Association between NRG1-Erbb4 Polymor- phism and Focal Epilepsy
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摘要:
目的 研究云南地区患有局灶性癫痫人群的神经调节因子1（Neuregulin-1，NRG1）及其受体ErbB4基因的多态现象与局灶性癫痫易感性的关系。 方法 采用癫痫病例组和健康对照组对比分析，通过Snapshot检测方法，对云南地区的70例局灶性癫痫患者、64例健康对照者进行基因多态现象检测分析，研究对象样本均来自2020年3月到7月昆明医科大学第一附属医院。 结果 发现局灶性癫痫与NRG1（SNP rs35753505, T > C）的多态现象有相关性，NRG1（SNP rs35753505, T > C）基因型（ P = 0.007）和等位基因（P = 0.005）的分布差异有统计学意义（P < 0.05）。与此同时，本研究还对NRG1下游受体ErbB4的基因多态性进行分析，发现ErbB4（SNPrs839523，G > A）基因型（ P = 0.026）和等位基因（P = 0.013）、（SNPrs707284，A > G）基因型（ P = 0.038）和等位基因（P = 0.018）的分布差异有统计学意义（P < 0.05），并且发现SNP rs707284携带的G/G基因型OR值为3.656（95% CI = 1.160-11.525）。 结论 携带突变纯合子G/G基因型的人群患癫痫的易感性较高，NRG1-ErbB4基因多态现象可能共同参与了局灶性癫痫的发生。 Abstract:Objective To determine the effect of the Neuregulin-1 and its receptor ErbB4（NRG1-ErbB4） polymorphisms on focal epilepsy. Methods Three single nucleotide polymorphisms （SNPs） of NRG1 gene and three single nucleotide polymorphisms （SNPs） of ErbB4 gene in 70 patients with focal epilepsy and 64 healthy persons were analyzed by the PCR-SnapShot genotyping methods.The samples were all from the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University from March to July, 2020. Results It was found that focal epilepsy was correlated with polymorphism of NRG1 （SNP rs35753505, T > C）, the distribution of genotype （ P = 0.007） and allele （P = 0.005） of NRG1 （SNP rs35753505, T > C） was statistically significant （ P < 0.005）. Meanwhile, ErbB4 gene polymorphisms of NRG1 downstream receptors was analyzed firstly, and two SNPs was found to be associated with focal epilepsy, ErbB4 SNP（rs839523, P = 0.026） and its allele （P = 0.013）, ErbB4 SNP（rs707284, P = 0.038） and its allele （P = 0.018）. However, no statistically significant association was found between NRG1（rs6994992, rs62510682）, ErbB4（rs7598440） polymorphisms and focal epilepsy. Conlusions The susceptibility of focal epilepsy carrying NRG1（SNP, rs35753505） and ErbB4（rs839523, rs707284） mutation homozygous has increased. NRG1-ErbB4 polymorphisms might play an important role together in the susceptibility to partial epilepsy. -
Key words:
- Neuregulin-1 /
- Receptors /
- ErbB-4 /
- Partial epilepsy /
- Polymorphism
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宫内宫外复合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是一种特殊的妊娠，指宫腔内外均存在妊娠的一种情况。在自然妊娠中发病率报道约1∶30 000～1∶7 000[1]。近年来由于辅助生殖技术的广泛开展，促排卵及多胚胎移植使宫内宫外复合妊娠的发病率逐年上升，总结近10a文献报道，行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）后复合妊娠的发生率国外报道为1.0%～11%[2-3]。国内报道的发生率较国外略低，为0.32%[4]。复合妊娠中的异位妊娠囊种植的部位除最常的部位输卵管外，还可见种植于卵巢、宫颈、宫角、剖宫产疤痕处、腹腔[5-6]，多在妊娠4～9周发现，目前诊断依赖早期及多次的超声检查发现。现将笔者所在医院通过辅助生殖助孕后诊断HP的32例采用手术治疗宫外妊娠的患者一般资料、手术情况及术后宫内妊娠结局报告如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取昆明市妇幼保健院2015年1月至2020年12月出院诊断为宫内妊娠合并宫外妊娠的复合妊娠并采用手术治疗宫外妊娠的患者为研究对象。研究对象的入组标准[7]：（1）所有研究对象宫外孕的处理经腹腔镜或开腹手术；（2）所有研究对象的宫外妊娠部位经手术证实为一侧输卵管壶腹部；（3）所有研究对象在手术中处理输卵管妊娠的手术方式为切除患侧输卵管；（4）研究对象在术前超声提示宫内孕均见胎心；（5）所有研究对象宫内孕孕周小于12周；（6）研究对象对于宫内妊娠均有生育需求。排除标准：（1）无法按期完成复查及随访者；（2）在宫内孕定期产检中发现合并其他内外科疾病者；（3）宫内孕定期产检中发现因胎儿畸形问题需终止妊娠者；（4）孕前合并其他内外科疾病者。
1.2 研究方法
收集研究对象基本资料及手术资料，基本资料包括年龄、停经天数、血HCG值、孕酮值；手术资料包括手术方式、术中盆腔积血量、手术时间、麻醉方式。随访研究对象出院后宫内妊娠结局，宫内妊娠足月活产率情况。统计数据并分析手术治疗后宫内妊娠足月活产率与基本资料、手术资料中的各项指标是否存在相关性。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0对数据统计，正态分布的计量资料用平均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，计数资料表示为百分比；计数资料采用χ2相关性分析用于检验2组数据的相关性；P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 患者基本情况
本实验中收集到符合条件并完成随访的患者32例，患者平均年龄（30.2±3.9）岁，平均停经时间为（52.1±7.1）d，平均血HCG值为（45235.6±18311.1）mIUm/L。平均血孕酮值为（21.8±5.6）pg/mL。平均手术时间为（58.4±13.1）min，平均盆腔积血量为（159.6±107.5）mL。在32例患者中，实施腹腔镜手术的有20例，占总患者人数的62.5%，实施开腹手术的患者有12例，占总患者人数的37.5%。术中麻醉方面，采用插管全麻的有15例，占总患者人数的46.9%，腰硬联合麻醉的有17例，占总患者人数的53.1%。随访患者宫内妊娠胎儿最后结局，发生流产的有4例，均为孕早期的流产，占总患者人数的12.5%，宫内妊娠足月活产的有28例，占总患者人数的87.5%，见表1。
表 1 32例患者基线资料Table 1. Basic situation of patients基本资料 n/（$\bar x \pm s $ ） 年龄（岁） 30.2 ± 3.9 停经时间（d） 52.1 ± 7.1 血HCG（mIUm/L） 45235.6 ± 18311.1 血孕酮（pg/mL） 21.8 ± 5.6 手术时间（min） 58.4 ± 13.1 术中盆腔积血量（mL） 159.6 ± 107.5 腹腔镜手术（n） 20 开腹手术（n） 12 全身麻醉（n） 15 腰硬联合麻醉（n） 17 宫内妊娠活产（n） 28 宫内妊娠流产（n） 4 2.2 患者宫内妊娠足月活产率的相关性因素
在术后获得宫内胎儿足月活产的28例患者中，分别分析了足月活产率与患者年龄、停经天数、血清HCG值、孕酮值，以及手术方式、麻醉方式及手术时间、术中盆腔积血量的相关性。结果显示宫内活产率与手术时间及术中盆腔积血量呈明显负相关，与手术时间的相关系数r = -0.510，P = 0.003（P < 0.005）；与术中盆腔积血量的相关系数r = -0.494，P = 0.005（P < 0.05），见表2。
表 2 患者宫内活产率的相关性分析Table 2. Correlation analysis results of patients’ intrauterine live birth rate宫内活产率 相关系数r P 年龄 0.169 0.354 停经天数 −0.247 0.173 血清HCG值 0.235 0.195 血清孕酮值 0.051 0.780 腹腔镜手术 0.061 开腹手术 −0.061 0.742 0.742 手术时间 −0.510 0.003 全身麻醉 −0.098 0.595 腰硬联合麻醉 0.213 0.242 盆腔积血量 −0.494 0.005 2.3 手术方式与麻醉方式对患者宫内妊娠足月活产率的影响
将32例患者依据手术方式和麻醉方式的不同，分别统计了针对异位妊娠包块，行腹腔镜手术的患者与行开腹手术患者中宫内孕的足月活产率的比例，以及术中采取不同麻醉方式后宫内孕的足月活产率的比例，结果发现腹腔镜手术组宫内妊娠足月活产率为 85.00% ，开腹手术组宫内妊娠足月活产率为91.67%；但比较2组的足月活产率差异无统计学意义，P = 1.000（P > 0.05）。术中采用全身麻醉的宫内孕足月活产率为90.00% ，采用腰硬联合麻醉的宫内孕足月活产率为83.33%，但比较2组的足月活产率差异无统计学意义，P = 0.620（P > 0.05），见表3。
表 3 手术方式与麻醉方式对宫内妊娠足月活产率的差别Table 3. The difference between surgical methods and anesthesia methods on the live birth rate of intrauterine pregnancy组别 宫内活产率（%） χ2 P 腹腔镜手术 85.00 0.305 1.000 开腹手术 91.67 全身麻醉 90.00 0.305 0.620 腰硬联合麻醉 83.33 3. 讨论
3.1 HP宫内孕足月活产率相关性因素概述
宫内妊娠早期流产是HP术后重点关注的并发症。在国外的一项研究结果中，HP腹腔镜手术治疗后孕早期自然流产率为15%[8]。本研究中的术后早期宫内妊娠流产率为12.5%。妇产科医师担心，不论腹腔镜手术或开腹手术，均有诱发宫缩，引起宫内妊娠胎儿早期流产的可能。所以对于HP患者来说，提高治疗后宫内妊娠胎儿的足月活产率才是治疗的终极目标。在本研究的结果中，值得关注的是术中盆腔内积血量与患者术后宫内妊娠的足月活产率呈明显负相关（P < 0.005）。在本项研究中与出血有关的指标采用的是术中探查见的盆腔积血量而不是术中出血量，原因是在输卵管妊娠切除输卵管手术操作中，不论是开腹手术或腹腔镜手术，出血量均不多，而盆腔积血量的多少反映的是术前输卵管妊娠包块流产或破裂的出血量。相反造成患者贫血的往往是盆腔大量的积血。在一项关于贫血与胎儿发育的研究中发现，贫血会导致子宫以及胎盘的供氧不足，影响胎盘的循环，影响胎儿的呼吸和血液循环，严重的情况下会导致胎儿窒息[9]。在一篇胚胎停育的高危因素的综述中，也提出贫血是引起胎儿流产的独立危险因素[10]。但盆腔积血多、病情危重患者多是由于早期超声未能及时发现，仅探及宫腔内孕囊，而漏诊宫外孕造成破裂大出血，所以一定程度上，早期诊断宫内宫外复合妊娠，并尽早对有手术指征的HP进行手术治疗可以提高宫内妊娠的足月活产率。在早期诊断中，除了病史、体征的诊断外，早期行超声检查异常重要。尤其是对无症状的HP患者，依靠病史及妇科检查鉴别困难，而血HCG此时对诊断的意义无法显示其价值[11]，避免超声漏诊成为降低孕产妇死亡率，保障宫内胎儿存活率的关键。由于阴道超声扫查范围有限，且IVF-ET的部分病人合并卵巢过度刺激综合征，因卵巢过度刺激增大，无法全面显示或显示不清时，可以先行阴道超声，必要时联合腹部超声，两者互为补充、灵活应用，同时检查中应重视盆腔积液声像，以便早期发现HP合并腹腔内出血，有时需要隔日多次的超声检查，以提高诊断的敏感性。
3.2 HP手术方式的选择
IVF-ET术后HP处理的难点在于患者大多都有强烈生育需求，对种植于宫内的妊娠囊有较高的继续妊娠期待。故在选择治疗异位妊娠的方式时，需考虑到宫内妊娠的妊娠结局，同时保护患者的生育力。腹腔镜手术是目前国内外学者均推崇的手术方式。不论是常见的输卵管妊娠还是其他少见部位的妊娠，腹腔镜手术的优势在于，术中更清晰的手术视野、术中对子宫更小的机械刺激，以及盆腔内环境更小的干扰；术后腹部伤口更小带来的创伤更小、伤口疼痛更轻、术后恢复更快。此外腹腔镜手术对于不孕患者来说，还能起到评估妊娠条件、为再次进行辅助生殖助孕消除不良影响因素的作用[12]。鉴于以上优点，故在设计本研究之前，笔者认为腹腔镜手术可能会比开腹手术对患者宫内妊娠的活产率更好，但是，研究结果却显示影响宫内孕足月活产率的不是手术方式，手术时间的长短才是影响宫内孕足月活产率的相关因素。不论采取何种手术方式，手术时间越短，术后宫内孕足月活产率越高。分析原因主要考虑以下几方面：（1）由于 IVF-ET 术后的HP患者，既往多有不孕史、盆腔炎性疾病、输卵管手术史甚至外科手术史，存在盆腔粘连的可能性大，加之经促排卵治疗或者合并子宫肌瘤、卵巢囊肿使子宫增大、卵巢增大，引起腹腔镜术中暴露手术部位困难，使手术风险及难度增加。如患者合并腹腔内出血多，如采用腹腔镜手术，会进一步使手术时间延长，此种情况下腹腔镜相较开腹手术就未能体现出自身优势，所以手术时间的长短反而是其中的重要影响因素；（2）腹腔镜手术操作中需要建立气腹，且术中进行的操作会使用电能量器械。电能量器械中的电流如经过子宫、胎儿，有损伤子宫、胎儿的可能。但开腹手术可完全避免能量器械的使用。所以对于HP患者，为提高术后宫内妊娠足月活产率，不论选择腹腔镜手术或开腹手术处理异位妊娠包块，在术中均应轻柔操作，尽量减少对子宫及卵巢的触碰，术中用温盐水冲洗以减少对子宫的刺激引起宫缩。如选择腹腔镜，器械尽量选择使用超声刀。超声刀刀头的温度低于80℃，周围传播距离小于5 μm，极少产生烟雾、焦痂，无电火花，对机体无电生理干扰。与单极和双极比较，超声刀具有切割精确、止血牢固、可控性强等优点，并能节省手术时间[13]。
3.3 HP手术中的麻醉选择
考虑到HP手术麻醉对宫内胎儿继续妊娠及生长发育的影响，对于麻醉方式及麻醉药物的选择应慎之又慎。美国妇产科医师协会（American college of obstetricians and gynecologist：ACOG）的研究显示，目前常规使用的麻醉药品中，在常规剂量下均未显示对胎儿有致畸作用[14]。首都医科大学附属北京妇产医院的褚春芳教授研究了14例患者在腹腔镜手术中，采用气管插管全麻，并使用丙泊酚、芬太尼、罗库溴铵、依托咪酯，最后活产新生儿10例，随访10例新生儿，最大至3岁，显示各项生长发育指标未见明显异常。提示在注意控制麻醉药的浓度及时间的前提下，目前常用的麻醉药物用于妊娠期是安全的[15]，与ACOG的结论一致。而韩素云[16]的观点认为：全麻可致血清中的麻醉药物浓度较高，有增加宫内胎儿致畸形风险。对比之下，腰硬联合麻醉阻滞虽在妇科手术中使用不多，以往是产科剖宫产手术中最常使用的麻醉方式，但腰硬联合阻滞也能达到腹壁肌肉松弛好，盆腔器官暴露满意的效果，在此项研究中，值得注意的是，术中采用全身麻醉或腰硬联合麻醉对于术后宫内妊娠足月活产率是没有影响的。由于本研究样本有限，研究结果可能存在局限性，希望日后临床上能开展大样本、多中心研究，为此问题提供更多证据。对于麻醉方式的选择，鼓励术者应充分评估患者病情及手术难度，并与麻醉师根据患者情况共同为患者制定个体化的麻醉方案，以最大程度减少麻醉药物对宫内胎儿带来的不良影响。
综上所述，对于辅助生殖后手术治疗异位妊娠包块的HP患者，手术时间及术中盆腔积血量是影响术后宫内妊娠足月活产率的因素。为提高宫内妊娠足月活产率，一方面要重视术前及早超声诊断，及时手术治疗；尽可能避免腹腔内大出血时再手术的情况。另一方面，不论是选择腹腔镜手术或开腹手术，在能保证手术操作的前提下，对宫内妊娠足月活产率来说，麻醉方式与手术方式的差别不影响患者术后宫内妊娠足月活产率。
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表 1 检测基因引物序列（1）
Table 1. The primer sequence of tested genes （1）
单核苷酸多态性 多态性 引物序列 产物长度/bp GC含量 NRG1 rs35753505 [C/T] 上游引物5′-TTTAAGGCATCAGTTTTCAATAGC-3′
下游引物5′-TGTCTGGAGAAGGTTTGGAATG-3′352 bp 32.1% rs6994992 [C/T] 上游引物5′-AGGATTGGATGTTTGAACCACT-3′
下游引物5′- GGAGGGACAGGGTCATCACA-3′202 bp 50.0% rs62510682 [G/T] 上游引物5′-GCAAAATCAGCAACATCCTTC-3′
下游引物5′-TTCCCACGTTATCTCCTACTCTT-3′194 bp 37.6% ErbB4 rs839523 [A/G] 上游引物5′-CACTTGGAGCATCCTCTTCTG-3′
下游引物5′-ACTTGGCATGGCATTTGG-3′151 bp 38.4% rs7598440 [C/T] 上游引物5′-TCACCGCAGGGAATAAAACA-3′
下游引物5′-CGATGGTAAAAGGCGTGCT-3′245 bp 48.2% rs707284 [A/G] 上游引物5′-CCACAACTGAGGGTTTTAGGAA-3′
下游引物5′-TCAGAGGGTGGACGGTGG-3′387 bp 38.2% 
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表 1 检测基因引物序列（2）
Table 1. The primer sequence of tested genes （2）
延伸引物方向 延伸产物 延伸引物长度 延伸引物 Nrg1 R AG 22 5′-GGAAGCCATGTATCTTTATTTT-3′ F CT 22 5′-CACCATGCAGGGTTCAAGTGAA-3′ F GT 48 5′-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTATATGTGTGCAAACAGTTCTTA-3′ ErbB4 F AG 32 5′-TTTTTTTTTTATTTGCAGATTATTTGCAGCTT-3′ F CT 32 5′-TTTTTTTTTTGGCTACCCCTGGTAAGAGGGCT-3′ F AG 42 5′-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTACATGTGCATGGAGTTTTTACC-3′
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表 2 NRG1基因多态性与局灶性癫痫易感性关系[n（%）]
Table 2. The relationship between NRG1 gene polymorphism and susceptibility to focal epilepsy [n（%）]
SNP 基因型/等位基因 癫痫组 对照组 Pa OR（95% CI） χ2 Pb rs35753505 T/T 13 （18.6） 19 （29.7） 1 9.996 0.007 C/C 25 （35.7） 8 （12.5） 0.007 0.228 （0.078-0.663） C/T 32 （45.7） 37 （57.8） 0.540 0.767 （0.329-1.790） T 58 （41.4） 75 （58.6） 1 7.881 0.005 C 82 （58.6） 53 （41.4） 0.005 0.500 （0.307-0.813） rs6994992 C/C 13 （18.6） 14 （21.9） 1 4.445 0.108 T/C 30 （42.9） 36 （56.3） 0.869 1.078 （0.441-2.638） T/T 27 （38.6） 14 （21.9） 0.173 0.500 （0.185-1.354） C 56 （40.0） 64 （50.0） 1 2.704 0.100 T 84 （60.0） 64 （50.0） 0.101 0.667 （0.411-1.082） rs62510682 G/G 61 （87.1） 56 （87.5） 1 0.004 0.951 G/T 9 （12.9） 8 （12.5） 0.951 0.968 （0.349-2.683） T/T 0 （0） 0 （0） ----- ----------------- G 131 （93.6） 120 （93.8） 1 0.004 0.952 T 9 （6.4） 8（6.3） 0.952 0.970 （0.363-2.596） 注：a为非条件 logistic 回归分析的P值，b为卡方检验的双侧P值。
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表 3 ErbB4基因多态性与局灶性癫痫易感性的关系[n（%）]
Table 3. The relationship between the polymorphism of ErbB4 gene and the susceptibility of focal epilepsy [n（%）]
SNP 基因型/等位基因 癫痫组 对照组 Pa OR（95% CI） χ2 Pb rs839523 G/G 15（21.4） 26（40.6） 1 7.333 0.026 A/A 13（18.6） 5（7.8） 0.015 0.222（0.066～0.745） A/G 42（60.0） 33（51.6） 0.047 0.453（0.207～0.991） G 72（45.0） 85（66.4） 1 6.182 0.013 A 68（55.0） 43（33.6） 0.013 0.536（0.327～0.878） rs7598440 C/C 18（25.7） 12（18.8） 1 1.129 0.569 T/C 39（55.7） 37（57.8） 0.420 1.423（0.604～3.356） T/T 13（18.6） 15（23.4） 0.302 1.731（0.611～4.905） C 75（53.6） 61（47.7） 1 0.936 0.333 T 65（46.4） 67（52.3） 0.334 1.267（0.784～2.049） rs707284 A/A 13（18.6） 6（9.4） 1 6.526 0.038 A/G 41（58.6） 31（48.4） 0.368 1.638（0.560～4.795） G/G 16（22.9） 27（42.2） 0.027 3.656（1.160～11.525） A 67（47.9） 43（33.6） 1 5.622 0.018 G 73（52.1） 85（66.4） 0.018 1.814（1.107～2.975） 注：a为非条件 logistic 回归分析的P值；b为卡方检验的双侧P值。
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<thead>
<tr>
<td colspan="2" class="table_top_border" style="padding-top:5pt;" align="left" valign="middle">单核苷酸多态性</td>
<td class="table_top_border" align="center" valign="middle">多态性</td>
<td class="table_top_border" align="center" valign="middle">引物序列</td>
<td class="table_top_border" align="center" valign="middle">产物长度/bp</td>
<td class="table_top_border" align="center" valign="middle">GC含量</td>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td rowspan="3" class="table_top_border2" style="padding-left:5pt;padding-top:5pt;" valign="middle" align="left">NRG1</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-top:5pt;" valign="middle" align="left">rs35753505</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">[C/T]</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-top:5pt;" valign="middle" align="left">上游引物5′-TTTAAGGCATCAGTTTTCAATAGC-3′
<br>下游引物5′-TGTCTGGAGAAGGTTTGGAATG-3′
</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">352 bp</td>
<td class="table_top_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">32.1%</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">rs6994992</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">[C/T]</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">上游引物5′-AGGATTGGATGTTTGAACCACT-3′
<br>下游引物5′- GGAGGGACAGGGTCATCACA-3′
</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">202 bp</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">50.0%</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">rs62510682</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">[G/T]</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">上游引物5′-GCAAAATCAGCAACATCCTTC-3′
<br>下游引物5′-TTCCCACGTTATCTCCTACTCTT-3′
</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">194 bp</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">37.6%</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-left:5pt;padding-top:5pt;" rowspan="3" valign="middle" align="left">ErbB4</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">rs839523</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">[A/G]</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">上游引物5′-CACTTGGAGCATCCTCTTCTG-3′
<br>下游引物5′-ACTTGGCATGGCATTTGG-3′
</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">151 bp</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">38.4%</td>
</tr>
<tr>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">rs7598440</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">[C/T]</td>
<td valign="middle" align="left" style="padding-top:5pt;">上游引物5′-TCACCGCAGGGAATAAAACA-3′
<br>下游引物5′-CGATGGTAAAAGGCGTGCT-3′
</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">245 bp</td>
<td align="center" valign="middle" style="padding-top:5pt;">48.2%</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-top:5pt;" valign="middle" align="left">rs707284</td>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">[A/G]</td>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-top:5pt;" valign="middle" align="left">上游引物5′-CCACAACTGAGGGTTTTAGGAA-3′
<br>下游引物5′-TCAGAGGGTGGACGGTGG-3′
</td>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">387 bp</td>
<td class="table_bottom_border2" style="padding-top:5pt;" align="center" valign="middle">38.2%</td>
</tr>
</tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
