Clinical Characteristics of Gastric Cancer in Young Patients: A Retrospective Cohort Study
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摘要:
目的 探讨青年胃癌患者的临床特征，分析影响其预后的因素。 方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属第九人民医院和复旦大学附属华山医院静安分院2005年1月～2015年12月收治的535例胃癌患者的临床资料，比较分析青年胃癌患者和中老年胃癌患者的临床特征及病理分型特点，探讨可能影响青年患者胃癌的预后因素。 结果 青年组中男女比例高于中老年组，最突出的临床表现为上腹痛，中老年组以消瘦、上消化道出血及上腹部疼痛及不适为主，二者差异有统计学意义（P < 0.0001）；在病变部位方面，青年组多以胃窦为主，同时全胃比例高，而中老年患者胃中上1/3占比高于青年组。 H.pylori感染方面：青年组感染率（70.37%，57/81）明显高于中老年组（29.96%，136/454）（P < 0.0001）；中老年组较青年组有更高的消化性溃疡史（ P < 0.0001）；青年组的Lauren分型弥漫型胃癌的比例高于中老年组。青年组5 a总体生存率低于中老年组（ P = 0.008）。 结论 青年组中女性比率高，分布以胃窦为主，有更高的H.pylori感染率、组织分型以弥漫型和混合型为多，5 a总体生存率青年组低于中老年组。 Abstract:Objective The rate of gastric cancer in young patients has increased over the past few decades. The aim of this study was to analyze the clinical characteristics of young patients with gastric cancer, and investigate the possible risk factors that may be related to the survival rate of young patients. Methods From January 2005 to December 2015 a series of 535 consecutive patients were admitted to our hospitals because of a gastric cancer. We carried out a retrospective cohort study in 81 patients younger than 40 years old and in 454 patients aged 40 years older. The comparison was involved in the evaluation of patient and tumor characteristics. Results The proportion of the female in the young group was higher than that in the middle-aged and old group. The young patients had significantly more preoperative abdominal pain, while the elder had more weight loss as well as upper gastrointestinal bleeding and abdominal pain. There was no significance in duration of symptoms before the diagnosis between the two groups; In terms of lesion, pathological change occurred at the antrum or full stomach was seen more often in young patients, while elderly patients often had lesions at the upper part of corpus or the fundus. Helicobacter pylori infection and diffuse histological type were significantly associated with younger age. There was also statistically significant difference regarding overall and cancer-related 5-year survival; advanced cancer stage and diffuse histological type were the independent negative prognostic factors influencing cancer-related survival. Conclusion In our study, the proportion of the female in young patiants was higher than that in the middle-aged and old patiants and had more Helicobacter pylori infection, as well as the diffuse histological type of gastric cancer along with poor cancer-related 5-year survival rate, but we do not have sufficient evidence to consider gastric cancer in female patients as a different clinical entity. Further studies are needed to understand carcinogenesis in younger patients, especially females. -
Key words:
- Gastric cancer in youth /
- Clinical characteristics /
- Prognosis
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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种慢性代谢性疾病，遗传因素和环境因素在糖尿病的发生与发展中发挥重要作用。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是人类遗传变异最常见的一种形式，被广泛应用于糖尿病、高血压的候选基因关联研究中。近年来随着全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）技术的发展，新的T2DM易感基因SNP位点被不断报道[1]。SNP与环境因素相互作用，共同影响个体的疾病易感性[2]。鉴于不同地区和种族人群易感基因SNP位点的分布不同，项目组检测了主要参与炎症反应的正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES）基因启动子区-28（rs2280788）C/G多态性及其受体CCR5基因启动子区59029（rs1799987）A/G多态性，旨在探讨这2个SNP位点间以及2个SNP位点与环境因素间在T2DM的发生中是否存在交互作用，为T2DM的早期防治提供重要依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取在昆明医科大学第一附属医院就诊的189名汉族人作为研究对象，其中糖尿病组（DM组）97例（男57，女40），年龄（49.53±12.52）岁，均为确诊的T2DM患者；血糖正常组（NC组）92例（男43，女49），年龄（46.22±11.77）岁，均为体检中心体检后的血糖正常者且既往无糖尿病病史。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集
采用自编问卷收集研究对象的基本信息，包括年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、收缩压、舒张压、高血压史、吸烟史、饮酒史等；并计算体质指数（body mass index, BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio, WHR）。
1.2.2 生化指标检测
抽取研究对象的空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）；采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白。
1.2.3 基因多态性检测
采用柱式小量全血基因组DNA快速提取试剂盒（北京博迈德科技发展有限公司）提取受试者外周静脉血DNA。使用北京擎科新业生物技术有限公司合成的RANTES基因rs2280788位点特异性片段引物及探针、ABI合成的CCR5基因rs1799987位点特异性片段引物及探针，采用Taqman实时荧光定量PCR法检测RANTES基因启动子区 -28（rs2280788）基因多态性及CCR5基因启动子区 59029（rs1799987）基因多态性。根据PCR产物熔解曲线进行基因分型，见图1。
图 1 RANTES rs2280788及CCR5 rs1799987基因型分型注：图A-C分别为CCR5基因rs1799987 AA基因型、CCR5基因rs1799987 GG基因型、CCR5基因rs1799987 AG基因型的PCR产物熔解曲线；图D-F分别为RANTES基因rs2280788 CC基因型、RANTES基因rs2280788 GG基因型、RANTES基因rs2280788 CG基因型的PCR产物熔解曲线。Figure 1. Genotyping of RANTES rs2280788 and CCR5 rs17999871.3 诊断标准
1.3.1 糖尿病
参照世界卫生组织（world health organization, WHO）1999年诊断标准[3]，典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）加随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L，或FPG ≥ 7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）2 h血糖 ≥ 11.1 mmol/L；或已确诊糖尿病并已进行治疗者。
1.3.2 高血压
参照《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[4]，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压 ≥ 140 mmHg 和（或）舒张压 ≥ 90 mmHg。既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压低于140/90 mmHg的患者仍诊断为高血压。
1.3.3 血脂异常
参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[5]，TG ≥ 1. 7 mmol /L，TC ≥ 5.2 mmol /L，LDL-C ≥ 3. 4 mmol /L，HDL-C ≤ 1.0 mmol/L，这四项血脂指标任何一项异常则诊断为血脂异常。
1.3.4 超重、肥胖、中心性肥胖
参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[6]，24 kg/m2 ≤ BMI < 28 kg/m2为超重，BMI ≥ 28 kg/m2为肥胖；男性腰围 ≥ 85 cm，女性腰围 ≥ 80 cm为中心性肥胖。
1.4 统计学处理
采用χ2拟合优度检验基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg 遗传平衡定律。采用SPSS 26.0进行统计学分析，正态计量资料使用均数±标准差表示，非正态计量资料使用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，计数资料采用率表示。两组间正态计量资料比较采用两独立样本t检验，非正态计量资料比较采用两独立样本秩和检验。采用多因子降维法（multifactor dimensionality reduction，MDR）3.0.2 软件分析各因素间的交互作用。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
DM组的FPG、HbA1c、腰围、BMI、收缩压、TG高于NC组，TC、HDL低于NC组（P < 0.05），两组间年龄、性别、舒张压、LDL水平无统计学差异（P > 0.05），见表1。
表 1 研究对象的基线资料比较 （$\bar x \pm s$ ）Table 1. Comparison of baseline data of the subjects （$ \bar x \pm s$ ）特征 NC组
（n = 92）DM组
（n = 97）t/Z/χ2 P 年龄（岁） 46.22 ± 11.77 49.53 ± 12.52 −1.87 0.063 性别[n（%）] 女性 49（53.30） 40（41.20） 2.74 0.098 男性 43（46.70） 57（58.80） FPG （mmol/L） 5.03 ± 0.69 8.38 ± 2.95* −10.892 < 0.001 HbA1c （%） 5.58 ± 0.39 9.20 ± 2.21* −15.915 < 0.001 腰围 （cm） 83.83 ± 11.84 90.79 ± 10.09* −4.359 < 0.001 BMI （kg/m2） 24.02 ± 3.73 25.17 ± 3.85* −2.086 0.038 收缩压 （mmHg） 119.68 ± 16.92 130.65 ± 19.35* −4.138 < 0.001 舒张压 （mmHg） 79.38 ± 9.94 77.82 ± 11.44 0.996 0.321 TC （mmol/L） 4.99 ± 0.88 4.47 ± 1.13* 3.49 0.001 HDL （mmol/L） 1.34（1.11,1.64） 1.00（0.85,1.17） * −6.411 < 0.001 TG （mmol/L） 1.25（0.90,1.99） 1.61（1.07,2.31） * −2.148 0.032 LDL （mmol/L） 2.88（2.50,3.66） 3.08（2.32,3.45） −0.16 0.873 与NC组比较，*P < 0.05。 2.2 基因型频率和等位基因频率分布
经χ2拟合优度检验，DM组和NC组的CCR5 rs1799987基因多态性位点及RANTES rs2280788基因多态性位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P > 0.05），所选样本具有群体代表性。DM组和NC组组间的CCR5 rs1799987基因型频率及A/G等位基因频率、RANTES rs2280788基因型频率及C/G等位基因频率差异统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 DM组和NC组的CCR5 rs1799987及RANTES rs2280788基因型及等位基因频率 [n（%）]Table 2. Genotypes and allele frequencies of CCR5 rs1799987 and RANTES rs2280788 in DM and NC groups [n（%）]组别 基因型频率 等位基因频率 CCR5 rs1799987 AA AG GG A G NC组 19（20.70） 49（53.30） 24（26.10） 87（47.28） 97（52.72） DM组 18（18.60） 47（48.50） 32（33.00） 83（42.78） 111（57.22） RANTES rs2280788 CC + CG GG − C G NC组 20（21.70） 72（78.30） − 22（11.96） 162（88.04） DM组 23（23.70） 74（76.30） − 24（12.37） 170（87.63） 注：因RANTES rs2280788CC基因型仅3例，RANTES rs2280788 CG基因型40例，因此将这两个基因型合并到RANTES rs2280788 CC + CG组一起分析。 2.3 基因-基因交互作用与T2DM的相关性分析
以是否患T2DM（NC组 = 0，DM组 = 1）作为因变量，CCR5 rs1799987基因型（1 = AA，2 = AG，3 = GG）、RANTES rs2280788基因型（1 = CC，2 = CG，3 = GG）为自变量，将数据导入MDR软件，得到1～2阶交互模型，见表3。
表 3 基因-基因交互作用的多因子降维法模型Table 3. MDR models of gene-gene interactions模型 训练组平衡精度 测试组平衡精度 交叉验证一致性 P值 OR 95%CI X1 0.5371 0.4338 7/10 0.2989 1.3949 0.7436～2.6166 X1、X2 0.5820 0.5314 10/10 0.0205 2.0465 1.1118～3.7672 X1：CCR5 rs1799987基因型；X2：RANTES rs2280788基因型。 经置换检验，一因素模型差异无统计学意义（P > 0.05），二因素模型差异有统计学意义（P < 0.05），即CCR5 rs1799987 -RANTES rs2280788交互模型为最佳模型，该模型的交叉验证一致性为10/10，测试组平衡精度为0.5314。两因素交互模型，见图2。
图 2 CCR5 rs1799987 -RANTES rs2280788两因素交互模型单元格图Figure 2. CCR5 rs1799987-RANTES rs2280788 Two-factor interactive model cell diagram交互模型图解析：图中每个单元格里左侧的条形表示病例组，右侧的条形表示对照组，病例数 ≥ 对照数的单元格呈深灰色（提示该因素组合为高危组合），病例数 < 对照数的单元格呈浅灰色（提示该因素组合为低危组合）。图2显示：CCR5 rs1799987 AA及RANTES rs2280788 CC基因型携带者、CCR5 rs1799987 AG及RANTES rs2280788 CG基因型携带者、CCR5 rs1799987 GG及RANTES rs2280788 GG基因型携带者患T2DM风险明显增加。
表3所示，携带以上3种具有交互作用的任何一种基因型组合个体患T2DM的风险是未携带者的2.0465倍（OR 2.0465，95%CI 1.1118～3.7672）。
2.4 基因-环境交互作用与T2DM的相关性分析
以是否患T2DM（NC组 = 0，DM组 = 1）为因变量，CCR5 rs1799987基因型、RANTES rs2280788基因型、吸烟、饮酒、高血压、BMI、中心性肥胖、血脂为自变量，采用 MDR 分析各因素间的交互作用，赋值情况见表4。
表 4 MDR软件中各变量赋值情况Table 4. Variable assignment in MDR变量 赋值 CCR5 rs1799987基因型 1 = AA，2 = AG，3 = GG RANTES rs2280788基因型 1 = CC，2 = CG，3 = GG 吸烟 0 = 否，1 = 是 饮酒 0 = 否，1 = 是 高血压 0 = 否，1 = 是 BMI 0 = < 18.5，1 = 18.5-23.9，2 = ≥ 24.0 中心性肥胖 0 = 否，1 = 是 血脂 0 = 血脂正常，1 = 血脂异常 经分析得出1～3阶交互模型，见表5，经置换检验发现，3个模型均有统计学意义（P < 0.001）。其中高血压-中心性肥胖两因素模型的交叉验证一致性最大（10/10），且测试组平衡精度最高（0.7031），故两因素交互模型为最佳模型。两因素交互模型见图3。图3显示，患高血压的中心性肥胖人群发生T2DM的风险较无高血压和中心性肥胖人群明显增加。表5显示，患高血压的中心性肥胖人群发生T2DM的风险是无高血压和中心性肥胖人群的8.1640倍（OR：8.1640，95%CI：3.8745～17.2026）。未发现CCR5 rs1799987及RANTES rs2280788位点与环境因素间存在交互作用。
表 5 基因与环境因素交互作用的多因子降维法模型Table 5. MDR models of the interaction of genes and environmental factors模型 训练组平衡精度 测试组平衡精度 交叉验证一致性 P OR 95%CI X1 0.6748 0.6748 10/10 < 0.001 4.7143 2.4914-8.9206 X1、X2 0.7031 0.7031 10/10 < 0.001 8.1640 3.8745-17.2026 X1、X2、X3 0.7333 0.6691 6/10 < 0.001 9.5000 4.5822-19.6956 注：X1：高血压，X2：中心性肥胖；X3：饮酒。 
图 3 高血压-中心性肥胖两因素交互模型单元格图Figure 3. Hypertension-central obesity Two-factor interactive model cell diagram3. 讨论
遗传因素在T2DM的发生中发挥重要作用，目前已报道超过100个基因位点与T2DM的患病风险相关[7]。不同的基因位点间可能存在交互作用，共同对T2DM的易感性产生影响[8]。本研究采用多因子降维法对CCR5 rs1799987、RANTES rs22807882个SNP位点在T2DM发病中的影响进行了分析，发现这2个SNP位点间存在交互作用，CCR5 rs1799987 AA基因型与RANTES rs2280788 CC基因型、CCR5 rs1799987 AG基因型与RANTES rs2280788 CG基因型、CCR5 rs1799987 GG基因型与RANTES rs2280788 GG基因型3种交互形式中任何一种的携带者发生T2DM的风险增加约1倍，这为早期筛查T2DM的高危人群提供了重要线索，为糖尿病的早期防治提供指导依据。
T2DM的发病是遗传和环境因素相互作用的结果，有报道TCF7L2 rs290487与饮酒和高血压[9]、IGF2BP2rs4402960与吸烟[10]、INAFM2 rs67839313与鸡蛋摄入量[11]、CDKN2A/CDKN2B rs10811661与BMI、腰围和腰臀比[12]等在T2DM发生中存在交互影响。而本研究未发现CCR5 rs1799987、RANTES rs22807882个SNP位点与环境因素吸烟、饮酒、高血压、BMI、中心性肥胖、血脂异常在昆明地区汉族T2DM的发病中存在交互作用，这与龙天柱[13]、许红霞等[14]的研究结论相似。T2DM的发病机制复杂，单一模型可能无法清楚的解释其中的因果关系，而且当纳入的分析因素较多，样本量不够大时，拟合降维分析的效能也会降低[15]，这也可能是本研究未发现遗传与环境因素间存在交互作用的原因。因此，将来仍有必要扩大样本进一步深入研究。
另外，本研究发现高血压和中心性肥胖在昆明汉族T2DM的发病过程中存在交互作用，同时有高血压和中心性肥胖的人群发生T2DM的风险是无高血压和中心性肥胖人群的8.1640倍。也有多项研究报道高血压是糖尿病的危险因素之一[16-18]，这可能与内皮功能障碍、炎性与抗炎性因子平衡的紊乱有关[19]。中心性肥胖个体多余脂肪在肝脏、肌肉等非脂肪组织中的积聚会导致胰岛素抵抗，在胰腺中的积聚会产生破坏性脂毒素、游离脂肪酸和炎性介质引起胰岛β细胞的破坏，从而导致糖尿病的发生[20-22]。但高血压和中心性肥胖之间的交互作用增加罹患 T2DM 的机制目前尚不清楚，有待深入研究。
综上所述，本研究发现在昆明地区汉族人群T2DM的发生中，RANTES基因启动子区-28（rs2280788）与CCR5基因启动子区59029（rs1799987）两个SNP位点间、高血压和中心性肥胖间存在交互作用，会使T2DM的发生风险增加。因此，针对交互作用的危险因素早期筛查糖尿病的高危人群，积极进行环境因素的干预可能对减少或延缓糖尿病的发生与发展具有重要指导意义。
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表 1 患者一般情况 [n（%）]
Table 1. Patient characteristics [n（%）]
项目 青年组（≤40yr） 中老年组（> 40yr） P （n = 81） （n = 454） 平均年龄（yrs） 33.14 ± 4.52 69.70 ± 11.28 男：女 47∶34 342∶112 0.001* 生化指标 贫血：Hb < 10 g/dL 12（14.81） 114（25.11） 0.044* 低蛋白血症：< 35 g/L 13（16.05） 231（50.88） < 0.000* 合并症 0.645 心血管疾病 0 82（18.06） 高血压 2（2.24） 154（33.92） 脑血管事件 0 68（14.98） 慢性阻塞性肺病 0 36（7.93） 糖尿病 0 45（9.91） 肝硬化 0 9（1.98） 症状 < 0.0001 上腹痛 45（55.56） 91（20.04） 呕吐 1（1.23） 45（9.91） 吞咽困难 0 5（1.10） 乏力 24（29.63） 91（20.04） 厌油、纳差 1（1.23） 45（9.91） 上消化道出血 8（9.88） 114（25.11） 消瘦 16（19.75） 182（40.09） 症状出现时间（月） 10.44 ± 5.48 11.45 ± 8.48 0.304127 中位数 12 9 H.pylori 感染 < 0.000* 阳性：阴性 57∶24 136∶318 消化性溃疡史 8（9.88） 182（40.99） < 0.000* 胃癌家族史 12（14.81） 45（9.91） 0.1877 吸烟 < 0.000* 长期 10（12.35） 200（44.05） 偶尔/从不 71（87.65） 254（55.95） 饮酒 0.3427 酗酒 0（0.00） 5（1.10） 偶尔/从不 81（100.00） 449（98.90） *P < 0.05。 
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表 2 两组患者肿瘤特征期、组织分型、临床治疗及预后生存比较 [例（%）]
Table 2. Characteristics of gastric cancer [n（%）]
项目 青年组（≤40岁） 中老年组（> 40岁） P （81） （454） 肿瘤部位 < 0.0001* 上1/3 12（14.81） 91（20.04） 中1/3 12（14.81） 136（29.96） 下1/3 41（50.62） 226（49.78） 全胃型 16（19.75） 1（0.22） 组织学分型（Lauren’s 分型 0.014 肠型 36（44.44） 295（64.98） 弥漫型 20（24.69） 68（14.98） 混合型 25（30.86） 91（20.04） TNM分期 0.064 Ⅰ 9（11.11） 23（5.07） Ⅱ 24（29.63） 114（25.11） Ⅲ 28（34.57） 182（40.09） Ⅳ 20（24.70） 135（29.74） 手术 根治性手术 55（67.90） 325（71.59） 0.85 非根治性治疗 26（31.1） 129（28.41） 化疗 新辅助化疗 5（6.17） 0 0.67 化疗 65（80.25） 318（70.04） 生存率（a） 0.008 1 66（81.48） 423（93.17） 3 52（64.20） 342（75.33） 5 34（41.98） 237 **（56.81） 生存时间（月） 4-143（中位数：55） 2-142（中位数：69） 0.81 *P < 0.05；**失访37例。
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表 3 全体患者预后因子的Cox回归分析
Table 3. Cox regression analysis of prognostic factors
因素 HR（95%CI） P 肿瘤TNM分期 0.90（0.56-1.23） < 0.01 年龄 0.57（0.46-0.67） < 0.01 性别 0.33（0.21-0.45） > 0.05 组织分型（弥漫型） 1.82（1.05-2.59） < 0.01 HR：危险系数；CI：可信区间；P值：双侧检验。
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表 4 H.pylori感染暴露情况比较
Table 4. Odds ratio of H.pylori infection between two groups
项目 青年组 中老年组 OR P H. pylori感染 + 57 136 5.55 < 0.000 − 24 318 OR：比值比。
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