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依托咪酯在不同程度烧伤患者体内的药代动力学

袁枫,  角述兰,  陈瑞,  向兵兵,  思永玉

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袁枫, 角述兰, 陈瑞, 向兵兵, 思永玉. 依托咪酯在不同程度烧伤患者体内的药代动力学[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(6): 94-97. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210637
引用本文: 袁枫, 角述兰, 陈瑞, 向兵兵, 思永玉. 依托咪酯在不同程度烧伤患者体内的药代动力学[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(6): 94-97. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210637
shu
Qing Yan Ping , Tan Shu , Zhu You Shan , Yang Shu Hua . Application of Integrative Medicines of TCM and WM Combined with Fast-track Surgery Concept in Perioperative Nursing in Colorectal Surgery[J]. Journal of Kunming Medical University, 2016, 37(12): 148-150.
Citation: Feng YUANG, Shu-lan JIAO, Rui CHEN, Bing-bing XIANG, Yong-yu SI. Pharmacokinetics of Etomidate in Patients with Different Degrees of Burn[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(6): 94-97. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210637
shu

依托咪酯在不同程度烧伤患者体内的药代动力学

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210637
  • 1.

    成都市第五人民医院麻醉科，四川 成都　611130

  • 2.

    昆明医科大学第二附属医院麻醉科，云南 昆明　650032

基金项目: 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（2014FZ027）
详细信息
    作者简介:

    袁枫（1993～），男，四川南充人，医学硕士，住院医师，主要从事烧伤患者的药代动力学研究及病态肥胖患者临床麻醉工作

    通讯作者:

    角述兰，E-mail：ynkmjsl5@163.Com

  • 中图分类号: R614.2+4

Pharmacokinetics of Etomidate in Patients with Different Degrees of Burn

  • 1.

    Dept. of Anesthesiology，Chengdu Fifth People’s Hospital，Chengdu Sichuan 611130

  • 2.

    Dept. of Anesthesiology，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650101，China

摘要

    摘要
  • 摘要:   目的  研究依托咪酯在不同程度烧伤患者体内的药代动力学。  方法  选取行切痂植皮烧伤患者45例，按轻中重度烧伤分为A、B、C 3组，每组15例。45例患者开始以舒芬太尼TCI给药，TCI舒芬太尼15 min（Tt15）时开始静脉恒速泵注依托咪酯（0.4 mg/kg），2 min泵注结束，辅以罗库溴铵，右美托咪定，七氟烷麻醉维持，维持BIS值在40～60。在TCI开始后20、30、40、50、60、90 min及TCI停药时（停时）和TCI停药后1、3、5、8、10、20、30 min时间点采集动脉血2 mL，测定标本血浆中依托咪酯的Cm，计算药代动力学参数。  结果  C组的K31、CL1、CL3小于A组和B组（P < 0.05）；C组的V3、T1/2r 大于A组和B 2组（P < 0.05）。A组和B组的K31、CL1、CL3、V3、T1/2r组间，差异无统计学意义（P > 0.05）。  结论  重度烧伤患者依托咪酯药代动力学参数中，K31变小、V3增加、CL1、CL3降低，T1/2r明显延长，可适当减少用药剂量。
    Abstract:   Objective  To study the pharmacokinetics of etomidate in patients with varying degrees of burns.  Methods  45 burn patients who underwent escharetomy and skin grafting, and they were divided into A.B.C three groups according to light, mooderate and severe burns. Anesthesia induction: All the 45 patients were given target controlled infusion of sufentanil （target blood concentration 0.4 ng/ml）. Intravenous infusion of etomidate began after 15 minutes （Tt15）, the dosage of etomidate was 0.4 mg/kg, and the pump infusion was set at the end of 2 minutes, and supplemented by rocuroniumto, dexmedetomidine and sevoflurane maintaining the BIS at 40～60. Before anesthesia （basis）, starting TCI sufentanil 20, 30, 40, 50, 60, 90 min and stopping TCI sufentanil （Stop） and stopping TCI sufentanil 1, 3, 5, 8, 10, 20, 30 min.arterial blood were collected.Plasma concentration of etomidate was determined. Finally, the pharmacokinetic parameters of each group were calculated.  Results  Pharmacokinetic parameters of etomidate K31, CL1 and CL3 in group C were smaller than those in group A and group B, （P < 0.05）. V3, T1/2r r of group C were greater than those of group A and B （P < 0.05）. There was no significant difference between group A and group B in V3, K31. T1/2r, CL1 and CL3. （P > 0.05）.  Conclusion  In patients with severe burns, when etomidate was used intraoperatively, K31 became smaller, V3 increased, CL1 and CL3 decreased, T1/2r was significantly prolonged, and pharmacological effects were enhanced, In clinical work, dosage can be appropriately reduced.
    • HTML全文

  • 在我国，脑血管病已超过缺血性心脏病成为头号死亡病因，同时也是导致成人残疾的首要病因。重症脑血管病患者意识障碍的发生率高、脑干功能损害严重，使气道运动功能减退、保护性反射减弱或消失，更易出现气道梗阻、误吸等症状而导致呼吸功能衰竭。因此对于大多数重症脑血管病患者建立长期人工气道可以更好的提高预后。近年来，早期气管切开已经被证明能够减少重症患者机械通气时间，减少ICU住院时间[1]。但是对于气管切开的时机，尤其是重症脑血管病患者气管切开的时机仍有争议。因此，笔者回顾性分析青岛大学附属青岛市中心医院重症医学科自2018年至2020年收治的重型脑血管病患者气管切开的情况，以探讨不同时机气管切开对重症脑血管病患者的影响。

    1.   资料与方法

    1.1   一般资料

    回顾性选择2018年1月至2020年12月青岛大学附属青岛市中心医院重症医学科重症脑血管病且存在脱机或拔管困难、行经皮气管切开（percutaneous dilational tracheotomy，PDT）的患者56例，其中急性出血性脑血管病32例，急性缺血性脑血管病24例，男38例，女18例，年龄44～86岁，所有纳入病例住院期间均未死亡。依据经口气管插管时间 ≤ 10 d行PDT的患者纳入早期气管切开(early tracheostomy，ET)组28例，> 10 d纳入晚期气管切开 (1ate tracheostomy，LT)组28例。分别记录：(1) 患者基础特征：年龄、性别、入ICU 24 h内APACHE Ⅱ评分、GCS评分、脑血管病类型；(2) 根据分组分别记录气管切开后ICU住院时间以及ICU总住院时间；（3）记录VAP的发生率、出现肺部感染患者的细菌培养结果情况以及应用抗生素的时间。该研究已通过医院伦理委员会审核批准。

    1.2   研究方法

    重症脑血管病的纳入标准[2]：（1）临床特征：GCS评分 ≤ 8分；卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分 ≥ 17分；需要气管插管和（或）机械通气；血液动力学不稳定；全面强直阵挛发作和（或）癫痫持续状态；全身脏器功能障碍，需要支持；（2）影像学特征：大面积半球脑梗死（> 145 cm）；早期出现超过50%大脑中动脉区域的CT低密度征，伴有其他血管分布区受累等；幕上血肿超过30 mL；小脑半球出血超过10 mL。需同时符合临床特征及影像学特征至少一项者。

    1.3   统计学处理

    采用SPSS 22.0医学统计学软件包对所得数据进行统计，正态分布计量资料以均数 ± 标准差（$ \bar x \pm s$）表示，采用t检验；非正态分布计量资料以四分位数(中位数d) 表示，采用 Mann -Whitney U检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

    2.   结果

    2组在年龄、性别、APACHE II评分、GCS评分、脑卒中类型等方面比较，差异无统计学意义 (P > 0.05)，见表1。

    表  1  2组患者一般特征的比较（$\bar x \pm s $）
    Table  1.  Comparison of general characteristics between the two groups （$\bar x \pm s $）
    项目ET（n = 28）LT（n = 28）tzχ2P
    年龄（岁） 63.1 ± 15.5 69.1 ± 11.9 1.599 0.116
    男/女（n） 22/6 16/12 2.947 0.086
    GCS（分） 3～8（5.5）* 3～8（5.5） −0.433 0.665
    APACHE2（分） 9～33（20.0） 11～24（23.0） −1.672 0.094
    卒中类型[（n）%]
    出血性 18（64.0） 14（50.0） 1.167 0.28
    缺血性 10（36.0） 14（50.0）
    　　括号内为中位数。
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    2组在PDT后的ICU住院时间，VAP发生率均无统计学意义（P > 0.05），但在ICU总住院时间及抗生素使用时间存在明显差异（P < 0.001），并且早期气管切开组肺部感染患者的痰细菌培养中多重耐药的发生率明显低于晚期气管切开组（P = 0.003），见表2。

    表  2  2组患者预后等其他指标的比较（$ \bar x \pm s$）
    Table  2.  Comparison of prognosis and other indexes between the two groups （$ \bar x \pm s$）
    项目ET（n = 28）LT（n = 28）tzχ2P
    PDT后ICU时间（d） 7.1 ± 2.5 8.7 ± 6.4 −0.346 0.729
    ICU总住院时间（d） 15.1 ± 3.0 23.4 ± 7.1 −4.971 < 0.001*
    VAP[n（%）] 11（39.0） 17（61.0） 2.571 0.109
    多重耐药[n（%）] 11（39.0） 22（79.0） 8.928 0.003*
    抗生素时间（d） 11.8 ± 3.2 17.1 ± 4.1 5.21 < 0.001*
    　　括号内为中位数。 *P < 0.05。
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    2组中肺部感染患者的痰细菌培养结果均显示革兰阴性杆菌明显多于革兰阳性球菌，其中肺炎克雷伯菌最为多见。但2组间肺炎克雷伯菌的例数存在明显差异（P = 0.029），见表3。

    表  3  2组患者痰细菌培养结果的比较[n（%）]
    Table  3.  Comparison of sputum bacterial culture results between two groups [n（%）]
    细菌ET（n = 28）LT（n = 28）χ2P
    肺炎克雷伯菌 7（25.0） 15（54.0） 4.791 0.029*
    鲍曼不动杆菌 4（14.0） 5（18.0） —
    铜绿假单胞菌 5（18.0） 5（18.0） —
    产气肠杆菌 2（7.0） 1（4） —
    嗜麦芽杆菌 1（4.0） 0（0） —
    金黄色葡萄球菌 4（14.0） 0（0） 2.423 0.12
    　　括号内为中位数。 *P < 0.05。
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    3.   讨论

    长期以来，气管切开已成为重症患者长期人工气道支持的主要方式。而经皮气管切开术相对于传统的气管切开手术，以其手术时间短、出血少、床边即可操作以及无更多并发症等优点，已被广泛应用于重症脑血管病患者[3]；近年来发现，重症神经患者而言，经皮气管切开相对于传统气管切开，疼痛相关的不良事件发生率更低，对于患者更加安全[4]。但气管切开的时机选择仍然存在着巨大争议，有研究[5]发现早期气管切开（≤ 4 d）在28 d及60 d死亡率、VAP发生率、ICU住院时间等方面并无明显差别。而一项Meta分析[6]认为在ICU患者中，早期气管切开与死亡率无关，但可能降低VAP发生率。陈晓梅等[7]认为5 d内进行气管切开的患者与病情改善无关，但能缩短机械通气时间和ICU住院时间。这些不同研究结果的差异可能由于研究对象包含疾病类型不同所致。近年来国内外开始出现气管切开时机对脑血管病影响的相关研究。Villwock等[8]分析2008～2010年美国全国的脑卒中病例，发现早期气管切开（≤ 10 d）相比晚期气管切开（11～25 d）有更少的机械通气时间、更少的住院时间、更低的VAP发生率和更低的花费。Catalino等[9]的研究发现对于脑卒中去骨瓣减压的患者，早期气管切开（10 d内）相比晚期气管切开（10 d后）机械通气时间更短，ICU住院时间更短，但VAP发生率及死亡率无差异。刘慧权等[10]的研究结果认为早期气管切开（< 4 d）相比晚期气管切开（7～14 d）对于重症脑血管患者机械通气时间及ICU住院时间更短、镇静镇痛药物及抗生素的用量更低，肺炎发生率更低。崔晓等[11]针对大量脑出血手术后的患者研究发现，术后超早期（≤ 3 d）及早期（≤ 7 d）气管切开的患者痰培养阳性率明显低于晚期气管切开患者，其中超早期气管切开患者气管套管留置时间及平均住院时间明显低于早期及晚期气管切开患者。而笔者的研究结果发现早期气管切开组的ICU总住院时间明显低于晚期气管切开组，而对于气管切开后的ICU住院时间两组间并无统计学差异，可见ICU住院时间的差异可能与气管切开前气管插管的时间有关，提示尽早的气管切开可能有利于患者尽早转出ICU行系统的康复治疗，改善生活质量。而针对肺部感染的情况笔者的研究发现2组间VAP的发生率并无差别，这与Villwock等[12]的研究结果有所差异，但与Catalino等的研究结果相一致，这可能由于不同地区ICU内菌群分布情况及不同人种患者的易感因素差异所致。笔者还发现早期气管切开组多重耐药的发生率及抗生素的使用时间明显低于晚期气管切开组，其中细菌培养结果主要为革兰阴性杆菌，最多见的为肺炎克雷伯菌，革兰阳性球菌为金黄色葡萄球菌，这与杨卿等[12]的研究结果相一致，另外笔者也发现早期气管切开组肺炎克雷伯菌的发生率更低。

    目前早期气管切开的时机仍无定论，与以往针对脑血管病患者的大多数相关研究所选择的气管切开时机有所不同，大多数研究选择气管插管后4 d～7 d内作为早期气管切开时间点，而笔者选择的早期气管切开的时机为气管插管后 ≤ 10 d，主要考虑以下几个方面：（1）有大样本数据的研究提示对于重症患者 ≤ 10 d可能是合适的气管切开时机[13]；并且有研究认为对于与重症脑血管病有相似病理生理过程的重症颅脑损伤患者来说，早期气管切开（≤ 10 d）可缩短机械通气时间、ICU住院时间并减少VAP发生率[14]，Young-Tae Jeon等[15]针对神经外科ICU患者早期气管切开（≤ 10 d）的研究也有类似发现；（2）重症脑血管病患者早期存在严重脑水肿高峰期，可能诱发严重并发症并导致死亡，如果经过10 d左右的观察及评估患者短期内可能无法存活可避免无效的气管切开，以往的多数相关研究缺少对此的考虑与评估；（3）目前对于气管切开的指证仍主要采用1989年美国胸科协会共识，但该指征更多的取决于临床医师的主观性，且未专门针对于脑血管病患者。Dong等[16]的研究发现对于严重创伤性颅脑损伤术后并经历了超过48 h的有创机械通气患者，当GCS评分达到8～12分时序贯无创通气相比气管切开肺部感染率更低，有创机械通气时间、ICU住院时间及总住院时间更少，同时无创通气组在转出ICU时GCS评分高于气管切开组且明显高于进入ICU时的GCS评分。而在笔者的回顾中发现部分年龄在35～62岁之间且无肺部基础疾病的重症脑血管病患者（包括非手术及手术）最初考虑符合气管切开指征，但经过每日评估，最终成功的在10 d内拔除气管插管。Walcott等[17]认为对于经过去骨瓣减压术的缺血性脑卒中患者，气管切开后更容易发生肺部感染。因此，过早的气管切开由于缺少进一步评估，从而使部分可能成功拔除气管插管的患者接受无必要的气管切开，并且可能增加了肺部感染的发生率，不利于这部分患者的神经功能恢复。目前有研究认为“卒中相关的早期气管切开评分（stroke-related early tracheostomy score，SETscore）可能对于预测脑血管病患者是否需要气管切开提供一定的帮助[18]，Chang等[19]对838例自发性蛛网膜下腔出血术后生存超过7 d患者的荟萃分析发现，糖尿病、脑水肿及肺部感染是需要气管切开的独立危险因素，这也对是否需要气管切开的评估提供一些参考。

    本研究仍然存在着一些不足，例如：样本量仍较小；未对重症脑血管病的发病部位及是否手术等方面进一步分级；研究来源于综合ICU而非神经ICU，细菌培养结果的分布情况可能有所差异。

    综上所述，笔者的研究认为对于重症脑血管病而言，早期气管切开对于患者的预后有积极的影响，但为了避免无效的或过度的气管切开，气管切开的指证及时机需有效的手段进一步评估。

  • 表  1  一般情况（$\bar x \pm s$）

    Table  1.   General information （$\bar x \pm s$）

    项目A组（n = 15）B组（n = 15）C组（n = 15）
    术前白蛋白（g/L） 39.8 ± 5.4* 36.7 ± 4.5* 29.8 ± 3.8
    术前ALT（U/L） 33.8 ± 21.9* 34.0 ± 26.24* 117.8 ± 86.0
    出血量（mL） 149 ± 89.1* 134 ± 56.4* 427 ± 189.2
    　　与C组比较，*P < 0.05。
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    表  2  依托咪酯药代动力学参数（$\bar x \pm s$）

    Table  2.   Pharmacokinetical parameters of Etomidate （$\bar x \pm s$）

    项目A组（n = 15）B组（n = 15）C组（n = 15）
    T1/2α（min） 2.48 ± 0.83 2.29 ± 0.67 2.33 ± 0.52
    T1/2β（min） 24.54 ± 2.62 25.50 ± 4.72 25.01 ± 5.37
    T1/2r（min） 257.97 ± 51.11a 275.47 ± 40.92a 357.47 ± 60.5
    V1（L） 4.92 ± 1.29 5.14 ± 1.04 4.87 ± 1.12
    V2（L） 16.22 ± 3.12 14.52 ± 2.13 15.26 ± 2.11
    V3（L） 117.11 ± 22.12* 114.20 ± 19.15* 141.61 ± 28.21
    CL1（L/min） 1.41 ± 0.39* 1.37 ± 0.27* 1.09 ± 0.29
    CL2（L/min） 1.07 ± 0.21 0.91 ± 0.17 0.99 ± 0.18
    CL3（L/min） 0.97 ± 0.14* 0.89 ± 0.18* 0.68 ± 0.19
    K10（min−1） 0.287 ± 0.014 0.266 ± 0.013 0.223 ± 0.043
    K12（min−1） 0.271 ± 0.029 0.177 ± 0.016 0.172 ± 0.022
    K21（min−1） 0.066 ± 0.004 0.065 ± 0.003 0.065 ± 0.017
    K13（min−1） 0.197 ± 0.032 0.173 ± 0.033 0.139 ± 0.025
    K31（min−1） 0.008 28 ± 0.002 9* 0.0079 ± 0.001 7* 0.004 81 ± 0.000 9
    　　与C组比较，*P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-04-19
  • 网络出版日期:  2021-07-09
  • 刊出日期:  2021-07-21

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摘要
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  • 1.   资料与方法

  • 1.1   一般资料

  • 1.2   研究方法

  • 1.3   统计学处理

  • 2.   结果

  • 3.   讨论

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