Effects of Different Doses of Gastrodin on Conditioned Place Preference and Microglia Activation in Hippocampus of Methamphetamine Dependent Rats
-
摘要:
目的 研究不同剂量天麻素（gastrodin，Gas）对甲基苯丙胺（methamphetamine，Meth）依赖大鼠条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）的影响及海马小胶质细胞激活状态的改变。 方法 腹腔注射Meth（10 mg/kg，qd，14 d）建立Meth依赖大鼠CPP模型，然后采用10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg不同剂量的天麻素治疗14 d，测定不同剂量天麻素对Meth依赖大鼠CPP效应的影响；用免疫荧光技术检测不同剂量天麻素对海马小胶质细胞激活的影响。 结果 Meth依赖大鼠CPP模型建立成功。与生理盐水组相比，Meth组的CPP效应明显增强，差异有统计学意义（P < 0.05）；天麻素治疗可使大鼠在伴药箱停留时间明显缩短；与Meth组相比，10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素治疗后，可呈剂量依赖性地降低Meth诱导的CPP效应，且100 mg/kg的天麻素可基本消除Meth诱导的CPP效应。免疫荧光检测结果显示，与生理盐水组相比，Meth组大鼠海马小胶质细胞明显被激活；经10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素治疗后，小胶质细胞激活被明显抑制，且30 mg/kg、100 mg/kg两组剂量的天麻素治疗后抑制效果更明显。 结论 天麻素可呈剂量依赖性降低Meth依赖大鼠的CPP效应，天麻素对Meth成瘾具有改善作用。不同剂量的天麻素可抑制Meth依赖CPP大鼠海马组织小胶质细胞的激活状态。 Abstract:Objective To study the effects of different dosages of gastrodin on conditioned place preference and hippocampal microglia activation in methamphetamine （Meth）-dependent rats. Methods Meth dependent CPP model was established by intraperitoneal injection of meth （10 mg/kg, QD, 14 d） and then gastrodin （10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg） was used for 14 d to determine the effect of gastrodin on CPP in meth dependent rats. After that, the immunofluorescence technique was used to detect the effect of different doses of gastrodin on the activation of microglia in hippocampus. Results The Meth-dependent rat CPP model was successfully established. Gastrodin treatment could shorten the time of the rats stayed in the drug-paired chamber. Compared with the saline group, the CPP effect of the Meth group was significantly enhanced, and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Compared with Meth group, 10 mg/kg, 30 mg/kg, and 100 mg/kg gastrodin treated groups showed a dose-dependent reduction of Meth-induced CPP effect, and 100 mg/kg of gastrodin could basically eliminate the CPP effect induced by Meth. The results of immunofluorescence showed that, compared with the normal saline group, the hippocampal microglia of the Meth group was significantly activated. After the treatment with 10 mg/kg, 30 mg/kg, or 100 mg/kg gastrodin, the microglia cell activation was inhibited by gastrodin, and the performance was more obvious after the treatment with 30 mg/kg and 100 mg/kg gastrodin. Conclusion Gastrodin can reduce the CPP effect of Meth-dependent rat in a dose-dependent manner; gastrodin has a potential effect on methamphetamine dependence. Gastrodin can inhibit the activation of hippocampal microglia in hippocampus region of Meth-dependent rat. -
Key words:
- Methamphetamine （Meth） /
- Gastrodin /
- Conditional position preference （CPP） /
- Hippocampus /
- Microglia
-
甲基苯丙胺（methamphetamine，Meth）是一种中枢兴奋剂，俗称“冰毒”，目前在全世界范围内被广泛滥用，重复摄入过多Meth会产生依赖，药物依赖一种与奖赏作用和学习记忆有关的慢性复发性脑病[1]，可改变大脑的结构与功能[2]，对大脑多的各个脑区，尤其是对海马造成严重的神经毒性损害，其神经毒性机制与氧化应激、兴奋性毒性、神经元变性坏死及神经炎症等有关[3]。其中神经炎症是大脑产生病理损伤的基础[4]，受小胶质细胞的调节，小胶质细胞激活会释放炎症因子和有毒物质，诱导神经炎症。因此，神经炎症与Meth依赖具有密切联系。建立Meth依赖模型进一步探讨Meth依赖机制和寻找有效治疗药物是目前主流的研究策略之一。条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）实验是用来研究与奖赏相关的学习、记忆功能的经典动物模型，能够较好的模仿Meth依赖者的行为特征[5]，且CPP效应的缓解与成瘾药物的戒断治疗具有同等效果[6]。天麻素（gastrodin，Gas）作为天麻的主要活性成分，在保护认知功能、抗氧化和抗炎方面具有重要作用，在癫痫、焦虑症等神经系统疾病中具有潜在的治疗作用[7]。Meth依赖相关的研究发现，天麻素对Meth产生的神经毒性具有一定保护作用[8]。因此，本研究旨在通过免疫荧光和CPP实验，探讨不同剂量的天麻素治疗对Meth依赖大鼠CPP效应及海马小胶质细胞激活的影响，探索天麻素治疗Meth依赖的可能机制。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
雄性SD大鼠60只，体重180～200 g，购自昆明医科大学实验动物学部[动物使用许可证编号：SCXK（滇）K2015-002]。前3 d将动物分筐喂养，不限制饮食和水，让大鼠适应环境。
1.2 主要试剂和药品
二甲苯（光华科技，广东）；德国LEICA莱卡819窄刀片（Leica公司，德国）；过氧化物酶阻断剂、PBS磷酸盐缓冲液、柠檬酸钠抗原修复液（50X）、封闭山羊血清、抗荧光衰减封片剂、无水乙醇（索莱宝，北京）；免疫组化笔（Graftec Japan Ltd，日本）；Iba-1兔抗一抗（GB11105，索莱宝，北京）；荧光标记二抗（A21010，Abbkine公司）。甲基苯丙胺由云南省公安厅禁毒技术公安部重点实验室合法提供；天麻素（研究级标准品）由昆明医科大学生物医学工程中心陆地教授馈赠。
1.3 主要仪器
大鼠CPP 设备（欣软信息有限公司，上海）；荧光倒置显微镜（ZEISS，德国）；摇床、恒温培养箱（恒科仪器有限公司，上海）。
1.4 动物分组及处理
60只雄性SD大鼠随机分配到6个组中，包括生理盐水组：给药生理盐水腹腔注射（intraperitoneal injection，IP）（10 mg/kg，qd，连续注射14 d）；Meth模型组：给药Meth（10 mg/kg，ip，qd，14 d）；天麻素100 mg/kg组：给药天麻素（100 mg/kg，ip，qd，14 d）；Meth + 天麻素10 mg/kg组：前14 d的处理方式和Meth组相同，后14 d给予10 mg/kg天麻素（ip，qd）；Meth + 天麻素30 mg/kg组：前14 d的处理方式和Meth组相同，后14 d给予30 mg/kg天麻素（ip，qd，14 d）；Meth + 天麻素100 mg/kg组：前14 d的处理方式和Meth组相同，后14 d给予100 mg/kg天麻素（ip，qd，14 d）。
1.5 CPP实验
第1～4 d为适应期，每天将大鼠放入CPP箱中，将黑白箱中间的隔板取出，让其在黑白箱中自由活动30 min适应CPP箱环境；后对每只大鼠进行CPP测试15 min，确定大鼠的天然偏爱箱。第5～19 d为训练期，封闭CPP箱中间的隔板，对6个组的大鼠每次腹腔注射后即放入伴药箱训练30 min，连续训练14 d，在第19 d对每只大鼠进行CPP测试15 min。第20～35 d为治疗期，在确定大鼠产生依赖后，对Meth + 天麻素10 mg/kg组、Meth + 天麻素30 mg/kg组、Meth + 天麻素100 mg/kg组大鼠分别给予10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素治疗14 d，治疗结束后对大鼠进行CPP测试15 min。在每个阶段CPP测试过程中，保持安静，在更换老鼠时，及时清除上一只老鼠的粪便、尿液，擦拭干净，避免环境对实验结果造成影响。
1.6 免疫荧光检测
行为学测试完毕后，水合氯醛麻醉大鼠，用0.9%的氯化钠注射液对大鼠心脏灌注，将脑血管中的血液冲洗干净，随后将灌注液换成4%多聚甲醛，待大鼠出现震颤、尾巴变直、摆后肢后停止灌注，取出全脑，浸泡在4%多聚甲醛中，放入4 ℃冰箱备用。将大鼠海马切开，石蜡包埋，切片，切片放在65 ℃恒温箱中烤片10 h。第2天将片子从恒温箱中取出，按照下列步骤脱蜡水化：先放在3个二甲苯中各停留10 min，后在两个无水乙醇中停留各10 min，最后按顺序放入95%乙醇、90%乙醇、80%乙醇、70%乙醇、50%梯度乙醇溶液中各5 min；将柠檬酸钠抗原修复液用高压锅煮沸后，将玻片放入抗原修复液中抗原修复10 min；待冷却后依次用3%过氧化氢封闭10 min、TritonX-100穿孔30 min、20%羊血清封闭40 min；随后加入Iba-1（1∶200）4 ℃孵育过夜。次日取出玻片，加入对应的荧光二抗（1∶250），在37 ℃恒温箱中孵育2 h，孵育结束后封片，在倒置荧光显微镜下观察、拍照。
1.7 统计学处理
采用SPSS 19.0版软件和GraphPad Prism 5.0进行统计学分析，实验数据用均数±标准差（
$ \bar x \pm s$ ）表示，采用单因素方差分析以及Student’ s t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 CPP模型建立
通过腹腔注射Meth（10 mg/kg，qd）结合条件化训练14 d后，除生理盐水组和天麻素100 mg/kg组外，其余各组大鼠在伴药箱的停留时间均显著延长，差异有统计学意义（P < 0.001），说明Meth可以使大鼠产生明显的CPP效应，Meth依赖大鼠CPP模型建立成功，见表1、图1。
表 1 各组大鼠在伴药箱的停留时间[n = 6，（$ \bar x \pm s$ ）]Table 1. The time of each group of rats in the drug-paired chamber [n = 6，（$ \bar x \pm s$ ）]组别 适应期（s） 训练期（s） 治疗期（s） t/F P 生理盐水组 336.9 ± 85.2 327.9 ± 69.5 − 1.5 0.7 Meth组 194.7 ± 66.9 629.8 ± 103.2** − 20.3 < 0.01 天麻素100 mg/kg组 226.1± 48.2 299.9 ± 61.1 − 2.5 0.06 Meth+天麻素10 mg/kg组 218.2 ± 67.8 630.9 ± 95.7** 406.1 ± 33.7## 51.5 < 0.01 Meth+天麻素30 mg/kg组 212.2 ± 76.3 535.2 ± 148.3** 322.9 ± 74.5## 14.5 < 0.01 Meth+天麻素100 mg/kg组 203.3 ± 29.5 585.6 ± 138.6*** 253.3 ± 84.2# 28.6 < 0.01 与适应期比较，*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001；与训练期比较，#P < 0.05、##P < 0.01。 
图 1 伴药箱停留时间的比较（n = 6，$ \bar x \pm s$ ）与适应期比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与训练期比较，#P < 0.05、##P < 0.01。Figure 1. Comparison of the time in the drug-paired chamber （n = 6，$ \bar x \pm s$ ）2.2 天麻素对Meth依赖大鼠伴药箱停留时间的影响
对Meth + 天麻素10 mg/kg组、Meth + 天麻素30 mg/kg组、Meth + 天麻素100 mg/kg组的大鼠采用腹腔注射10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素治疗14 d后，进行CPP测试。与训练期相比，3组大鼠的伴药箱停留时间均明显缩短，差异具有统计学意义（P < 0.01 或P < 0.05），说明天麻素对Meth诱导的CPP有抑制作用，见表1、图1。
2.3 不同剂量天麻素对Meth依赖大鼠CPP效应的影响
生理盐水组给药前后在伴药箱停留时间的差值为（38.9±29.5），Meth组为（435.1±52.6）。与生理盐水相比，Meth组大鼠的CPP效应明显增强，差异有统计学意义（P < 0.01）；Meth + 天麻素10 mg/kg组在给药前后伴药箱停留时间的差值为（187.9±76.5）、Meth + 天麻素30 mg/kg组为（110.7±27.3）、Meth + 天麻素100 mg/kg组为（78.1±36.4），与Meth组相比，经10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素治疗后，使Meth诱导的CPP效应逐渐减弱，差异具有统计学意义（P < 0.01），且随着剂量增加，Meth诱导的CPP效应减弱越明显，具有明显的量效关系，见表2、图2 。
表 2 各组大鼠给药前后在伴药箱停留时间的差值[n = 6，（$ \bar x \pm s$ ）]Table 2. Comparison of the difference of times that the rat stayed in the drug-paired chamber before and after Meth administration [n = 6，（$\bar x \pm s$ ）]分组 伴药箱停留时间的差值（s） 生理盐水组 38.9 ± 29.5 Meth组 435.1 ± 52.6** 天麻素100 mg/kg组 94.6 ± 31.2 Meth + 天麻素10 mg/kg组 187.9 ± 76.5**## Meth + 天麻素30 mg/kg组 110.7 ± 27.3*## Meth + 天麻素100 mg/kg组 78.1 ± 36.4## F 59.9 P < 0.01 与生理盐水组比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与Meth组比较，#P < 0.05、##P < 0.01。 
图 2 各组大鼠给药前后伴药箱停留时间差值比较（n = 6，$ \bar x \pm s$ ）与生理盐水组比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与Meth组比较，#P < 0.05、##P < 0.01。Figure 2. Comparison of the difference of times that the rat stayed in the drug-paired chamber before and after Meth administration （n = 6，$ \bar x \pm s$ ）2.4 不同剂量天麻素对Meth依赖CPP大鼠海马小胶质细胞激活的影响
本研究采用小胶质细胞标记物Iba-1对大鼠海马中的小胶质细胞进行标记并计数。结果发现，生理盐水组中大鼠海马Iba-1 阳性细胞较少，且细胞呈分枝状；Meth给药组大鼠海马Iba-1 阳性细胞明显增多，且从形态上小胶质细胞胞体明显增大、突起变短、有的甚至消失，呈阿米巴状或圆形。Meth + 天麻素10 mg/kg组、Meth + 天麻素30 mg/kg组、Meth + 天麻素100 mg/kg组较Meth组相比，大鼠海马中Iba-1 阳性细胞数量有所减少，小胶质细胞胞体变小、突起变长；且在Meth + 天麻素30 mg/kg组和Meth + 天麻素100 mg/kg组中上述表现更明显，见图3。
图 3 不同剂量的天麻素对Meth依赖大鼠海马小胶质细胞激活的影响（×400，20 µm）A：生理盐水组；B：Meth组；C：Meth+天麻素10 mg/kg组；D：Meth+天麻素30 mg/kg组；E：Meth+天麻素100 mg/kg组；F：天麻素100 mg/kg组。Figure 3. Intervention effects of different doses of gastrodin on the activation of hippocampal microglia in Meth-dependent rats （×400，20 µm）3. 讨论
CPP模型是20世纪80年代后在药物依赖领域广泛使用的经典动物模型，用于探讨成瘾药物的发生机制和寻找有效的治疗药物。本研究发现腹腔注射Meth（10 mg/kg，qd，14 d）可以使大鼠伴药箱停留时间明显延长，产生明显的CPP效应，成功建立了Meth依赖大鼠CPP模型，这与课题组先前的研究结果一致[9]。用10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素以同样方式给药14 d后，可以使大鼠伴药箱停留时间明显缩短，说明天麻素具有缓解Meth依赖大鼠的CPP效应的作用。接下来笔者进一步研究了不同剂量天麻素对Meth依赖大鼠CPP效应的影响，结果提示与Meth给药组相比，天麻素治疗组Meth诱导的大鼠CPP效应明显减弱，且随着天麻素剂量的增加，Meth诱导的大鼠CPP效应减弱越明显，呈明显的量效关系；100 mg/kg的天麻素可以使Meth依赖大鼠CPP效应基本消除，提示天麻素对Meth依赖具有改善作用。
海马是中脑边缘系统的组成部分，与学习和记忆密切相关，在成瘾药物的复吸及成瘾记忆形成中具有重要作用[10]，而CPP又是一种用于测量药物依赖奖赏相关学习和记忆的动物模型，因此以CPP模型为基础，选择海马为研究脑区研究药物依赖具有重要意义。药物依赖是一种慢性复发性脑病，会对神经系统产生严重的神经毒性损害。神经炎症作为Meth所致神经毒性的机制之一，与小胶质细胞的激活有关。研究表明，正常情况下小胶质细胞呈分枝状，具有维持中枢神经系统稳态的作用；在受到感染、损伤或其他疾病时，小胶质细胞胞体变大，突起变短或消失[11]，呈激活状态。小胶质细胞激活会释放炎症因子，产生神经炎症。Chao J等[12]研究发现，Meth处理的小鼠海马切片发现小胶质细胞出现上述激活改变。Yang T等[13]用Meth处理BV2细胞，结果发现Meth可以显著增加小胶质细胞标记物CD11b的表达。通过对Meth滥用者进行尸检并采用放射性示踪剂进行研究，也发现人脑组织中小胶质细胞也被激活[14]，说明在人体、动物和细胞水平，Meth都可以使小胶质细胞激活，诱导神经炎症，故抑制神经炎症对治疗Meth依赖具有重要意义。
天麻素具有广泛的药理学作用，对神经系统具有保护作用。本研究发现，Meth组大鼠海马小胶质细胞明显被激活，而用10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg剂量的天麻素治疗14 d后，与Meth组相比，大鼠海马小胶质细胞的激活状态明显减弱，且30 mg/kg、100 mg/kg的天麻素对抑制Meth诱导的小胶质细胞激活更明显，提示不同剂量的天麻素可通过抑制小胶质细胞激活来抑制神经炎症，CPP效应的缓解可以用来评价成瘾药物的戒断治疗效果[8]，提示天麻素对Meth依赖大鼠CPP效应的缓解作用可能与抑制小胶质细胞激活有关。
综上所述，本研究发现天麻素治疗可呈剂量依赖性降低Meth依赖大鼠的CPP效应，天麻素对Meth依赖具有治疗作用。同时研究结果也发现不同剂量的天麻素可抑制Meth依赖CPP大鼠海马组织小胶质细胞的激活状态。但Meth抑制小胶质细胞激活诱导神经炎症的具体机制有待于进一步研究来阐明。
-
图 1 伴药箱停留时间的比较（n = 6，
$ \bar x \pm s$ ）与适应期比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与训练期比较，#P < 0.05、##P < 0.01。
Figure 1. Comparison of the time in the drug-paired chamber （n = 6，
$ \bar x \pm s$ ）
图 2 各组大鼠给药前后伴药箱停留时间差值比较（n = 6，
$ \bar x \pm s$ ）与生理盐水组比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与Meth组比较，#P < 0.05、##P < 0.01。
Figure 2. Comparison of the difference of times that the rat stayed in the drug-paired chamber before and after Meth administration （n = 6，
$ \bar x \pm s$ ）
图 3 不同剂量的天麻素对Meth依赖大鼠海马小胶质细胞激活的影响（×400，20 µm）
A：生理盐水组；B：Meth组；C：Meth+天麻素10 mg/kg组；D：Meth+天麻素30 mg/kg组；E：Meth+天麻素100 mg/kg组；F：天麻素100 mg/kg组。
Figure 3. Intervention effects of different doses of gastrodin on the activation of hippocampal microglia in Meth-dependent rats （×400，20 µm）
表 1 各组大鼠在伴药箱的停留时间[n = 6，（
$ \bar x \pm s$ ）]Table 1. The time of each group of rats in the drug-paired chamber [n = 6，（
$ \bar x \pm s$ ）]组别 适应期（s） 训练期（s） 治疗期（s） t/F P 生理盐水组 336.9 ± 85.2 327.9 ± 69.5 − 1.5 0.7 Meth组 194.7 ± 66.9 629.8 ± 103.2** − 20.3 < 0.01 天麻素100 mg/kg组 226.1± 48.2 299.9 ± 61.1 − 2.5 0.06 Meth+天麻素10 mg/kg组 218.2 ± 67.8 630.9 ± 95.7** 406.1 ± 33.7## 51.5 < 0.01 Meth+天麻素30 mg/kg组 212.2 ± 76.3 535.2 ± 148.3** 322.9 ± 74.5## 14.5 < 0.01 Meth+天麻素100 mg/kg组 203.3 ± 29.5 585.6 ± 138.6*** 253.3 ± 84.2# 28.6 < 0.01 与适应期比较，*P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001；与训练期比较，#P < 0.05、##P < 0.01。 
下载: 导出CSV
表 2 各组大鼠给药前后在伴药箱停留时间的差值[n = 6，（
$ \bar x \pm s$ ）]Table 2. Comparison of the difference of times that the rat stayed in the drug-paired chamber before and after Meth administration [n = 6，（
$\bar x \pm s$ ）]分组 伴药箱停留时间的差值（s） 生理盐水组 38.9 ± 29.5 Meth组 435.1 ± 52.6** 天麻素100 mg/kg组 94.6 ± 31.2 Meth + 天麻素10 mg/kg组 187.9 ± 76.5**## Meth + 天麻素30 mg/kg组 110.7 ± 27.3*## Meth + 天麻素100 mg/kg组 78.1 ± 36.4## F 59.9 P < 0.01 与生理盐水组比较，*P < 0.05、**P < 0.01；与Meth组比较，#P < 0.05、##P < 0.01。
下载: 导出CSV
-
[1] Mizoguchi H,Yamada K. Methamphetamine use causes cognitive impairment and altered decision-making[J]. Neurochemistry International,2019,12(4):106-113. [2] Papageorgiou M,Raza A,Fraser S,et al. Methamphetamine and its immune modulating effects[J]. Maturitas,2018,8(3):45-52. [3] Xue Y,Yong W,Li Q Y,et al. The main molecular mechanisms underlying methamphetamine-induced neurotoxicity and implications for pharmacological treatment[J]. Frontiers in Molecular Neuroscience,2018,11(6):186-192. [4] Shaerzadeh F,Streit W J,Heysieattalab S,et al. Methamphetamine neurotoxicity,microglia,and neuroinflammation[J]. Journal of Neuroinflammation,2018,15(1):34-39. doi: 10.1186/s12974-018-1072-1 [5] Wang Z Y,Guo L,Han X,et al. Naltrexone attenuates methamphetamine induced behavioral sensitization and conditioned place preference in mice[J]. Behavioral Brain Research,2020,6(1):45-51. [6] Zhao Z L,Kim Y W,Yang Y P,et al. Glycyrrhizae radix methanol extract attenuates methamphetamine-induced locomotor sensitization and conditioned place preference[J]. Evidence-based Complementary & Alternative Medicine(eCAM),2014,11(3):152-157. [7] Yang G M,Li L,Xue F L,et al. The potential role of PKA/CREB signaling pathwaycon-cerned with gastrodin administration on methamphetamine-induced conditioned place preference rats and SH-SY5Y Cell line[J]. Neurotoxicity Research,2020,7(12):1-10. [8] Ma C L,Li L,Yang G M,et al. Neuroprotective effect of gastrodin in methamphetamine induced apoptosis through regulating cAMP/PKA/CREB pathway in cortical neuron[J]. Human & Experimental Toxicology,2020,39(8):1118-1129. [9] 黄兆奎,石振金,吴亚梅,等. 甲基苯丙胺不同给药时程及天麻素的干预对建立大鼠条件性位置偏爱模型的影响[J]. 昆明医科大学学报,2019,40(3):1-5. doi: 10.3969/j.issn.1003-4706.2019.03.001 [10] Andoh M,Ikegaya Y,Koyama R,et al. Microglia modulate the structure and function of the hippocampus after early-life seizures[J]. Journal of Pharmacolo -gical Sciences,2020,144(4):212-217. doi: 10.1016/j.jphs.2020.09.003 [11] Wolf S A,Boddeke H W,Kettenmann H,et al. Microglia in physiology and disease[J]. Annual Review of Physiology,2017,7(9):619-643. [12] Chao J,Zhang Y,Du L,et al. Molecular mechanisms underlying the involvement of the sigma-1 receptor in methamphetamine-mediated microglial polarization[J]. Sci Rep,2017,7(1):115-121. doi: 10.1038/s41598-017-00091-1 [13] Yang T,Zang S,Wang Y,et al. Methamphetamine induced neuroinflammation in mouse brain and microglial cell line BV2:Roles of the TLR4/TRIF/Peli1 signaling axis[J]. Toxicology Letters,2020,9(3):150-158. [14] Sekine Y,Ouchi Y,Sugihara G,et al. Methamphetamine causes microglial activation in the brains of human abusers[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience,2008,28(22):5756-5761. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1179-08.2008 期刊类型引用(5)
1. 李汉成，蒋昭，吴炀凯，李洁瑜，陈依玲，曾茗，莫志贤. 基于网络药理学和细胞验证从PI3K-Akt通路探讨半夏白术天麻汤干预甲基苯丙胺成瘾的作用机制. 中国药理学通报. 2024(10): 1971-1978 . 
百度学术2. 朱婷娜，曹媛媛，张园，刘鹏亮，王一航，吴亚梅，李利华，赵永娜，洪仕君. 不同剂量天麻素对甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号通路的影响. 昆明医科大学学报. 2023(02): 33-39 . 本站查看3. ZENG Rui，PU Hong-yu，ZHANG Xin-yue，YAO Meng-lin，SUN Qin. Methamphetamine: Mechanism of Action and Chinese Herbal Medicine Treatment for Its Addiction. Chinese Journal of Integrative Medicine. 2023(07): 665-672 . 必应学术4. 赵夏浦，姚志军，涂婉玉，董磊，张腾腾，刘奔，任明芬. 去甲肾上腺素转运体和多巴胺转运体在甲基苯丙胺成瘾致大鼠心肌损伤中的作用及机制. 新乡医学院学报. 2022(09): 806-809+815 . 百度学术5. 张彬，李超，管志美，李跃辉. 中药治疗甲基苯丙胺依赖研究进展. 世界科学技术-中医药现代化. 2022(10): 3851-3861 . 百度学术其他类型引用(2)
-
下载:
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 4412
- HTML全文浏览量: 2202
- PDF下载量: 28
- 被引次数: 7
