乙型肝炎病毒与肝细胞癌微血管侵犯的相关性

曹凡; 刘阳文; 魏雷; 谢楠; 杨裔坚; 钱程; 李春满; 付必莽; 胥江品; 阎容稷; 曾汪

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20210331

乙型肝炎病毒与肝细胞癌微血管侵犯的相关性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210331

1.
昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科四病区，云南昆明　650101
2.
昭通市中医医院外一科，云南昭通　657009
3.
云南省博亚医院普通外科，云南昆明　650228

基金项目: 昆明医科大学第二附属医院院内科技计划项目(2020yk010)

详细信息

作者简介:
曹凡(1993～)，男，云南曲靖人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科研究工作

通讯作者:
付必莽，E-mail： fubimang@163.com

中图分类号: R657.3
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出版历程
- 收稿日期: 2020-12-09
- 刊出日期: 2021-03-25

Correlation between Hepatitis B Virus and Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma

1.
Hepatobiliary and Pancreas Disease Area，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650101
2.
The First Ward of Surgery，Zhaotong Traditional Chinese Medicine Hospital，Zhaotong Yunnan 657009
3.
Dept. Of General Surgery，Yunnan Boya Hospital，Kunming Yunnan 650228，China

摘要

摘要: 目的探讨乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染及抗病毒治疗与肝细胞癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）形成及发展的相关性。方法回顾性分析昆明医科大学第二附属医院 2016年3月至2018年10月287例行根治性肝切除手术的肝细胞癌患者的临床及病理资料。依据病理结果将患者分为MVI阳性组和MVI阴性组，符合正态分布计量资料两组间比较采用t检验; 不符合正态分布的计量资料两组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。计数资料两组间非等级资料比较采用χ² 检验，等级资料比较采用 Mann-Whitney U 检验；三组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验。对有统计学意义的因素进一步行多因素Logistic回归分析，采用ROC曲线最大约登指数法评价本次研究的诊断效能。结果 287例患者中，MVI的发生率为44.7% （137/287）。单因素分析显示，MVI的形成与术前抗病毒治疗，HBVDNA定量、AFP定量及术后病理组织学分级有关。在HBV相关性HCC患者中，多因素Logistic回归分析结果显示：抗病毒治疗（OR = 0.44，P = 0.002）、HBVDNA定量在 ≥ 2×10⁴至≤2×10⁷ IU/mL （OR = 2.79， P = 0.036）、及AFP定量在 ≥ 400至 ≤ 1 000 ng/mL （OR = 0.31，P = 0.023）为MVI的独立危险因素，且抗病毒治疗半年以上为MVI的独立保护因素。高水平的HBVDNA定量（> 2×10⁴ IU/mL）可能预示MVI的高分化（P < 0.05）。此外，有意义的HBVDNA定量 ≥ 2×10 ⁴至 ≤ 2×10⁷ IU/mL （AUC = 0.885，P < 0.001）可能对预测HBV相关性HCC发生MVI的诊断价值较高。结论 HBV感染与HBVDNA定量水平是肝细胞癌MVI形成的重要因素；抗病毒治疗可能对MVI的形成有预防作用；高水平的HBVDNA定量可能预示着高分化的MVI，此外有意义的HBVDNA定量对HBV相关性HCC发生MVI具有一定价值。
- 肝细胞癌 /
- 乙型肝炎病毒 /
- 微血管侵犯
Abstract: Objective To explore the correlation between hepatitis B virus （HBV） infection and antiviral therapy and the formation and development of microvascular invasion （MVI） for hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods Retrospective analysis was made on the clinical and pathological data of hepatocellular carcinoma patients undergoing radical hepatectomy in the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from March 2016 to October 2018. Results The formation of MVI was related to preoperative antiviral therapy, HBVDNA quantification, AFP quantification and postoperative histopathological grading.Among hbV-associated HCC patients, multivariate Logistic regression analysis showed that antiviral therapy （OR = 0.44 p = 0.002）, HBVDNA quantification ≥2×10⁴～≤2×10⁷ IU/mL （OR = 2.79 p = 0.036）, and AFP quantification ≥400～≤1 000 ng/mL （OR = 0.31 p = 0.023） were independent risk factors for MVI, and antiviral therapy for more than half a year was independent protective factor for MVI. High levels of HBVDNA quantification （> 2×10⁴ IU/mL） may indicate high differentiation of MVI （P < 0.05）. In addition, significant HBVDNA quantification ≥2×10 ⁴～≤2×10⁷ IU/mL （AUC = 0.885 P < 0.001） may be of high diagnostic value in predicting the occurrence of MVI for HBV-associated HCC. Conclusion HBV infection and HBVDNA quantification levels are important factors in the formation of MVI in hepatocellular carcinoma. Antiviral therapy may have a preventive effect on the formation of MVI.A high level of HBVDNA quantification may indicate highly differentiated MVI. In addition, meaningful HBVDNA quantification is of certain value for THE occurrence of MVI in HBV-associated HCC.
- Hepatocellular carcinoma /
- Hepatitis B virus /
- Microvascular invasion

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表 1 Child-Pugh分级

Table 1. Child-Pugh classification

项目	异常程度得分
项目	A级	B级	C级
血清胆红素（mmol/L）	< 34.2	34.2～51.3	> 51.3
血浆清蛋白（g/L）	> 28	28～35	< 35
凝血酶原延长时间（s）	1～3	4～6	> 6
腹水	无	少量	中等量
肝性脑病	无	轻度	中度以上
总分5～6分者肝功能良好（A级），7～9分者肝功能中等（B级），10分以上者肝功能（C级）。

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表 2 两组患者术前一般临床资料比较分析[ $\bar x \pm s$ /n（%）]

Table 2. Comparison and analysis of general clinical data of two groups of patients before operation [ $\bar x \pm s$ /n（%）]

项目	MVI组（n = 137）	无MVI组（n = 150）	t/Z/χ²	P
年龄（岁）	53.88 ± 12.34	53.00 ± 11.22	0.630	0.763
性别（例）
男	87（63.4）	96（64.3）	0.008	0.930
女	50（36.6）	54（35.7）
抗病毒治疗（a）
> 半年	24（17.8）	43（28.6）	4.973	0.026^*
≤ 半年	113（82.2）	107（71.4）	4.973	0.026^*
注：^*P < 0.05。

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表 3 两组患者术前检验指标单因素分析结果[ $\bar x \pm s$ /n（%）]

Table 3. Results of univariate analysis of preoperative test indicators in the two groups [ $\bar x \pm s$ /n（%）]

项目	MVI组（n = 137）	无MVI组（n = 150）	t/Z/χ²	P
HBsAg（例）
阳性	102（74.6）	96（64.3）	3.657	0.056
阴性	35（25.4）	54（35.7）	3.657	0.056
HBeAg（例）
阳性	107（78.3）	105（70.1）	2.435	0.119
阴性	30（21.7）	45（29.9）	2.435	0.119
HBeAb（例）
阳性	44（32.4）	36（23.8）	2.346	0.126
阴性	93（67.6）	114（76.2）	2.346	0.126
HBVDNA定量（ IU/mL）
< 2×10⁴	44（32.1）	26（17.0）	9.042	0.003^*
2×10⁴～2×10⁷	87（63.5）	112（75.0）
> 2×10⁷	6（4.4）	12（8）
AFP（ ng/mL）
< 400	36（26.4）	76（51）	12.267	0.001^*
≥ 400～≤ 1000	53（38.5）	35（23）
> 1000	48（35.1）	39（26）
ALT（U/L）	53.88 ± 12.34	53.00 ± 11.22	0.797	0.375
AST（U/L）	55.75 ± 40.16	52.20 ± 41.06	0.740	0.784
ALB（g/L）	39.50 ± 4.55	40.27 ± 5.30	1.325	0.623
TbiL（μmol/L）	15.56 ± 10.19	19.39 ± 14.89	2.562	0.349
Child-Pugh分级
A级	127（92.5）	136（90.5）	0.387	0.534
B级	10（7.5）	14（9.5）	0.387	0.534
注：^*P < 0.05。

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表 4 两组患者术前影像学资料和术后病理组织学分级比较资料[n（%）]

Table 4. Comparison of preoperative imaging data and postoperative histopathological grades between the two groups [n（%）]

项目	MVI组（n = 137）	无MVI组（n = 150）	Z/χ²	P
肿瘤数目（个）
1	118（85.9）	129（85.7）	0.001	0.974
> 1	19（14.1）	21（14.3）
肿瘤直径（cm）
≤ 3	25（18.3）	18（11.9）	2.195	0.139
> 3	112（81.7）	132（88.1）	2.195	0.139
肝硬化
存在	15（11.3）	25（16.7）	1.952	0.162
不存在	122（88.7）	125（83.3）	1.952	0.162
病理学检查（Edmonson分级）
Ⅰ/Ⅱ级	16（11.9）	41（27.2）	11.025	0.001^*
Ⅲ/Ⅳ级	121（88.1）	109（72.8）	11.025	0.001^*
注：^*P < 0.05。

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表 5 多因素Logistic回归分析

Table 5. Multivariate logistic regression analysis

影响因素	OR值	95%可信区间	P
抗病毒治疗（> 半年 vs ≤半年）	0.440	0.23～0.84	0.002^*
HBVDNA定量（ IU/mL）
< 2×10⁴	0.934	0.174～5.018	0.685
2×10⁴～2×10⁷	2.793	0.821～9.504	0.036^*
> 2×10⁷	2.403	0.406～14.216	0.180
AFP（ ng/mL）
< 400	0.587	0.109～3.137	0.428
≥ 400～≤ 1000	0.313	0.513～5.942	0.023^*
> 1000	0.454	0.254～8.886	0.113
Edmonson分级（Ⅰ/Ⅱ级 vs Ⅲ/Ⅳ级）	0.518	0.245～1.099	0.078
注：^*P < 0.05。

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表 6 MVI严重程度与HBVDNA定量的关系[n（%）]

Table 6. The relationship between the severity of MVI and the quantification of HBVDNA [n（%）]

HBVDNA定量（ IU/mL）	MVI			Z	P
HBVDNA定量（ IU/mL）	无	M₁	M₂	Z	P
< 2×10⁴	26（17）	7（8）	3（6）	6.669	0.036^*
≥ 2×10⁴	124（83）	80（92）	47（94）	6.669	0.036^*
注：^*P < 0.05。

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表 7 各独立危险因素ROC曲线下面积

Table 7. Area under the ROC curve of each independent risk factor

检验结果变量	面积	标准误a	渐进 Sig b	渐近 95% 置信区间
检验结果变量	面积	标准误a	渐进 Sig b	下限	上限
HBVDNA	.885	.037	.000	.812	.958
AFP	.679	.053	.002	.574	.784
检验结果变量:HBVDNA， AFP 在正的和负的实际状态组之间至少有一个结果。统计量可能会出现偏差。a. 在非参数假设下；b. 零假设：实面积 = 0.5。

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参考文献(33)

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乙型肝炎病毒与肝细胞癌微血管侵犯的相关性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210331

作者简介:
曹凡(1993～)，男，云南曲靖人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科研究工作

通讯作者:
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Correlation between Hepatitis B Virus and Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma

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目录

[1]	王晓燕, 李娅, 何成禄, 王霖, 马志强, 万鑫蕊. 云南地区结核病患者与HBV、HCV、HIV共感染免疫功能及耐药性研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231209
[2]	普冬, 余婷婷, 李丽华, 张润武, 武昆利, 李冬玲. 昆明地区低病毒载量慢性乙肝患者血清高敏HBV DNA检测分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230114
[3]	陈怡璇, 王琳, 夏秀宏, 彭在坤, 丁奕, 史润娇, 雷学芬. 自噬在肝细胞癌中的作用机制研究进展, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230416
[4]	张明, 于成龙, 曹锦鹏. ZNF384调控GCLM对肝细胞癌转移的机制研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231108
[5]	陈晓洁, 吴星娆, 于书慧, 李政, 张岚. 乙肝病毒感染在妇科恶性肿瘤发生发展中的研究进展, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220424
[6]	张天红, 杨红菊. 外泌体miRNA在肝细胞癌中的研究进展, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220221
[7]	付海艳, 闫俊芳, 李红娟, 王霖, 张洁, 周宇君, 徐斌, 罗煜. 时间间隔对肝动脉化疗栓塞术序贯微波消融治疗肝细胞癌的影响, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221127
[8]	吕松琴, 孙溪若, 黄山, 徐丽萍, 张娟, 王义娜, 李晓非, 杨永锐. 干式荧光发光法在HBV感染诊疗中应用价值, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210812
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[11]	普冬, 李晓非, 余婷婷, 王红英, 张润武, 李丽华, 白经, 丁彩梅, 李冬玲, 杨永锐. 昆明地区慢性乙型肝炎患者替诺福韦酯耐药突变位点情况调查, 昆明医科大学学报.
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乙型肝炎病毒与肝细胞癌微血管侵犯的相关性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210331

作者简介: 曹凡(1993～)，男，云南曲靖人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科研究工作

通讯作者: 付必莽，E-mail： fubimang@163.com

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出版历程

Correlation between Hepatitis B Virus and Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma

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作者简介:
曹凡(1993～)，男，云南曲靖人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科研究工作

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付必莽，E-mail： fubimang@163.com