PNS Promotes the Wound-healing of Superficial Second-degree Burn Rats by Regulating PDGF-BB/PDGFR-β Expression
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摘要:
目的 观察三七总皂苷（PNS）对大鼠浅表Ⅱ°烧伤创面的治疗作用及对PDGF-BB/PDGFR-β表达的影响，探讨PNS治疗浅表Ⅱ°烧伤的作用机制。 方法 复制大鼠浅表Ⅱ°烧伤模型，模型复制成功的大鼠用PNS治疗，分别于给药后第0、7、14、21 天活体取材，应用免疫组化（IHC），Western blot和RT-PCR检测烧伤皮肤组织中PDGF-BB/PDGFR-β蛋白和mRNA的表达变化。此外，在不同时间点宏观监测皮肤组织恢复情况。 结果 HE染色提示，模型复制是成功的。宏观监测数据显示，和模型组相比，PNS高剂量组大鼠脱痂、长毛时间均见缩短，创面愈合率提高（P < 0.05）。免疫组化，WB和RT-PCR结果显示，PNS高剂量组的PDGF-BB/PDGFR-β的蛋白和mRNA表达在第7天急剧增加，至第14天持续维持在较高水平，第21天接近正常组水平；而模型组表达高峰出现在烧伤后第21天，PDGF-BB/PDGFR-β表达升高是一个缓慢的过程。 结论 PNS能明显促进大鼠浅表Ⅱ°烧伤模型皮肤创面的愈合，其机制可能与其上调皮肤组织中的PDGF-BB/PDGFR-β的蛋白和mRNA表达密切相关。 -
关键词:
- 三七总皂苷 /
- 大鼠 /
- 浅表Ⅱ°烧伤模型 /
- 血小板源性生长因子/血小板源性生长因子受体
Abstract:Objective To observe the therapeutic of PNS on wound healing and the expression of PDGF-BB, PDGFR-β in rats superficial second-degree burn model, and to explore the underlying mechanism of PNS on second-degree burn wound healing. Methods Rats with superficial second-degree burn were treated with PNS, applying HE staining to detect burn severity, and then biopsied biological tissue on days 0, 7, 14, 21 after administration, respectively. Moreover, Immunohistochemistry （IHC）, Western blot and RT-PCR methods were used to detect protein and mRNA expression levels of PDGF-BB/PDGFR-β in skin tissues after treatment with PNS, respectively. Furthermore, the skin wound healing at different time points was monitored by macroscopic observation. Results HE staining suggested that the replication of rats second-degree burn model was successful. Macro monitoring data demonstrates that compared with model group, the removal time of scab and fur-growthing were shortened, and the wound healing rate was increased in the PNS high-dose group （P < 0.05）. Combination of IHC, WB and RT-PCR showed that the expression levels of PDGF-BB/PDGFR-β increased sharply on day 7, maintaining a high level until day 14, approaching normal levels on day 21 after PNS treatment. However, the protein and mRNA expressions of PDGF-BB/PDGFR-β showed high values on day 21 in the model group, which was a slow process. Our results suggest that compared with model group, the peak expression of PDGF-BB/PDGFR-β are earlier, shortening of fur-growthing and decrustation time, and improvement of wound healing rate in rats superficial second-degree burn model. Conclusion PNS can significantly promote skin wound healing in rats superficial second-degree burn model, and its mechanism is closely related to the up-regulation of the expression levels of PDGF-BB/PDGFR-β in skin tissue. -
Key words:
- PNS /
- Rats /
- Superficial second-degree burn model /
- PDGF-BB/PDGFR-β
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半月板损伤是膝关节最常见、并需及时治疗的疾病类型之一，治疗不及时或治疗不当往往可导致膝关节疼痛、功能障碍，甚至诱发膝关节骨性关节炎[1]。半月板损伤后的治疗有保守治疗和手术治疗2大类，III度半月板损伤一般需要采取半月板切除和半月板成形手术治疗；相较于半月板切除手术，半月板成形手术在改善患者疼痛、促进关节功能恢复方面效果更佳[2]。从临床来看，尽管半月板成形手术在治疗半月板损伤方面取得了进步，仍有相当部分患者术后恢复不佳，出现关节黏连、关节疼痛、运动障碍等并发症，最终导致下肢运动功能下降及肌肉萎缩，严重影响患者生活质量[3]。因此，手术和非手术生物辅助方法联合治疗III度半月板损伤越来越受到关注。
目前来看，生物辅助的富血小板血浆联合关节镜手术治疗半月板损伤疗效确切[4-5]。但是，在临床中仍然有部分患者在上述治疗后伴有半月板愈合不良、膝关节功能下降等，笔者认为可能与年龄、膝关节负重、膝关节伴随损伤等因素有关。因此，有必要以III度半月板损伤的患者为研究对象，分析富血小板血浆联合关节镜术后患者膝关节功能恢复的影响因素，为临床制定合理术式治疗III度半月板损伤患者和有效干预患者康复提供借鉴，现将研究情况报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
将2020年10月1日至2022年08月20日在海南省人民医院骨科诊断为III度半月板损伤并行半月板成形手术并富血小板血浆的97例患者纳入研究，患者一般资料见表1。
表 1 患者一般资料 [（$\bar x \pm s $ ）/n]Table 1. The common resource of the included patients [（$\bar x \pm s $ ）/n]项目 纳入样本（n = 97） 性别（男/女） 65/32 年龄（岁） 45.4 ± 8.8 BMI（kg/m2） 24.3 ± 1.5 患膝部位（左/右） 57/40 半月板损伤部位（红区/红白交界区） 63/34 1.2 纳入及排除标准
纳入标准： （1）符合《实用骨科学》[6]中半月板损伤临床诊断标准，即 ①具有膝关节“扭伤”史，②膝关节半月板损伤的体征，包括McMurray Test征阳性，研磨试验阳性，侧方挤压实验阳性，膝关节静息痛，膝关节主动或被动活动时疼痛或绞锁；（2）MRI检查显示单膝、单侧半月板损伤，且撕裂部位在红区或红白交界区（III度半月板损伤）[7]；（3）能够耐受并愿意接受关节镜及富血小板血浆治疗；（4）签署书面知情同意书；（5）医院伦理委员会审核同意。
排除标准：（1）除半月板外，伴有交叉韧带、侧副韧带、关节软骨病变及损伤者；（2）膝关节先天发育障碍、既往外伤导致肢体功能障碍者；（3）合并恶性肿瘤、严重感染或心、肝、肾等严重内科疾病者；（4）凝血异常不耐受手术者；（5）无法配合完成治疗及随访者。
1.3 方法
收集患者术前一般资料，包括性别、年龄、身高、体重、BMI；术前患者损伤情况，包括患肢（左/右）、半月板损伤部位（红区/红白交界区）。
具体手术治疗措施包括：硬膜外麻醉起效后，患肢大腿绑好气囊止血带，并指导患者呈仰卧位，选择膝关节髌下前外侧与前内侧入路，应用关节镜清理关节腔，给予半月板全内缝合法治疗。具体操作包括：采用 Omnispan 半月板缝合器，首先对半月板损伤的部分缝合，再对准半月板损伤的部分给予缝合固定，缝合线需要穿过距胫骨以及半月板裂伤处厚度的1/3～1/2 处。术后佩戴膝关节支具，术后第1天即指导膝关节功能锻炼。
PRP制备：肘前严格消毒，取静脉血40 mL、抗凝管储存血液，按照操作流程1 h内离心去红细胞，2次离心去除血浆层后获得3～5 mL PRP，混匀、备用[8]。
富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）注射：在术中、术后2周进行患膝关节腔PRP注射。患者仰卧位、患膝略屈曲；严格消毒后以髌腱内侧或外侧为进针点，将过量关节液（若有）抽出后进行PRP注射，3～5 mL/次。操作后无菌敷料包扎，被动活动膝关节数次。
术后24 h即嘱患者进行功能锻炼，由专业康复师指导患者主动活动及助行器辅助下肢不负重站立，4周后下肢辅助负重站立，8周后完全负重行走。共随访2月，期间研究人员监督并嘱患者家属每天应用Lysholm 膝关节评分评价患膝功能，记录患者Lysholm 膝关节评分达到70分及以上的天数。
1.4 统计学处理
应用SPSS23.0软件进行统计学处理，首先采用Kaplan-Meier生存曲线图记录并分析富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤患者后Lysholm 膝关节评分达到70分所需的天数。将性别、年龄、BMI等因素纳入Cox回归分析模型，探究影响术后膝关节功能恢复（Lysholm 膝关节评分）的因素；组间数据符合独立、正态、方差齐性，则组间比较采用方差分析，否则采用非参数检验；以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
随访中4例患者失访，其余93例患者均完成随访，并发生终点事件（Lysholm 膝关节评分达到70分及以上）。失访患者作为不完全数据纳入研究。
2.1 Kaplan-Meier法分析患者恢复到Lysholm 膝关节评分70分的时间
术后患者膝关节Lysholm评分达70分的最短时间是20 d，平均（34.58±6.50）d，见图1。
图 1 Kaplan-Meier法分析患者恢复到Lysholm 膝关节评分70分的时间Figure 1. The time of patients’ injured knee recovering to 70 scores of Lysholm knee score2.2 影响富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤膝关节功能恢复的因素分析
以Lysholm 膝关节评分达到70分及以上的时间为结局变量，将性别、年龄、BMI、患膝部位（左/右）、半月板损伤部位（红区/红白交界区）因素纳入多因素COX比例风险模型，结果发现：年龄（HR = 0.953，95%CI = 0.925～0.982，P = 0.002），BMI（HR = 0.650，95%CI = 0.549～0.770，P < 0.001），相对于红区、红白交界区半月板损伤（HR = 0.463，95%CI = 0.296～0.726，P = 0.001）对富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤术后膝关节功能恢复时间具有影响；单因素COX比例风险模型也证实了上述结论，见表2。
表 2 影响富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤膝关节功能恢复膝关节功能恢复的因素分析Table 2. Analysis of factors affecting knee joint function recovery after platelet-rich plasma and arthroscopy for III degree meniscus injury因素 单因素分析a 多因素分析b Beta HR 95%CI P Beta HR 95%CI P 性别 女Δ 男 0.139 1.149 0.743~1.777 0.533 0.143 1.154 0.731~1.823 0.539 年龄 （岁） −0.062 0.940 0.915~0.965 < 0.001** −0.048 0.953 0.925~0.982 0.002** BMI （kg/m2） −0.470 0.625 0.539~0.724 < 0.001** −0.431 0.650 0.549~0.770 < 0.001** 患膝部位 右Δ 左 −0.090 0.914 0.602~1.388 0.673 0.075 1.078 0.700~1.658 0.734 半月板损伤部位 红白交界区Δ 红区 −0.502 0.606 0.398~0.922 0.019* −0.769 0.463 0.296~0.726 0.001** 注：a：单因素COX风险比例模型；b：多因素COX风险比例模型，包括性别、年龄、BMI、患膝部位（左/右）、半月板损伤部位（红区/红白交界区）；Δ：参考变量；HR：Hazard rate，风险率；CI：Confidence interval，可信区间。*P < 0.05，**P < 0.01。 2.3 治疗后影响膝关节功能恢复的年龄、BMI因素的分层分析
发现年龄、BMI可以显著影响富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤后膝关节功能的恢复，因此，将年龄及BMI进行分层（年龄按照5岁分层，BMI按照3 kg/m2分层），进一步分析两者对术后膝关节功能恢复时间的影响。组间数据符合独立、正态、方差齐性，组间比较采用方差分析；发现随着年龄和BMI的增加膝关节功能恢复有不断延长的趋势，见图2。
图 2 富血小板血浆联合关节镜治疗III度半月板损伤膝关节功能恢复的年龄、BMI因素的分层分析**P < 0.01。Figure 2. The hierarchical analysis of age and BMI affecting knee joint function recovery after platelet-rich plasma and arthroscopy for III degree meniscus injury3. 讨论
研究发现III度半月板损伤经过富血小板血浆联合关节镜治疗后恢复到Lysholm 膝关节评分70分的平均时间为（34.58±6.50）d。而年龄、BMI和半月板损伤部位则可以显著影响术后膝关节功能恢复的时间。临床研究发现单纯采用关节镜治疗半月板损伤患者膝关节Lysholm功能评分为70及其以上分数的时间约1月半到3月[9]。因此，在临床中为了加快半月板愈合达到膝关节功能恢复的目的，而在关节镜修复术中及术后一味采用富血小板血浆膝关节注射值得进一步商榷。尤其对于老年人和肥胖人群来说尤为如此，因为这可能会增加上述免疫功能降低人群患者的临床感染风险[10-11]和显著增加医疗支出。
BMI是影响半月板损伤术后膝关节功能恢复的重要因素，可能与肥胖静态压力过高导致关节软骨承压损伤和康复运动时受伤半月板承受较大剪切应力有关[12]。但是在医院康复和患者自行康复中笔者并没有要求患者进行负重锻炼，因此肥胖影响患膝功能恢复的能力可能较为有限。Rai M F等[13]认为肥胖诱发的持续性低炎症反应可伴随发生B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell CLL/lymphoma 2，Bcl-2）表达抑制和血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）浓度降低。动物研究[14]发现Bcl-2可抑制成骨细胞和成软骨细胞增殖，Bcl-2表达降低则诱发小鼠膝关节骨性关节炎发生和半月板退变。VEGFA是一种重要的血管生成蛋白，被证明是软骨细胞存活、修复所必需的生物活性物质，具有促进成骨/成软骨分化和微小血管生成的作用[15]。Peiyan Huang等[16]在分子生物学研究中发现，除外BMI、年龄也是促进Bcl-2转录表达抑制和VEGFA浓度水平降低的主要因素，同时在两者交互影响下也可以显著抑制转铁蛋白基因的转录和表达；而转铁蛋白是红细胞生成的基本底物。PRP作为膝关节外源性促半月板修复物质，其中本身含有丰富的生长因子和蛋白，如成纤维细胞生长因子、转化生长因子β1、VEGF等，这些生物介质通过参与血管生成、胶原合成和免疫应答调节等途径促进半月板愈合[17]。但是PRP的来源依然为患者自身的静脉血，经制备后，PRP中的Bcl-2、VEGFA等物质的基础水平并未改变；促进半月板修复的能力有限。
根据半月板血供丰富程度，将半月板外侧1/3能够通过血管及关节液渗透获得营养的血供丰富区称为红区，中1/3血供较少的部位称为红/白交界区；相较于红白交界区，半月板红区的损伤更容易得到修复。但是总体来看，上述两部分区域的半月板损伤均可以通过半月板缝合得到修复[18]。
临床相关PRP联合关节镜治疗半月板损伤疗效的文献并不少见。胡争波等[19]的研究发现PRP联合关节镜修复手术治疗半月板损伤后1月患者的膝关节Lysholm评分即可达到70分左右，认为该方法能缓解疼痛，改善体征，提高生活质量。这与笔者的研究结论相一致。伍卫刚等[20]的研究则认为PRP联合关节镜手术还可以改善半月板损伤并膝骨性关节炎患者的相关症状。从总体来看，目前对于手术对象和影响术后膝关节功能恢复的因素关注度尚显不足。从本研究结果来看，如果不考虑手术对象的年龄和BMI等因素，一味采用PRP膝关节注射治疗半月板损伤，可能并不能获得该治疗方法的完全受益。因此，对于PRP的体外改造和活性成分组合可能是未来研究的重点。
综上所述，BMI和年龄是影响PRP联合关节镜治疗半月板损伤膝关节功能恢复时间的重要因素。对于肥胖和高龄患者来说，关节镜术后PRP膝关节注射对于膝关节功能恢复的促进作用可能较为有限。
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图 1 大鼠浅表Ⅱ°烧伤后皮肤的组织学变化（HE，100×）
a：大鼠正常皮肤组织；b：大鼠浅表Ⅱ°烧伤的皮肤组织。
Figure 1. The histological changes after superficial second-degree burn injury in rats （HE，100 ×）
图 2 浅表Ⅱ°大鼠烧伤模型的大体观察
a：麻醉的大鼠；b：浅表Ⅱ°烧伤的位置在脊柱两侧，左右对称；c：浅表Ⅱ°烧伤创面。
Figure 2. Macroscopic appearance of rats superficial second-degree burn model
图 3 免疫组化检测烧伤创面中PDGF-BB/PDGFR-β蛋白表达的变化（IHC ×400）
A：PNS高剂量组PDGF-BB/PDGFR-β蛋白表达情况；B，C，D，E：其余各实验组皮肤组PDGF-BB/PDGFR-β阳性面积百分比的统计分析。用IPP6.0软件对图片进行分析处理，数据用 $\bar x \pm s$表示，n = 6；与空白对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01。空白对照组（Control），病理模型组（Model），三七总皂苷低剂量组（2 g/kg），中剂量组（4 g/kg），高剂量组（8 g/kg）和京万红阳性对照组（JWH）。
Figure 3. IHC assay showing the changes of PDGF-BB/PDGFR-β expression in burn wounds tissue （IHC × 400）
图 4 WB检测大鼠浅表Ⅱ°烧伤皮肤创面愈合PDGF-BB/PDGFR-β的蛋白表达变化
A，B，C，D分别代表烧伤实验第0，7，14，21天时皮肤组织中PDGF-BB/PDGFR-β蛋白表达变化。用ImageJ 1.4.3.67对蛋白条带进行统计分析，β-actin是内参。与空白对照组相比较*P < 0.05，**P < 0.01；与模型组比较#P < 0.05，##P < 0.01，（$\bar x \pm s$，n = 6）。a.空白对照组；b.病理模型组；c.三七总皂苷低剂量组（2 g/kg）；d.三七总皂苷中剂量组（4 g/kg）；e.三七总皂苷高剂量组（8 g/kg）；f.京万红阳性对照组。
Figure 4. WB assays showing the changes on expression of PDGF-BB/PDGFR-β in superficial second-degree burn wound healing
图 5 RT-PCR检测大鼠浅表Ⅱ°烧伤皮肤创面愈合中PDGF-BB/PDGFR-β的mRNA表达变化
（A，B，C，D）分别代表烧伤实验第0，7，14，21天时皮肤组织中PDGF-BB/PDGFR-β mRNA的表达变化。与空白对照组相比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01，（$\bar x \pm s$，n = 6）。
Figure 5. RT-PCR assays showing the changes on mRNA expression of PDGF-BB/PDGFR-β in superficial second-degree burn wound healing
表 1 引物序列
Table 1. Primer sequences
引物 序列（5′-3′） 扩增长度/bp PDGF-BB （Forward）CATCGAGCCAAGACACCTCA 110 （Reverse）AGTGCCTTCTTGTCATGGGT PDGFR-β （Forward）CAAGCCCTCATGTCGGAGTT
（Reverse）TGTTTCGGTGCAGGTAGTCC154 β-actin （Forward）AGGCCAACCGTGAAAAGATG 115 （Reverse）ATGCCAGTGGTACGACCAGA 
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表 2 不同时间点各组别间愈合率比较[（
$\bar x \pm s$ ），%，（n = 6）]Table 2. Comparison of cure rates among groups at different time points [（
$\bar x \pm s$ ），%，（n = 6）]组别 7 d 14 d 21 d 31 d 模型组 7.56 ± 23.12 56.00 ± 23.12 65.00 ± 4.01 96.00 ± 4.01 京万红组 11.01 ± 26.40 66.10 ± 13.00** 86.1 0 ± 0.90** 99.6 0 ± 0.90** PNS低剂量组 6.80 ± 22.13 58.10 ± 12.14 66.12 ± 1.02 86.12 ± 1.02 PNS中剂量组 7.80 ± 23.12 60.15 ± 14.23* 77.00 ± 0.81* 90.00 ± 0.81* PNS高剂量组 8.26 ± 25.12 65.42 ± 13.22** 87.99 ± 0.52** 99.99 ± 0.52** 与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。
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表 3 不同组间脱痂和长毛时间差异比较[（
$\bar x \pm s$ ），d]Table 3. Comparison of the differences of decrustation and fur-growing time between different groups [（
$\bar x \pm s$ ），d]组别 n 脱痂时间 长毛时间 模型组 24 22.60 ± 1.21 30.01 ± 2.80 京万红组 24 17.12 ± 1.30** 22.10 ± 2.30** PNS低剂量组 24 19.85 ± 1.02 29.01 ± 3.51 PNS中剂量组 24 18.42 ± 1.25* 24.62 ± 1.52* PNS高剂量组 24 17.31 ± 1.01** 22.54 ± 1.50** 与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。
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