Clinical Characteristics of Gastric Cancer in Young Patients: A Retrospective Cohort Study
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摘要:
目的 探讨青年胃癌患者的临床特征，分析影响其预后的因素。 方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属第九人民医院和复旦大学附属华山医院静安分院2005年1月～2015年12月收治的535例胃癌患者的临床资料，比较分析青年胃癌患者和中老年胃癌患者的临床特征及病理分型特点，探讨可能影响青年患者胃癌的预后因素。 结果 青年组中男女比例高于中老年组，最突出的临床表现为上腹痛，中老年组以消瘦、上消化道出血及上腹部疼痛及不适为主，二者差异有统计学意义（P < 0.0001）；在病变部位方面，青年组多以胃窦为主，同时全胃比例高，而中老年患者胃中上1/3占比高于青年组。 H.pylori感染方面：青年组感染率（70.37%，57/81）明显高于中老年组（29.96%，136/454）（P < 0.0001）；中老年组较青年组有更高的消化性溃疡史（ P < 0.0001）；青年组的Lauren分型弥漫型胃癌的比例高于中老年组。青年组5 a总体生存率低于中老年组（ P = 0.008）。 结论 青年组中女性比率高，分布以胃窦为主，有更高的H.pylori感染率、组织分型以弥漫型和混合型为多，5 a总体生存率青年组低于中老年组。 Abstract:Objective The rate of gastric cancer in young patients has increased over the past few decades. The aim of this study was to analyze the clinical characteristics of young patients with gastric cancer, and investigate the possible risk factors that may be related to the survival rate of young patients. Methods From January 2005 to December 2015 a series of 535 consecutive patients were admitted to our hospitals because of a gastric cancer. We carried out a retrospective cohort study in 81 patients younger than 40 years old and in 454 patients aged 40 years older. The comparison was involved in the evaluation of patient and tumor characteristics. Results The proportion of the female in the young group was higher than that in the middle-aged and old group. The young patients had significantly more preoperative abdominal pain, while the elder had more weight loss as well as upper gastrointestinal bleeding and abdominal pain. There was no significance in duration of symptoms before the diagnosis between the two groups; In terms of lesion, pathological change occurred at the antrum or full stomach was seen more often in young patients, while elderly patients often had lesions at the upper part of corpus or the fundus. Helicobacter pylori infection and diffuse histological type were significantly associated with younger age. There was also statistically significant difference regarding overall and cancer-related 5-year survival; advanced cancer stage and diffuse histological type were the independent negative prognostic factors influencing cancer-related survival. Conclusion In our study, the proportion of the female in young patiants was higher than that in the middle-aged and old patiants and had more Helicobacter pylori infection, as well as the diffuse histological type of gastric cancer along with poor cancer-related 5-year survival rate, but we do not have sufficient evidence to consider gastric cancer in female patients as a different clinical entity. Further studies are needed to understand carcinogenesis in younger patients, especially females. -
Key words:
- Gastric cancer in youth /
- Clinical characteristics /
- Prognosis
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胃癌是第三大肿瘤相关死亡原因[1-2]，也是中国最常见消化道肿瘤及致死的主要因素[3]，尽管全球范围内胃癌的总体发病率在降低，但我国的胃癌发病率却呈现出上升趋势。全球范围内，50～70岁男性为胃癌高发人群[4-6]，小于40岁的青年胃癌仍有2%～8%的发病率[7]，且多数诊断时已属进展期或晚期，病理分型也较老年人群更差。而我国胃癌年死亡人数约占全球年死亡人数的35%，特别是青年人的的胃癌发病率较高约为14.9%[8]。青年胃癌患者的生存率低，影响因素却尚未确定，且文献报道不一致[9]。本研究系统回顾了2005年1月至2015年12月在上海交通大学医学院附属第九人民医院和复旦大学附属华山医院静安分院诊治的胃癌患者共535例，追踪随访患者术后5a生存状态，分析比较青年组和老年组胃癌患者的临床特点，以此探讨可能影响青年患者的预后因素，从而为青年胃癌患者的临床诊断和预后判断提供一些依据。
1. 对象和方法
1.1 研究对象
回顾性分析上海交通大学医学院附属第九人民医院和复旦大学附属华山医院静安分院2005年1月～2015年12月收治的535例胃癌患者的临床资料。青年患者（≤40岁）81例；中老年患者（> 40岁）454例。入选标准：所有患者诊断均经胃镜/超声内镜、手术治疗、病理学确诊；临床病理分期按照美国癌症联合会（AJCC）的TNM分期法[10]。排除标准：双原发肿瘤者。退出/剔除标准：随访病例拒绝提供病历资料；因其他各种原因不愿/不能完成随访者。
1.2 方法
患者随访通过术后门诊、再入院、电话问诊等方式进行，随访期限为5 a，死亡为自然终结点，具体人群情况见表1。本实验共纳入患者572例，失访病例共37例，均为中老年组，总体失访率6.92%，失访原因：通讯方式改变、地址搬迁、出国、因其他原因死亡等。根据收集的患者临床资料，分析比较青年胃癌患者和中老年胃癌患者的临床特征及病理分型等特点。
表 1 患者一般情况 [n（%）]Table 1. Patient characteristics [n（%）]项目 青年组（≤40yr） 中老年组（> 40yr） P （n = 81） （n = 454） 平均年龄（yrs） 33.14 ± 4.52 69.70 ± 11.28 男：女 47∶34 342∶112 0.001* 生化指标 贫血：Hb < 10 g/dL 12（14.81） 114（25.11） 0.044* 低蛋白血症：< 35 g/L 13（16.05） 231（50.88） < 0.000* 合并症 0.645 心血管疾病 0 82（18.06） 高血压 2（2.24） 154（33.92） 脑血管事件 0 68（14.98） 慢性阻塞性肺病 0 36（7.93） 糖尿病 0 45（9.91） 肝硬化 0 9（1.98） 症状 < 0.0001 上腹痛 45（55.56） 91（20.04） 呕吐 1（1.23） 45（9.91） 吞咽困难 0 5（1.10） 乏力 24（29.63） 91（20.04） 厌油、纳差 1（1.23） 45（9.91） 上消化道出血 8（9.88） 114（25.11） 消瘦 16（19.75） 182（40.09） 症状出现时间（月） 10.44 ± 5.48 11.45 ± 8.48 0.304127 中位数 12 9 H.pylori 感染 < 0.000* 阳性：阴性 57∶24 136∶318 消化性溃疡史 8（9.88） 182（40.99） < 0.000* 胃癌家族史 12（14.81） 45（9.91） 0.1877 吸烟 < 0.000* 长期 10（12.35） 200（44.05） 偶尔/从不 71（87.65） 254（55.95） 饮酒 0.3427 酗酒 0（0.00） 5（1.10） 偶尔/从不 81（100.00） 449（98.90） *P < 0.05。 1.3 统计学处理
应用SPSS软件包对数据进行统计学处理，组间率的比较采用χ2检验；计量资料采用t检验；等级分组资料采用秩和检验，生存率采用Log-rank检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法；预后相关危险因素分析采用非参数Cox回归分析。P < 0.05差异存在统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般情况
青年组患者男47例，女34例，平均年龄（33.14±4.52）岁；中老年组男342例，女112例，平均年龄（69.70±11.28）岁。青年组接受根治性手术共55例（67.90%）；中老年组根治性手术325例（71.59%），见表2。
表 2 两组患者肿瘤特征期、组织分型、临床治疗及预后生存比较 [例（%）]Table 2. Characteristics of gastric cancer [n（%）]项目 青年组（≤40岁） 中老年组（> 40岁） P （81） （454） 肿瘤部位 < 0.0001* 上1/3 12（14.81） 91（20.04） 中1/3 12（14.81） 136（29.96） 下1/3 41（50.62） 226（49.78） 全胃型 16（19.75） 1（0.22） 组织学分型（Lauren’s 分型 0.014 肠型 36（44.44） 295（64.98） 弥漫型 20（24.69） 68（14.98） 混合型 25（30.86） 91（20.04） TNM分期 0.064 Ⅰ 9（11.11） 23（5.07） Ⅱ 24（29.63） 114（25.11） Ⅲ 28（34.57） 182（40.09） Ⅳ 20（24.70） 135（29.74） 手术 根治性手术 55（67.90） 325（71.59） 0.85 非根治性治疗 26（31.1） 129（28.41） 化疗 新辅助化疗 5（6.17） 0 0.67 化疗 65（80.25） 318（70.04） 生存率（a） 0.008 1 66（81.48） 423（93.17） 3 52（64.20） 342（75.33） 5 34（41.98） 237 **（56.81） 生存时间（月） 4-143（中位数：55） 2-142（中位数：69） 0.81 *P < 0.05；**失访37例。 2.2 患者临床及病理特点分析
青年组和中老年组在临床症状表现方面有显著差异，青年组临床症状以上腹部疼痛为主，中老年组以消瘦、上消化道出血及上腹部疼痛及不适为主，且二者具有统计学差异（P < 0.0001）；青年组合并低蛋白血症者要低于老年组，老年组的吸烟人数要高于青年组，两者对比有统计学意义（ P < 0.05）；症状出现时间：青年组（10.44±5.48）个月；中老年组（11.45±8.48）个月，二者差异无统计学意义（ P = 0.30）。青年组H.pylori感染率明显高于中老年组（70.37%：29.96%，P < 0.0001）；肿瘤部位：青年组以中、下1/3为主，中老年组上1/3比例高于青年组（ P < 0.05）；青年组中全胃的比例高。Lauren分型中青年组肠型36（44.44%），弥漫型者20例（24.69%），混合型25（30.86%）；中老年组三者分别为295例（64.98%）、68（14.98%）和91（20.04%），差异有统计学意义（ P < 0.05）；TNM分期：两组无明显差异（ P = 0.32），见表2。
2.3 生存分析
青年组治疗后3 a生存率64.2%，5 a生存率41.98%，生存时间为4～143个月；中位生存时间55个月，95%CI：57.44～77.70个月；中老年组治疗后3 a生存率75.33%，5 a生存率56.83%，生存时间为2～142个月，中位生存时间63个月，95%CI：65.15～72.27个月；生存率两组间差异有统计学意义（图1）；生存时间两组间比较差异无统计学意义（P = 0.81），见表2。
2.4 预后分析
全体病例生存率的Cox回归分析显示：就总体病例而言，性别不是影响预后的危险因素，在青年患者中，女性的预后也并未优于男性，性别未能成为影响胃癌的独立因素；肿瘤的TNM分期、组织分型（弥漫型），年龄可能是影响预后的独立因素（表3）。青年组H.pylori感染是中老年组的5.55倍，H.pylori感染可能是青年胃癌高发的相关危险因素（表4）。
表 3 全体患者预后因子的Cox回归分析Table 3. Cox regression analysis of prognostic factors因素 HR（95%CI） P 肿瘤TNM分期 0.90（0.56-1.23） < 0.01 年龄 0.57（0.46-0.67） < 0.01 性别 0.33（0.21-0.45） > 0.05 组织分型（弥漫型） 1.82（1.05-2.59） < 0.01 HR：危险系数；CI：可信区间；P值：双侧检验。 表 4 H.pylori感染暴露情况比较Table 4. Odds ratio of H.pylori infection between two groups项目 青年组 中老年组 OR P H. pylori感染 + 57 136 5.55 < 0.000 − 24 318 OR：比值比。 3. 讨论
胃癌好发于50～70岁人群，虽然对60岁以下青年患者的年龄界限尚有争议[11-12]，但近年该人群的总体发病率在上升。大量临床研究资料显示，胃癌发病的年龄呈年轻化趋势，近年来，35岁～55岁发病率约为6.8%，其中19岁～35岁青年胃癌发病率明显增高；胃癌总体男女比例为2.3～3.6∶1，而青年胃癌中男女之比约1.9～3.1∶1，青年胃癌尤其是小于30岁的患者中，女性比例高于其他年龄组[13]。本研究中青年组中女性占比（男∶女 = 1.38∶1）也高于中老年组（男∶女 = 3.05∶1），这可能与激素水平存在相关性，Chen BK[14]的研究也发现：生育多胎的妇女在胃癌和肝癌的死亡率方面高于其他同类消化道肿瘤患者，此现象也证实了雌激素促进胃癌生长的作用，这与本研究的结果也相符合。
青年组最突出的临床表现为上腹痛，中老年组以消瘦、上消化道出血及上腹部疼痛及不适为主，且二者具有统计学差异，研究指出青年组由于耐受性强，早期症状隐匿或主观认为胃癌多见于老年人而易忽略[7]，早期误诊漏诊率高导致可见病程短、进展快，使得青年组在明确诊断时多已进入进展期甚至晚期，从而也影响预后[15-16]。此次研究发现，青年组胃癌患者的诊断有9例（11.11%）是经过了2次或以上的胃镜诊断的。文献报道提示：普通胃镜检查对胃癌的漏诊率在9.1%～22.23%[17-18]，而对青年患者进行胃镜检查时，更有可能胃镜操作者对青年患者胃癌检出的警醒度不高，对可疑病灶未行多处活检/深部活检以及病灶早期不典型有关，所以在本研究中，青年组和中老年组在肿瘤TNM分期方面，青年组患者TNM分期相对较好，但接受根治性手术的比例要较老年组患者少。故对青年患者尤其有家族史、药物治疗效果差者需提高警惕，以便提高青年胃癌的检出率，内镜检查仍然是早期诊断及延长青年胃癌患者生存期的有效手段[19]。老年组出现贫血及低白蛋白血症几率较青年组高，考虑与老年组消化道出血及机体代偿功能减低等相关。老年组中具有更多吸烟者，与文献报道一致[20]。
在病变部位方面，青年组多以胃窦为主，同时全胃比例高，而中老年组胃中上1/3占比高于青年组，这与国内外学者认识一致[7, 21]：青年组（年龄≤40岁）好发于胃窦部，随着年龄增长，发病部位逐渐向胃体胃底及贲门部转移。胃癌的组织类型、肿瘤细胞分化常被认为是青年胃癌的特点，同时也是预后不良的重要因素，本研究也观察到此特点。青年组的Lauren分型弥漫型胃癌的比例高于中老年组。胃癌家族史方面，两组无显著差异，可能与收集到样本量较少有关，进一步分析有待更大样本的研究。
H.pylori感染一直被认为是胃癌发生的高危因素[22]，本组研究中青年组H.pylori感染率明显高于中老年组，故而在青年患者尤其是伴有明显消化道症状者应注意H.pylori的根除治疗和随访复查。中老年组有更高的消化性溃疡史，可能与中老年患者注重身体、病程较长有关，青年患者多由于耐受强、易忽略症状，或者善于自行处方制酸类药物等从而掩盖病情，影响对疾病的判断，导致病情反复或加重[4]，因而医师在询问患者病情及既往用药时需花费更多的时间，以便给予正确的处理，更应规范处方药物的使用。
另外，青年组和中老年组在肿瘤相关的5 a总体生存率方面显示出明显差异，也提示年龄因素可能是影响预后和术后5 a生存率的独立危险因素。当然也有文献报道提示胃癌的组织分型才是决定预后和生存期的独立相关因素[23]，而年龄不能成为影响预后的独立因素[24]。本组研究中，性别在总体患者中未提示为影响预后的危险因素，在青年患者中，性别也未能提示有影响预后的差别，年龄是影响预后的一个危险因素，提示青年患者可能是胃癌人群的一个独立个体，具体相关程度及深层的特性可能需要更大样本的研究观察[25]。
本研究通过对10 a间医院诊治的535例胃癌患者系统的回顾性分析，比较青年组和老年组胃癌患者的临床特点，发现青年胃癌中患者女性比例高，病灶以胃窦为主，肿瘤TNM分期、组织分型（弥漫型）是影响预后和5 a生存率的重要因素，从而为青年胃癌患者的临床诊断和预后判断提供一些依据，由于受实验条件的限制，比如收集的病例数，随访年限等的影响，有待大规模的临床分析进一步研究。
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表 1 患者一般情况 [n（%）]
Table 1. Patient characteristics [n（%）]
项目 青年组（≤40yr） 中老年组（> 40yr） P （n = 81） （n = 454） 平均年龄（yrs） 33.14 ± 4.52 69.70 ± 11.28 男：女 47∶34 342∶112 0.001* 生化指标 贫血：Hb < 10 g/dL 12（14.81） 114（25.11） 0.044* 低蛋白血症：< 35 g/L 13（16.05） 231（50.88） < 0.000* 合并症 0.645 心血管疾病 0 82（18.06） 高血压 2（2.24） 154（33.92） 脑血管事件 0 68（14.98） 慢性阻塞性肺病 0 36（7.93） 糖尿病 0 45（9.91） 肝硬化 0 9（1.98） 症状 < 0.0001 上腹痛 45（55.56） 91（20.04） 呕吐 1（1.23） 45（9.91） 吞咽困难 0 5（1.10） 乏力 24（29.63） 91（20.04） 厌油、纳差 1（1.23） 45（9.91） 上消化道出血 8（9.88） 114（25.11） 消瘦 16（19.75） 182（40.09） 症状出现时间（月） 10.44 ± 5.48 11.45 ± 8.48 0.304127 中位数 12 9 H.pylori 感染 < 0.000* 阳性：阴性 57∶24 136∶318 消化性溃疡史 8（9.88） 182（40.99） < 0.000* 胃癌家族史 12（14.81） 45（9.91） 0.1877 吸烟 < 0.000* 长期 10（12.35） 200（44.05） 偶尔/从不 71（87.65） 254（55.95） 饮酒 0.3427 酗酒 0（0.00） 5（1.10） 偶尔/从不 81（100.00） 449（98.90） *P < 0.05。 
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表 2 两组患者肿瘤特征期、组织分型、临床治疗及预后生存比较 [例（%）]
Table 2. Characteristics of gastric cancer [n（%）]
项目 青年组（≤40岁） 中老年组（> 40岁） P （81） （454） 肿瘤部位 < 0.0001* 上1/3 12（14.81） 91（20.04） 中1/3 12（14.81） 136（29.96） 下1/3 41（50.62） 226（49.78） 全胃型 16（19.75） 1（0.22） 组织学分型（Lauren’s 分型 0.014 肠型 36（44.44） 295（64.98） 弥漫型 20（24.69） 68（14.98） 混合型 25（30.86） 91（20.04） TNM分期 0.064 Ⅰ 9（11.11） 23（5.07） Ⅱ 24（29.63） 114（25.11） Ⅲ 28（34.57） 182（40.09） Ⅳ 20（24.70） 135（29.74） 手术 根治性手术 55（67.90） 325（71.59） 0.85 非根治性治疗 26（31.1） 129（28.41） 化疗 新辅助化疗 5（6.17） 0 0.67 化疗 65（80.25） 318（70.04） 生存率（a） 0.008 1 66（81.48） 423（93.17） 3 52（64.20） 342（75.33） 5 34（41.98） 237 **（56.81） 生存时间（月） 4-143（中位数：55） 2-142（中位数：69） 0.81 *P < 0.05；**失访37例。
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表 3 全体患者预后因子的Cox回归分析
Table 3. Cox regression analysis of prognostic factors
因素 HR（95%CI） P 肿瘤TNM分期 0.90（0.56-1.23） < 0.01 年龄 0.57（0.46-0.67） < 0.01 性别 0.33（0.21-0.45） > 0.05 组织分型（弥漫型） 1.82（1.05-2.59） < 0.01 HR：危险系数；CI：可信区间；P值：双侧检验。
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表 4 H.pylori感染暴露情况比较
Table 4. Odds ratio of H.pylori infection between two groups
项目 青年组 中老年组 OR P H. pylori感染 + 57 136 5.55 < 0.000 − 24 318 OR：比值比。
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