Correlation Between the Neutrophil-lymphocyte Ratio and Renal Damage in Systemic Lupus Erythematosus Patients
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摘要:
目的 探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者肾脏损害的相关性。 方法 选取昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科确诊的SLE患者共410例。根据有无肾脏损害，分为非狼疮肾炎组（非LN组）和狼疮肾炎组（LN组），比较2组NLR的差异，分析NLR与狼疮患者肾脏损害的相关性。 结果 LN组NLR显著高于非LN组的SLE患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。SLE患者的NLR分别与白细胞计数、中性粒细胞计数、血肌酐、血尿素、ESR、CRP、PCT、24 h尿蛋白呈正相关，与淋巴细胞计数、总蛋白、白蛋白、球蛋白呈负相关。 结论 NLR可作为评估SLE患者肾脏损害的一项辅助指标。 -
关键词:
- 中性粒细胞/淋巴细胞比值 /
- 系统性红斑狼疮
Abstract:Objective To evaluate the association between neutrophil-lymphocyte ratio （NLR） and renal damage in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）. Methods A total of 410 patients with SLE from the Department of Rheumatology and Immunology of the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University were selected. According to whether accompanied by renal involvement, patients with SLE were divided into non-lupus nephritis group （non-LN group） and lupus nephritis group （LN group）. The differences in NLR between the two groups were compared, and the correlation between NLR and renal damage was analyzed. Results The NLR of LN group was significantly higher than that of SLE patients in non-LN group, and the difference wsa statistically significant （P < 0.05）. The NLR of SLE patients were positively correlated with leukocyte count, neutrophils count, serum creatinine, blood urea nitrogen, ESR, CRP, PCT and 24-hour urine protein, and negatively correlated with lymphocyte count, total protein, albumin and globulin, respectively. Conclusion NLR can be used as an auxiliary index to evaluate renal damage in SLE patients. -
Key words:
- Neutrophil-lymphocyte ratio /
- Systemic lupus erythematosus
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系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种临床表现、病程及预后多样的自身免疫性疾病。目前普遍认为，遗传、环境、激素因素的共同作用促进了SLE的发病与发展[1]，炎症在SLE的发病中起着重要作用。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）作为一种全身性炎症标记物，计算方法简单，价格低廉，目前已有研究表明异常的NLR水平与自身免疫性疾病相关。Hu等[2]在干燥综合征患者外周血中发现升高的NLR水平。Mercan等[3]的研究也发现，高NLR水平与类风湿性关节炎患者的疾病活动呈正相关。SLE作为一种经典的自身免疫性疾病，临床表现多样，可累及肾脏、血液、关节、神经等多个脏器系统。其中，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN），是SLE常见且严重的并发症，伴发肾脏受累的SLE患者5年生存率为46%-94%，肾脏衰竭是SLE主要的死亡原因[4-6]。早期发现并诊断LN，避免慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生已成为LN治疗的主要目标。LN临床上通常表现为异常的尿液分析、蛋白尿和/或肾损害，以及高血压、低白蛋白血症继发的水肿和水钠潴留。目前，肾脏穿刺活检仍是诊断LN的“金标准”，但因为是有创性检查，操作风险高，患者临床依从性较差[7]。因此，探索无创、便捷的新型生物标志物一直是LN研究中的热点。本研究旨在评估NLR与SLE肾脏受累的相关性，为SLE患者早期肾损害提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科确诊的SLE患者共410例，根据有无肾脏损害分为非LN组（n = 249）和LN组（n = 161）。所有患者均符合1982年美国风湿病学会（ACR）修订的SLE诊断标准[8]。LN的诊断标准为：在确诊SLE的基础上，伴有持续尿蛋白 > 0.5 g/d或尿蛋白3+及以上；和（或）出现细胞管型尿；和（或）肾穿刺活检确诊为LN。患有其他自身免疫性疾病、血液系统疾病、肿瘤、其他原因引起的肾功能不全，肝衰竭，白细胞计数异常的患者被排除在外。
1.2 观察指标
收集每位患者的白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（N）、淋巴细胞计数（L）、总蛋白、白蛋白、球蛋白、血尿素、血尿酸、血肌酐、24 h尿蛋白、补体C3、补体C4、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、自身抗体等实验室指标，计算出每位患者的NLR值（NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）。
1.3 统计学处理
用软件IBM SPSS 21进行数据统计。正态分布的定量资料用（
$\bar x \pm s$ ）表示；不符合正态分布的定量资料用M（1/4，3/4）表示；率的比较用卡方检验；Mann-Whitney U检验用于比较组间NLR的差异；Spearman相关分析用于评估两个连续性变量的相关性；绘制受试者工作特征曲线（ROC）用于评估NLR对于SLE患者是否并发肾脏损害的预测价值，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组样本的一般资料和实验室指标的比较
LN组患者的NLR显著高于非LN组患者，差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 2组患者一般资料和实验室指标的比较Table 1. Comparison of general data and laboratory indicators between the two groups项目 非LN组（n = 249） LN组（n = 161） P 年龄（岁） 35.0 ± 13.1 36.1 ± 14.2 0.374 性别（女/男） 230/19（92%） 143/18（89%） 0.221 NLR 3.1（1.6，5.2） 3.8（2.8，7.1） < 0.001 WBC（109/L） 4.7（3.4，6.4） 5.4（4.3，7.6） < 0.001 N（109/L） 2.9（2.0，4.7） 4.0（2.8，5.3） < 0.001 L（109/L） 1.1（0.7，1.5） 0.9（0.6，1.4） 0.694 总蛋白 68.2（61.3，74.4） 59.0（49.1，67.5） < 0.001 白蛋白 34.5（29.8，38.7） 28.1（23.3，34.2） < 0.001 球蛋白 32.3（28.1，37.4） 29.4（22.9，35.7） < 0.001 血尿素（mmol/L） 4.0（3.2，5.8） 6.6（4.1，10.2） < 0.001 血尿酸（µmol/L） 300.8（242.0，366.8） 375.7（297.1，443.2） < 0.001 血肌酐（µmol/L） 60.0（51.5，81.0） 76.2（57.6，121.4） < 0.001 24 h尿蛋白 0.2（0.1，0.5） 1.8（0.6，3.7） < 0.001 补体C3（g/L） 0.6（0.4，0.9） 0.5（0.3，0.7） < 0.001 补体C4（g/L） 0.1（0.1，0.2） 0.1（0.1，0.2） 0.104 ESR（mm/h） 34.0（17.0，60.0） 40.0（20.8，61.5） 0.054 CRP（mg/L） 5.0（3.1，14.9） 3.6（2.1，11.7） 0.314 PCT（ng/mL） 0.1（0.0，0.2） 0.1（0.1，0.3） 0.107 抗ds-DNA抗体（%） 32.9 49.3 0.001 抗Sm抗体（%） 51.7 45.8 0.253 抗核小体抗体（%） 48.2 52.3 0.496 抗组蛋白抗体（%） 49.2 50.5 0.839 此外，LN组患者与非LN组患者相比，白细胞计数、中性粒细胞计数、血尿素、血尿酸、血肌酐、24h尿蛋白均高于非LN组；补体C3、总蛋白、白蛋白、球蛋白低于非LN组（P < 0.05），而淋巴细胞计数、ESR、CRP、PCT、补体C4组间差异无统计学意义（P > 0.05）。卡方检验显示LN组的抗ds-DNA抗体阳性率较高，而抗Sm抗体、抗核小体抗体和抗组蛋白抗体两组差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 SLE患者NLR与实验室指标的相关性分析
Spearman相关分析显示，SLE患者的NLR分别与白细胞计数（rs = 0.396，P < 0.001）、中性粒细胞计数（rs = 0.668，P < 0.001）、血肌酐（rs = 0.126，P = 0.012）、血尿素（rs = 0.274，P < 0.001）、ESR（rs = 0.189，P < 0.001）、CRP（rs = 0.272，P < 0.001）、PCT（rs = 0.125，P = 0.04）、24 h尿蛋白（rs = 0.293，P < 0.001）呈正相关；与淋巴细胞计数（rs = -0.523，P < 0.001）、总蛋白（rs = -0.226，P < 0.001）、白蛋白（rs = -0.24，P < 0.001）、球蛋白（rs = -0.105，P = 0.036）呈负相关；而与血尿酸、补体C3、补体C4无明显相关性。
2.3 NLR用于预测SLE患者是否伴发肾脏损害的受试者工作特征曲线（ROC曲线）
绘制ROC曲线，图1可见，NLR用于预测SLE患者是否伴有肾脏损害的曲线下面积为0.618，最佳截断值为2.26，敏感度为81%，特异度为41%（P < 0.05）。
图 1 NLR预测SLE是否伴发肾脏损害的ROC曲线Figure 1. Receiver operating characteristic curve of NLR in predicting renal damage in SLE3. 讨论
NLR为中性粒细胞与淋巴细胞的比值，是一种全身性炎症标志物。中性粒细胞是炎症反应的第一道非特异性防线，而淋巴细胞负责病原微生物的特异性免疫应答，为炎症反应的调节和保护性成分。NLR反应了免疫系统中两种免疫细胞间的相互平衡，综合了中性粒细胞计数增加和淋巴细胞计数减少的预测能力，其比率越高，机体的炎症反应或应激反应就越高。
SLE发病机制复杂，病情迁延。免疫失衡、心肌损伤、肾脏受累及感染等并发症严重影响SLE患者的治疗及预后。肾脏疾病的发展是SLE患者预后不良的重要预测因素，对于肾脏损害的早发现和早治疗在SLE诊疗中至关重要。既往研究表明，慢性肾脏病患者的NLR提供了炎症状态的信息，NLR可作为4期慢性肾脏病患者的终末期肾病风险的独立预测因素，且可用作中重度慢性肾脏病患者心血管风险评估的补充预后指标[9-10]。但NLR在LN发病机制和临床诊断中的具体作用尚未证实。因此，笔者的研究从NLR与SLE患者肾脏受累的相关性出发，评估NLR在预测SLE肾脏受累中的潜在价值，为LN的诊断和诊治提供新思路。
血肌酐和血尿素均是评估肾脏功能的重要指标，持续性蛋白尿 > 0.5 g/d已作为狼疮性肾炎的诊断标准之一。蛋白尿的存在是血管损伤和内皮功能障碍的标志[11-12]，多数情况下可作为肾脏受损的早期征象，但“低度”蛋白尿并不能排除LN的严重肾脏损伤[13-14]。笔者的研究发现，SLE肾脏受累组的患者NLR显著升高，且NLR与24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素等评估肾脏功能的指标呈正相关，表明，SLE患者NLR升高可提示肾脏受累可能，可作为一项评估SLE肾脏损害的评估指标。同时，笔者的研究结果表明NLR与ESR、CRP、PCT等炎性指标呈正相关，提示NLR作为炎性标记物对SLE患者的炎症状态同样具有提示作用，具有成本低、易获取、易重复等特点，可在缺乏ESR、CRP等炎症指标的紧急情况下，作为对疾病炎症活动的一种有效预判手段。
但笔者进一步行ROC曲线结果显示，NLR用于预测SLE患者是否伴发肾脏受累的曲线下面积小于0.700，敏感度为81%，特异度为41%。这可能与药物治疗对实验室指标的影响密切相关。由于本研究为回顾性研究，样本量较小，我们未单纯采用初诊SLE患者作为研究对象。目前,免疫抑制剂作为SLE主要的治疗手段，具有抑制免疫细胞，降低免疫反应的作用，对NLR值产生极大的影响，导致研究结果的不理想。同时，此次研究缺乏SLE疾病活动度分级和肾脏病理分级的临床资料和长期的临床观察，无法进一步分析治疗前后NLR的变化及NLR与疾病活动和肾脏病理分级的相关性。
综上所述，高NLR可作为评估SLE患者肾脏受累的一项辅助指标，但其在肾脏受累中的具体应用价值仍需要前瞻性、大样本的研究予以评估和验证。
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图 1 NLR预测SLE是否伴发肾脏损害的ROC曲线
Figure 1. Receiver operating characteristic curve of NLR in predicting renal damage in SLE
表 1 2组患者一般资料和实验室指标的比较
Table 1. Comparison of general data and laboratory indicators between the two groups
项目 非LN组（n = 249） LN组（n = 161） P 年龄（岁） 35.0 ± 13.1 36.1 ± 14.2 0.374 性别（女/男） 230/19（92%） 143/18（89%） 0.221 NLR 3.1（1.6，5.2） 3.8（2.8，7.1） < 0.001 WBC（109/L） 4.7（3.4，6.4） 5.4（4.3，7.6） < 0.001 N（109/L） 2.9（2.0，4.7） 4.0（2.8，5.3） < 0.001 L（109/L） 1.1（0.7，1.5） 0.9（0.6，1.4） 0.694 总蛋白 68.2（61.3，74.4） 59.0（49.1，67.5） < 0.001 白蛋白 34.5（29.8，38.7） 28.1（23.3，34.2） < 0.001 球蛋白 32.3（28.1，37.4） 29.4（22.9，35.7） < 0.001 血尿素（mmol/L） 4.0（3.2，5.8） 6.6（4.1，10.2） < 0.001 血尿酸（µmol/L） 300.8（242.0，366.8） 375.7（297.1，443.2） < 0.001 血肌酐（µmol/L） 60.0（51.5，81.0） 76.2（57.6，121.4） < 0.001 24 h尿蛋白 0.2（0.1，0.5） 1.8（0.6，3.7） < 0.001 补体C3（g/L） 0.6（0.4，0.9） 0.5（0.3，0.7） < 0.001 补体C4（g/L） 0.1（0.1，0.2） 0.1（0.1，0.2） 0.104 ESR（mm/h） 34.0（17.0，60.0） 40.0（20.8，61.5） 0.054 CRP（mg/L） 5.0（3.1，14.9） 3.6（2.1，11.7） 0.314 PCT（ng/mL） 0.1（0.0，0.2） 0.1（0.1，0.3） 0.107 抗ds-DNA抗体（%） 32.9 49.3 0.001 抗Sm抗体（%） 51.7 45.8 0.253 抗核小体抗体（%） 48.2 52.3 0.496 抗组蛋白抗体（%） 49.2 50.5 0.839 
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