Retrospective Analysis of 376 Cases of Adverse Reactions to Antituberculosis Drug
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摘要:
目的 探讨结核患者经抗痨治疗后出现药物不良反应（adverse reaction，ADR）的具体类型、出现时间、年龄构成，为临床合理、安全、有效用药提供一定的参考。 方法 收集昆明市第三人民医院于2015年1月至2019年12月收治的376例因服用抗结核药物而出现不良反应的患者的病历资料，并采用SPSS软件进行数据分析。 结果 患者经抗痨治疗后出现ADR的时间多集中在前10 d，且男性出现ADR的几率高于女性，但差异无统计学意义（P > 0.05）。结核患者在服用利福平（rifampicin，RFP）与异烟肼（isoniazid，INH）后出现肝毒性的几率较高（P < 0.05），结核患者服用吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）后出现高尿酸血症的几率较高（P < 0.05）。患者服用乙胺丁醇（ethambutol，EMB）后出现皮肤瘙痒的发生率较高（P < 0.05）。 结论 抗结核药物可能导致的ADR多为高尿酸血症、瘙痒、皮疹、肝损伤等。患者初次用药后10d内可能因药物的刺激产生相应的ADR。因此，临床医生在其工作中需重点关注高风险人群以降低患者用药后出现ADR的风险。 Abstract:Objective To explore the specific types, occurrence time and age structure of adverse reaction （ADR） in tuberculosis patients after anti-tuberculosis treatment, so as to provide certain reference for rational, safe and effective drug use in clinical practice. Methods The data of 376 patients with adverse reactions due to antituberculosis drugs admitted to Kunming Third People’ s Hospital from January 2015 to December 2019 were collected, and the data were analyzed using SPSS software. Results The occurrence of ADR in patients after anti-tuberculosis treatment was mostly likely to occur in the first 10 days, and the incidence of ADR in males was higher than that in females, but the difference was not statistically significant. The incidence of hepatotoxicity in TB patients after taking rifampicin （RFP） and isoniazid （INH） was higher （P < 0.05）, and the incidence of hyperuricemia in TB patients after taking pyrazinamide （PZA） was higher （P < 0.05）. The incidence of pruritus was higher in patients taking ethambutol （EMB） （P < 0.05）. Conclusion ADRs caused by antituberculosis drugs are mostly hyperuricemia, pruritus, rash, liver damage, etc. Patients may develop ADRs within 10 days of initial dose. Therefore, clinicians should pay special attention to high-risk groups to reduce the occurence of ADR after medication. -
原发性干燥综合征（primary sjögren’s syndrome，pSS）是一种复杂的异质性自身免疫性疾病，主要累及女性。而抑郁是pSS的常见合并症，可能加重病情，影响患者生活质量[1]。多个研究发现，pSS可合并焦虑、抑郁障碍，且焦虑、抑郁的发病率高于类风湿关节炎患者[2-5]。
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）属于神经营养蛋白家族，在中枢神经系统（central nervous system，CNS）和免疫系统（如单核细胞和B细胞）中均有表达[6-7]。BDNF首先以pre-proBDNF的形式存在，然后裂解为BDNF前体蛋白（proBDNF）。proBDNF在细胞内的弗林蛋白酶、转化酶 PCSK6 和 PC5-6B或细胞外的组织纤溶酶原激活物（Tissue Plasminogen Activator，tPA）、基质金属蛋白酶蛋白水解酶作用下形成BDNF成熟体蛋白（mature BDNF，mBDNF）。已有研究提示，proBDNF信号通路在免疫介导的炎症性疾病发病机制中也发挥重要作用[8-9]。我们之前的研究表明，血清proBDNF水平升高或mBDNF/proBDNF比值降低可能是抑郁症的标志物[10]。而proBDNF在pSS伴随抑郁症状的患者中发挥的作用研究不多，本研究就pSS患者血浆BDNF水平与抑郁症状的关系进行探讨。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究经昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过，招募了2022年1月至12月收住昆明医科大学第一附属医院风湿科（门诊和住院）、符合 2016 年美国风湿病协会pSS分类诊断标准[11]，且年龄在20～69岁的患者作为研究对象。排除当前或既往有甲状腺功能障碍、感染、慢性肝病、肾功能不全、代谢性骨病、严重心脑血管疾病和精神病史的患者，以尽量减少其对心理社会变量的潜在混杂效应。同一时期年龄、性别与病例组相匹配的健康体检者作为对照组，招募同时排除患有急性疾病并使用抗抑郁药物的患者和健康受试者。干燥综合征组治疗主要为糖皮质激素和羟氯喹。
1.2 研究方法
获得病人的知情同意后，采用自制的人口学问卷及抑郁症筛查量表（PHQ-9）、简易应对方式问卷（SCSQ）、社会支持评定量表（SSRS）进行调查和评分，欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数量表（EULARSS disease activity index，ESSDAI）评估pSS疾病活动度。并检测及比较所有研究对象外周血proBDNF水平；检测并比较pSS伴或不伴抑郁症状患者球蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4、ESR、CRP实验室指标及心理状态。
1.2.1 病活动指数（ESSDAI）评分
根据ESSDAI评分对SS疾病活动度进行全面评估，评分越高，表示疾病活动度越高。
1.2.2 抑郁评分调查
PHQ-9的总分范围为0～27，0～4分无抑郁症状，5～9分为轻度，10～14分为中度，15分以上为重度，本研究中以5分判断为具有抑郁症状，将总pSS组分为无抑郁症状组（pSS组）和伴随抑郁症状组（pSS-D组）。
1.2.3 应对方式调查
简易应对方式问卷（SCSQ）是国内测量应对方式的重要工具之一，共20个条目，包括积极应对和消极应对两个维度，积极应对维度由条目1～12组成，重点反映了积极应对的特点，消极应对维度由条目13～20组成，重点反映了消极应对的特点。采用0～3 4级评分，积极应对评分越高，表明被调查者越倾向于采用积极的应对方式；消极应对评分越高，表明被调查者越倾向于采用消极的应对方式。
1.2.4 社会支持调查
通过社会支持评定量表（SSRS）评 价，共包含3个维度（10个条目）：客观支持（3 个条目）、主观支持（4 个条目）和对社会支持利用度（3个条目）。总分≤22 分数属于低水平，23～44 分属于中等水平，45～66 分属于高水平。
1.3 实验室检查
在知情同意的前提下，于早晨空腹时用非抗凝负压采血管抽取外周静脉血约 2～5 mL，分离血浆并储存在-80 ℃下备用。血浆中proBDNF水平的检测根据（R&D Systems，Minneapolis，MN，USA）制造商的说明书通过ELISA进行。同时测量其他实验室数据，包括球蛋白、IgM、IgA、IgG、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和补体（C3、C4）水平。
1.4 统计学处理
采用SPSS20.0统计学软件处理数据，符合正态分布（
$\bar x \pm s $ ）且方差齐的定量资料采用单因素方差分析，定性资料（%）采用χ2检验；不符合正态分布者以M（P25，P75）表示，统计采用非参数秩和检验，比较有差异后采用Logistic回归分析进行多因素分析，探讨抑郁症状的危险因素，相关性分析采用Spearman相关分析，P < 0.05为差异有统计学意义（双侧）。2. 结果
2.1 对照组、pSS组和pSS-D组一般人口学资料的比较
最终纳入pSS患者42例，以PHQ-9≥5分判断为具有抑郁症状，将42例pSS患者分为无抑郁症状组（pSS组，n = 12）和伴随抑郁症状组（pSS-D组，n = 30）；与之匹配的对照组81例。3组一般人口学资料的比较差异无统计学意义（P > 0.05，定量资料采用Fisher精确检验）。3组在PHQ-9评分中差异有统计学意义，两两比较结果显示，对照组与pSS组PHQ-9得分差异无统计学意义（P = 0.088）， pSS-D组与对照组及pSS组PHQ-9得分差异均有统计学意义（P = 0.001），见表1。
表 1 对照组、pSS组和pSS-D组一般人口学资料的比较[n（%）/M（P25，P75）/（$ \bar x \pm s$ ）]Table 1. Comparison of the demographic data among control group，pSS group and pSS-D group [n（%），M（P25，P75），（$ \bar x \pm s$ ）]项目 对照组 pSS组 pSS-D组 χ2/t/F P （n = 81） （n = 12） （n = 30） 性别
男
女
3（3.7）
78（96.3）
0（0）
12（100）
2（6.7）
28（93.3）0.868 0.769 年龄 43.72 ± 9.26 45.50 ± 10.05 47.57 ± 10.51 1.776 0.174 PHQ-9 2.30 ± 0.84 3.08 ± 1.08 7.90 ± 2.06a 216.047 0.001* 病程（月） − 42（2.25，60.00） 24（10.50，72.00） 185.500 0.878 ESDAI评分 − 2（2.00，3.00） 2（2.00，3.00） 144.500 0.271 pSS-D组与对照组及pSS组PHQ-9得分差异均有统计学意义，*P < 0.05。 2.2 对照组、pSS组和pSS-D组之间血浆proBDNF水平的比较
ELISA结果显示，对照组、pSS组与pSS-D组血浆proBDNF水平分别为480（285.65，702.54）pg/mL、596.92（444.40，988.37） pg/mL和541.09（384.51，1069.77） pg/mL。Kruskal-Wallis检验结果为：H = 6.622，P = 0.036，按照α = 0.05的检验标准，可以认为3组血浆proBDNF水平有差别。经过两两比较，对照组与pSS-D组之间患者血浆proBDNF水平差异有统计学意义（调整后P = 0.035），见图1。
图 1 对照组、pSS组和pSS-D组之间血浆proBDNF水平的比较Figure 1. Comparison of plasma proBDNF levels among control，pSS and pSS-D groups*P < 0.05。2.3 pSS组和pSS-D组实验室指标的比较
2组在球蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4、ESR及CRP检测指标的比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 pSS组和pSS-D组实验室指标的比较[（$\bar x \pm s $ ），g/L]Table 2. Comparison of laboratory indicators between pSS and pSS-D groups [（$\bar x \pm s $ ），g/L]项目 pSS组 pSS-D组 t P 球蛋白 36.54 ± 2.82 36.86 ± 1.54 −0.107 0.916 IgG 19.60 ± 1.94 19.72 ± 1.04 −0.060 0.952 IgA 2.55 ± 0.36 2.64 ± 0.35 −0.161 0.873 IgM 1.37 ± 0.24 1.44 ± 0.16 −0.239 0.812 C3 1.01 ± 0.06 1.05 ± 0.04 −0.499 0.621 C4 0.19 ± 0.02 0.23 ± 0.02 −1.169 0.250 ESR（mmH2O/h） 26.08 ± 6.70 32.07 ± 4.90 −0.677 0.503 CRP（mg/L） 4.27 ± 1.44 3.00 ± 0.55 1.010 0.319 2.4 pSS组和pSS-D组之间SCSQ 、SSRS总分及SSRS量表3个维度（客观支持、主观支持和对社会支持利用度）得分之间的比较
pSS组和pSS-D组在SSRS总分及客观支持维度之间差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 pSS组和pSS-D组在SCSQ 、SSRS总分及SSRS3个维度得分间的比较（$\bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of SCSQ，SSRS total score and SSRS scores between pSS and pSS-D groups （$\bar x \pm s $ ）项目 pSS组（n = 12） pSS-D组（n = 30） t P SCSQ 10.916 ± 5.248 9.067 ± 4.989 1.070 0.291 SSRS总分 45.09 ± 9.137 37.39 ± 8.135 2.614 0.013* 主观支持 10.45 ± 4.156 9.29 ± 3.133 0.971 0.338 客观支持 25.82 ± 3.816 21.45 ± 6.115 2.745 0.010* 对社会支持
利用度7.73 ± 2.970 7.68 ± 2.286 0.057 0.995 *P < 0.05。 2.5 pSS患者中抑郁症状危险因素的Logistic回归分析
将表3中pSS组和pSS-D组之间比较存在统计学意义的SSRS量表总分、客观支持维度及关注的变量血浆proBDNF浓度纳入Logistic回归，以评估对pSS是否伴随抑郁症状的影响。得到的Logistic模型具有统计学意义（χ2 = 14.338，P = 0.006），该模型能够正确分类81.0%的研究对象。最终，模型仅纳入SSRS量表总分（OR = 0.693，95%CI 0.494，0.972）。
3. 讨论
免疫系统和神经系统之间存在着密切的相互作用。研究表明，神经营养因子参与了炎症反应，包括炎症和自身免疫性疾病中免疫功能的调节和调控[12]。
PSS是一种全身性自身免疫性疾病，自身反应性B细胞活化是pSS的标志之一[13]。活化的人类T细胞和B细胞在体外产生功能性BDNF[12]。Lapchak等[14]通过在腹腔内注射IL-1β，发现可显著降低大鼠海马中BDNF mRNA的表达水平。Hu等[15]还发现proBDNF-p75NTR信号传导在多发性硬化（MS）患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的淋巴细胞中表达上调，且抗proBDNF的单克隆抗体（McAb-proBDNF）可减轻临床评分、限制脱髓鞘并抑制EAE小鼠的促炎细胞因子的释放。ProBDNF可通过促进促炎细胞因子的过度表达（如IL-6，IFN-α、TNF-α等），使得与抗炎细胞因子（IL-4、TGF-β等）的比例失衡。但本研究中却发现无抑郁症状的pSS患者与对照组比较，血浆proBDNF虽有升高，但未达到统计学意义，与既往研究有不同[15-16]。其可能的原因是本次入组的pSS患者病情较轻，均未处于疾病的活动期，故血浆中proBNDF的水平较正常人升高不明显。且入组的pSS患者例数较少，检验效力不足，应在更大的样本中进行检验。
其次，笔者还发现伴随抑郁症状的pSS-D患者与对照组及无抑郁症状的pSS患者比较，血浆proBDNF水平升高得最为明显。PSS患者的特征是慢性炎症，这与促炎细胞因子分泌增加有关[17]。这些促炎细胞因子可能会导致抑郁和焦虑的发生[5, 18]，这可以解释我们的发现。ProBDNF不仅可以通过促进促炎症因子的释放加重pSS，亦促进了抑郁症状的发生。Liu等[19]发现，黄芩苷可以通过增加LPS处理后小鼠海马中mBDNF的水平，并提高了mBDNF/proBDNF的比率，到达抑制神经炎症和外周免疫反应引起的炎症来减轻LPS诱导的抑郁样行为。因此，是否可以通过抑制proBDNF的表达来缓解pSS伴随的抑郁症状是今后研究的重点问题。
本次研究发现，pSS-D患者与pSS患者相比，血浆proBDNF虽有升高，但未达到统计学意义。笔者的前期研究发现，proBDNF的水平与抑郁的严重程度成正比[10]，但在本次的研究中却未得出该结果。分析原因可能有3点：（1）本次入组的pSS患者均未处于疾病的活动期（ESDAI评分均较低，有、无伴随抑郁症状2组的病程及实验室指标无差异），治疗药物糖皮质激素、羟氯喹均为低剂量，故对躯体情况及生活质量的影响不严重；（2）pSS-D患者抑郁的程度较轻（PHQ-9的评分为轻-中度），情绪对工作、生活的影响不明显；（3）与入组研究对象例数较少，故各量表的评分未完全反映患者的真实情况。故今后的研究还应扩大样本量，并纳入不同疾病严重程度的病例，以扩大检验效力。
PSS患者多为40岁以上的中年女性，易受经济状况、家庭负担及自身激素水平等多因素的影响，加剧了患者焦虑抑郁情绪的进展。杨敏等[20]在研究中指出，负性生活事件值、社会关心、家庭关心素与pSS患者抑郁状态的发生有关，笔者回归分析的结果与该研究一致。对pSS患者的应对方式和社会支持进行评估后发现，较少的社会支持是pSS伴随抑郁症状的危险因子。故对于pSS患者，尤其是女性患者，家属及社会对患者的关心、支持可以减少出现抑郁症状的发生。
综上所述，proBDNF促进了pSS伴随抑郁症状的发生，靶向BDNF及其信号通路可能是一种新的治疗pSS伴随抑郁症状的策略，且pSS患者合并抑郁症状时需要更多的社会支持。
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图 1 ADR发生比率与时间分布散点图
A：吡嗪酰胺；B：异烟肼；C：利福平；D：乙胺丁醇。
Figure 1. Scatter-plot of the occurrence ratio and time distribution of ADR
表 1 肺结核患者总人数（n）
Table 1. The total number of tuberculosis patients （n）
年龄（岁） 男 女 总计 比例（%） 5～14 305 217 522 1.00 15～14 10652 8550 19202 52.00 45～60 6053 3229 9282 25.00 > 60 5187 2962 8149 22.00 合计 22197 14958 37155 构成比（%） 59.00 41.00 
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表 2 出现ADR肺结核患者人数（n）
Table 2. The number of tuberculosis patients with ADR （n）
年龄（岁） 男 女 合计 构成比（%） 5～14 3 4 7 2.00 15～44 105 95 200 54.00 45～60 72 37 109 29.00 > 60 44 16 60 16.00 合计 224 152 376 构成比（%） 60.00 40.00
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表 3 年龄、性别对ADR发生的影响（n）
Table 3. The Influence of age and sex on the occurrence of ADR （n）
内容 发生ADR 未发生ADR χ2 P 性别 男 224 21973 0.004 0.959* 女 152 14806 年龄（岁） 5～14 7 522 9.065 0.028* 15～44 200 19202 45～60 108 9282 > 60 60 8149 *P < 0.05。
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表 4 312例常见ADR的临床表现（n）
Table 4. The common clinical manifestations of 312 ADR cases （n）
不良反应 吡嗪酰胺 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 高尿酸血症 109 0 0 1 肝损伤 11 28 9 0 胃肠道不适 5 8 3 3 发热 4 13 7 2 皮肤瘙痒 11 38 18 17 关节疼痛 5 0 0 0 白细胞减少 0 17 3 0 总计 145 104 40 23
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表 5 312例常见ADR中药物与ADR类型的关系（n）
Table 5. Association between drugs and ADR types in 312 cases （n）
不良反应 药物 发生ADR 未发生ADR χ2 P 高尿酸血症 吡嗪酰胺 109 36 189 < 0.0001* 利福平 0 104 异烟肼 0 40 乙胺丁醇 1 22 肝损伤 吡嗪酰胺 11 134 23 < 0.0001* 利福平 28 76 异烟肼 9 31 乙胺丁醇 0 23 皮肤瘙痒 吡嗪酰胺 11 134 65 < 0.0001* 利福平 38 66 异烟肼 18 22 乙胺丁醇 17 6 发热 吡嗪酰胺 4 141 12 0.05 利福平 13 91 异烟肼 7 33 乙胺丁醇 2 21 *P < 0.05。
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表 6 ADR出现时间分布
Table 6. The time distribution of ADR occurrence time
年龄（岁） ADR出现时间（d） 合计（n） 占比（%） 1～7 8～15 16～30 31～90 > 90 ≤18 9 7 1 0 3 20 5.30 18～40 94 31 15 15 8 163 43.40 41～65 85 33 17 10 9 154 40.90 > 66 28 7 2 1 1 39 10.40 合计 216 78 35 26 21 376 100 占比（%） 57.00 21.00 9.00 7.00 6.00 100
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