳ级 121（88.1） 109（72.8） 注：*P < 0.05。
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表 5 多因素Logistic回归分析
Table 5. Multivariate logistic regression analysis
影响因素 OR值 95%可信区间 P 抗病毒治疗（> 半年 vs ≤半年） 0.440 0.23～0.84 0.002* HBVDNA定量（ IU/mL） < 2×104 0.934 0.174～5.018 0.685 2×104～2×107 2.793 0.821～9.504 0.036* > 2×107 2.403 0.406～14.216 0.180 AFP（ ng/mL） < 400 0.587 0.109～3.137 0.428 ≥ 400～≤ 1000 0.313 0.513～5.942 0.023* > 1000 0.454 0.254～8.886 0.113 Edmonson分级（Ⅰ/Ⅱ级 vs Ⅲ/Ⅳ级） 0.518 0.245～1.099 0.078 注：*P < 0.05。
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表 6 MVI严重程度与HBVDNA定量的关系[n（%）]
Table 6. The relationship between the severity of MVI and the quantification of HBVDNA [n（%）]
HBVDNA定量（ IU/mL） MVI Z P 无 M1 M2 < 2×104 26（17） 7（8） 3（6） 6.669 0.036* ≥ 2×104 124（83） 80（92） 47（94） 注：*P < 0.05。
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表 7 各独立危险因素ROC曲线下面积
Table 7. Area under the ROC curve of each independent risk factor
检验结果变量 面积 标准误a 渐进 Sig b 渐近 95% 置信区间 下限 上限 HBVDNA .885 .037 .000 .812 .958 AFP .679 .053 .002 .574 .784 检验结果变量:HBVDNA， AFP 在正的和负的实际状态组之间至少有一个结果。统计量可能会出现偏差。a. 在非参数假设下；b. 零假设：实面积 = 0.5。
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<thead>
<tr>
<td rowspan="2" class="table_top_border" style="padding-left:40pt;height:12pt;" align="left" valign="middle">项目</td>
<td colspan="3" class="table_top_border" style="height:12pt;" align="center" valign="middle">异常程度得分</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_top_border2" style="height:12pt;" align="center" valign="middle">A级</td>
<td class="table_top_border2" style="height:12pt;" align="center" valign="middle">B级</td>
<td class="table_top_border2" style="height:12pt;" align="center" valign="middle">C级</td>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">血清胆红素（mmol/L）</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">< 34.2</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">34.2～51.3</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">> 51.3</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">血浆清蛋白（g/L）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">> 28</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">28～35</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">< 35</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">凝血酶原延长时间（s）</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">1～3</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">4～6</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">> 6</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">腹水</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">无</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">少量</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;height:12pt;">中等量</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">肝性脑病</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">无</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">轻度</td>
<td class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;height:12pt;" valign="middle" align="left">中度以上</td>
</tr>
</tbody>
<tfoot>
<tr>
<td colspan="4"> 总分5～6分者肝功能良好（A级），7～9分者肝功能中等（B级），10分以上者肝功能（C级）。</td>
</tr>
</tfoot>
</table></div></foreignObject></svg>)
