Correlation between CYP11B2 Gene -344 C/T Polymorphism and Essential Hypertension in Yi Minority of Yunnan Shuanghe Township
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摘要:
目的 研究CYP11B2基因-344C/T多态与云南省晋宁县双河乡彝族人群原发性高血压的相关性。 方法 采集308例云南省晋宁县双河乡彝族居民外周血，包括132例原发性高血压患者（EH组）和176例对照组成员，提取DNA后PCR扩增目的片段，限制性内切酶酶切鉴定基因型，计算基因型频率和等位基因频率，并进行相关性分析。 结果 CYP11B2基因-344C/T多态在EH组/对照组中的基因型频率TT为64.39%/60.23%，CT为29.55%/32.95%，CC为6.06%/6.81%，等位基因T频率为79.17% /76.70%，等位基因C频率为20.83% /23.30%，2组的基因型频率和基因频率相比，差异无统计学意义（P > 0.05），但女性患者中的TT基因型频率（70.00%）高于对照组（56.44%）（ P < 0.05）。在EH组中，男性患者/女性患者的基因型频率TT为55.77%/70.00%，CT为32.69%/27.50%，CC为11.54%/2.50%，等位基因T频率为72.12%/83.75%，等位基因C频率为27.88%/16.25%，2组的TT、CC基因型频率和等位基因频率相比，差异有统计学意义（ P < 0.05）。 结论 CYP11B2基因-344C/T多态分布在彝族原发性高血压人群中存在性别差异，但可能与云南省晋宁县双河乡彝族人群原发性高血压发病无关。 Abstract:Objective To investigate the correlation between CYP11B2 gene -344C/T polymorphism and essential hypertension in Yi people of Yunnan Shuanghe Township. Methods We collected peripheral blood of 308 Yi residents of Shuanghe township, Jinning county, Yunnan province, including 132 patients with essential hypertension （EH group） and 176 control group members. The target fragment was amplified by PCR and restriction endonuclease enzymes were used. Identify the genotype, calculate genotype frequency and allele frequency, and perform correlation analysis. Results The genotype frequency of TT in the EH group/control group was 64.39%/60.23%, CT was 29.55%/32.95%, CC was 6.06%/6.81%, and the allele T frequency was 79.17% /76.70%, the frequency of allele C was 20.83% /23.30%, but there was no significant difference between the two groups （P > 0.05）, however, the TT genotype frequency in female patients （70.00%） was higher than that in control group （56.44%） （ P < 0.05）. In EH group, the genotype frequency TT of male /female patients was 55.77%/70.00%, CT was 32.69%/27.50%, CC was 11.54%/2.50%, and allele T frequency was 72.12%/83.75%. The frequency of allele C was 27.88%/16.25%, and the genotype frequency of TT, CC and allele frequency of the two groups were significantly different （ P < 0.05）. Conclusion The distribution of CYP11B2 gene -344C/T polymorphism in Yi people with essential hypertension has gender differences, but it may not be related to essential hypertension in Yi people of Yunnan Shuanghe township. -
Key words:
- CYP11B2 gene /
- Essential hypertension /
- YI minority
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脊柱侧凸是一类通用术语，包括脊柱，胸廓和躯干的形状及位置的变化，是一种复杂的三维畸形，为脊柱最常见的畸形之一。全球发病率约为0.93%～12%，国内约为1%～2%，其中青少年特发性脊柱侧凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）占比达到79%～85%[1]。临床上现行的AIS的治疗方案主要分为保守治疗和手术治疗2类，各有其特点及优劣[2]。脊柱侧凸保守治疗患者由于需要长时间佩戴支具并定期随访，家庭成员通常作为主要照顾者在侧凸治疗的管理中发挥着重要作用。先前研究表明，脊柱侧弯患者的主要照顾者存在生活质量降低，心理和经济压力巨大等问题[3]，但针对照顾者负担特点及影响因素进行的研究较少。本研究旨在探究青少年特发性脊柱侧凸保守治疗患者的主要照顾者照顾负荷特点及影响因素，为临床工作者采取针对性的措施减轻照顾者负荷提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
于2021年12月至2022年7月在四川大学华西医院康复医学科招募接受AIS保守治疗的患者及其主要照顾者。纳入标准：（1）患者诊断为AIS[4]且准备接受特发性脊柱侧凸保守治疗（conservative treatment for idiopathic scoliosis，CTIS）；（2）患者此前未接受过脊柱侧凸相关治疗（手术/非手术）；（3）照顾者为患者居家的主要照顾和监督人；（4）资料记录完整，知情同意并可以配合研究。排除标准：（1）患者伴有其他先天或慢性疾病；（2）无法按照要求配合治疗及复诊。本研究获得四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批（审批号2021-1078）。
1.2 研究方法
本研究采用的自编问卷具有良好的信度和效度。采用现场问卷调查，于患者首次门诊确定接受脊柱侧凸保守治疗，进行治疗方案介绍和康复宣教后搜集患者及照顾者的“一般信息”、患者“主弯Cobb角”、照顾者“一般自我效能感量表”；治疗6个月后首次复诊时收集“患者主弯Cobb角”、照顾者“照顾负担量表”及患者“伯特-索伯恩海姆压力水平问卷-支具/畸形评分”。
调查问卷具体包括：（1）一般信息：患者的性别、年龄、所处年级、是否住校等；照顾者的角色（父/母）、年龄、家庭状况（双亲家庭且共同居住或单亲/分居等其他情况）等。（2）患者侧弯矫正度数：收集初次就诊及首次复查（佩戴6个月后）的主弯Cobb角，矫正度数 = 初始主弯度数-保守治疗6个月后主弯度数，矫正 > 5°为有效，矫正5°～-5°为不显效果，矫正 < -5°为无效。（3）一般自我效能感量表（general self-efficacy scale，GSES）：用于评估照顾者对配合治疗的信心，总共10个条目问题，各选项计分为“1～4分”，总分为“10～40分”，分数越高，代表对自我面对问题挑战的信心和准备越充分。中文版GSES具有良好的信度，其内部一致性系数Cronbach’s α = 0.846，重测信度r = 0.822 （P < 0.001），折半信度为r = 0.821[5]。（4）照顾负担量表（caregiver burden inventory，CBI）：用于评价照顾者的照顾负担，CBI通过多个维度反映照顾者整体/某方面的照料负担水平。每个选项从“非常同意”至“非常不同意”分为5个等级，计分为“0～4”分，评分越高，代表负担越重。中文版各条目的CVI值区间为0.8～1.0，内容效度比CVI为0.95，CBI总 Cronbach’s α = 0.85[6]。（5）伯特-索伯恩海姆压力水平问卷-支具（Bad Sobernheim stress questionnaire-brace，BSSQ-Brace），伯特-索伯恩海姆压力水平问卷-畸形（Bad Sobernheim stress questionnaire-deformity，BSSQ-Deformity）：评估患者的治疗感受，每个问卷8条题目，选项从“完全正确”至“完全不正确”分为4个等级，计分为“0～3”分，得分越高表明压力越小。中文版信效度分析显示BSSQ-Deformity和BSSQ-Brace 内部一致性Cronbach’s α = 0.85和0.80，可重复性组内相关系数为0.85和0.90[7]。
1.3 统计学处理
使用SPSS 23.0对调查数据进行统计描述和分析。对所有计量资料进行正态性检验和方差齐性检验。符合正态分布的计量资料采用（
$\bar x \pm s $ ）进行描述，计数资料采用构成比进行描述。CBI评分符合正态性，方差齐性，线性和独立性，比较不同分组下受试者CBI评分的统计学差异，采用独立样本t检验或方差分析；探究不同因素对CBI评分的影响，采用多元线性回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 基本情况
问卷回收情况：共发放问卷62份，回收有效问卷56份，有效回收率为90.32%。患者平均年龄（14.05±1.48）岁，主弯Cobb角初评度数20°～55°，平均为（30.00 ± 6.75）°；佩戴6个月后矫正度数为-2°～25°，平均为（7.13±5.64）°；照顾者年龄为35～54岁，平均为（42.39±4.36）岁。照顾者GSES评分为（28.48±4.39）分，患者BSSQ-Brace评分为（14.75±3.35）分，BSSQ-Deformity评分为（15.34±3.59）分。患者一般基本情况，见表1。
表 1 患者及照顾者基本信息Table 1. Basic information about patients and caregivers项目 组别 n 构成比（%） 性别 男 8 14.3 女 48 85.7 在读情况 小学 6 10.7 初中 32 57.1 高中 18 32.1 住校情况 走读 38 67.9 住校 18 32.1 Cobb角初评度数 20°～45° 54 96.4 45°及以上 2 3.6 主要照顾者 父亲 14 25.0 母亲 42 75.0 家庭情况 双亲（且共同居住） 48 85.7 其他（单亲/分居等） 8 14.3 2.2 照顾者压力特点
CBI评分为（26.52±10.79）分，其各维度评分，见表2。结果显示，照顾者分别在不同患者性别、在读情况、住校情况及照顾者身份下CBI评分差异均无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 2 CBI各维度评分[n = 56，（$\bar x \pm s $ ）]Table 2. Scores on different dimensions of the CBI scale [n = 56，（$\bar x \pm s $ ）]维度 评分（分） 时间依赖性负荷 6.09 ± 3.28 发展受限性负荷 3.38 ± 2.52 身体性负荷 3.39 ± 1.75 社交性负荷 7.16 ± 3.76 情感性负荷 6.50 ± 3.37 负荷总分 26.52 ± 10.79 表 3 CBI影响因素分析[n = 56，（$\bar x \pm s $ ）]Table 3. Analysis of influencing factors of CBI [n = 56，（$\bar x \pm s $ ）]因素 n CBI评分（分） t/F P 患者性别 男 8 27.13 ± 14.25 0.206 0.837 女 48 26.27 ± 10.25 矫正效果 有效 37 25.03 ± 9.25 −1.336 0.187 不显效 19 29.05 ± 13.07 在读情况 小学 6 25.50 ± 5.92 0.035 0.965 初中 32 26.69 ± 12.45 高中 18 26.17 ± 8.99 住校情况 住校 18 25.50 ± 8.02 −0.424 0.673 走读 38 26.82 ± 11.90 照顾者身份 父亲 14 30.50 ± 10.53 1.677 0.099 母亲 42 25.02 ± 10.69 家庭情况 双亲（且共同居住） 48 25.67 ± 10.74 −1.431 0.158 其他（单亲/分居等） 8 31.50 ± 10.24 2.3 照顾者压力负担影响因素
CBI问卷评分值作为因变量，变量及其赋值说明：（1）主弯度数 = 实测值；（2）矫正角度 = 实测值；（3）患者年龄 = 实际值；（4）患者性别：男 = 1，女 = 2；（5）在读情况：小学 = 1，初中 = 2，高中 = 3；（6）住校情况：住校 = 1，走读 = 2；（7）照顾者身份：父亲 = 1，母亲 = 2；（8）照顾者年龄 = 实际值；（9）GSES总分 = 实测值；（10）BSSQ-Brace/BSSQ-Deformity = 实测值；（11）家庭情况：双亲（且共同居住） = 1，其他（单亲/分居等） = 2。采用多元线性回归对照顾者CBI得分的相关因素进行多因素分析。分析发现，共有BSSQ-Brace和GSES总分2个变量进入回归方程。校正决定系数R2 = 0.194，也就是说这2个因素能联合解释全部变异的19.4%，DW值为1.807，接近2，说明这2个变量具有很好的独立性。同时对方程进一步假设检验发现F = 7.602，P < 0.01，说明建立的回归方程模型具有统计学意义，见表4。从标准化回归系数可以看出，BSSQ-Brace对CBI评分的影响程度略大于GSES总分的影响程度。
表 4 照顾者负担的多元线性回归分析（n = 56）Table 4. Multiple linear regression analysis of caregiver burden （n = 56）因素 偏回归系数b 标准误 标准回归系数β t P 常量 61.471 9.511 6.463 < 0.001* BSSQ-Brace −1.074 0.398 −0.334 −2.697 < 0.001* GSES总分 −0.672 0.304 −0.273 −2.210 0.031* 校正R2 = 0.194，DW = 1.807，F = 7.602；*P < 0.05。 3. 讨论
照顾者负担定义为基于对患者的照顾或关注而引起的照顾者身体、心理、情感、社交及经济等多维度的负面体验和相关问题[8]。目前关于照顾者负担相关因素和照顾者负担预测因素的信息有限，尤其是本土的研究证据较少。既往研究大多关注接受手术治疗的AIS患者照顾者的负担水平，其负性体验主要是对疾病认知不足、疗法疗效的不确定和心理不良感受这3方面相关[9]。结局指标也常选择脊柱畸形的矫正程度、平衡是否恢复等作为评判疗效的主要客观依据，相对忽视了患者及照顾者的生存质量及满意度等主观感受[10]。保守治疗相较于手术方式，患者及照顾者会因为体象因素及支具使用增加负性体验[11]，同时增加患者及照顾者的心理压力及负担[12]，并且该群体相较手术人群占比更大。参考既往针对手术治疗的AIS患者照顾者负担的研究，综合保守治疗的特点及临床经验，保守治疗患者家属照顾压力更多聚焦在对疗效的关注，对患者的日常生活及学习融入的担忧、监督患者依从治疗过程中的接触时长以及互动效果等。本研究主要选择患者疾病相关的因素，患者年龄和学业时段以及体现照顾者及患者有效接触时长的指标，如“住校情况”等；排除了“家庭收入”等因素，一方面因为相对手术产生的医疗费用及照顾所致误工损失，初次接受脊柱侧凸治疗的患者花费不高，且实验观察的6个月治疗时长也不涉及支具更换等后续费用支出。研究结果显示，照顾者的CBI评分，在AIS患者首次接受保守治疗6个月后，与患者的BSSQ-Brace评分和照顾者GSES评分呈负相关。
GSES量表常用来评估测试者的自我效能感，即个体面对挑战能否适当应对的自我认知和信念。GSES评分越高，表示测试者可能更加积极地对治疗中出现的各种问题进行应对，进而在后续的照料过程中减少负面感受。AIS患者确定接受保守治疗前，临床医生及假肢矫形师会进行康复宣教，内容包括整个治疗周期较长，建议持续至患者发育成熟，甚至终身坚持；治疗对依从性要求高，需要照顾者严格执行监督义务，包括每天监督患者佩戴支具达到推荐时长（20～22 h以上），常规进行脊柱侧凸专项的物理治疗训练（physiotherapeutic scoliosis-specific exercises，PSSE），同时记录患者的体态变化，皮肤状况等，需要照顾者投入大量的精力和时间成本[13]。Li等[14]进行的一项针对87例接受手术治疗的脊柱侧凸患者及家属的横断面研究表明，照顾者的GSES评分与照顾负担评分呈负相关，这与本实验结论相同。此断面研究还表明患者的Cobb角大小，也会影响照料负担，而在本研究中并未发现统计学差异。可能的原因是接受保守治疗的患者的主弯Cobb角相对较小，同时保守治疗相对手术，疗效是一个长期且较为缓慢的变化，在接受保守治疗之前，矫形师也会客观判断并告知预后，降低照顾者对疗效过分的预期，同时在每次复查中进行治疗方式的调整和现状的解释，因此，主弯Cobb角的变化并未成为保守治疗患者照顾者负担的显著影响因素。黄继云等[15]研究了接受手术治疗的AIS患者照顾者的反应，主要体现在照顾者负性情绪，照顾压力等方面，提出对照顾者进行技能指导或心理支持，增强他们的信心和应变能力，即提高照顾者的效能感，可以减轻照顾者的负担。因此，在患者接受CTIS康复指导的同时，物理治疗师也应同时对照顾者进行培训，使其掌握简单实用的训练技能，并且指导照顾者在日常生活中应该重视和提醒患者的注意点，如各类不良生活习惯或提醒患者坚持运动。笔者在临床工作中发现能更完整更详尽地接受居家监督指导的照顾者，往往能表现出更好的自我效能感，这也是未来提高CTIS疗效可以优化的方面。
BSSQ问卷主要分为2个部分，分别用来评价患者对于自己的体态及接受支具治疗时的压力感受，BSSQ-Brace/Deformity评分越高，表示患者感受到的压力水平越低。既往研究证明这1组量表可以很好地测试保守治疗，尤其是使用支具的AIS患者的压力水平[16]。Kinel等[17]选用BSSQ问卷针对特发性脊柱侧凸支具治疗患者的压力进行研究，结果显示每天佩戴超过20 h支具会导致患者压力水平升高。Kotwicki等[18]的研究显示，同时完成2份BSSQ问卷的患者，畸形量表的得分相较于支具量表的得分更高，这与本研究的结果相似，意味着与畸形引起的压力相比，支具治疗增加了压力水平。患者的压力增加会导致照顾者的负担增大，提示需要对AIS保守治疗患者的照顾者压力引起重视。Henstenburg等[19]的研究显示，支具的类型、硬度、舒适程度及穿脱难易度会影响尤其是低龄的或需要更多照顾的患者的及其照顾者的生活质量。因此改善制造工艺，制作更为轻便贴合和相对美观的支具可能会减少患者因支具使用而产生的压力，继而减少照顾者负担。
本研究统计分析得出校正决定系数R2 = 0.194，数据拟合程度较低，说明保守治疗患者照顾者影响因素的多样性和复杂性，从临床实践纳入的研究因素不足解释大部分的压力来源，未来还需要进一步考量和发掘潜在的影响因素。但此研究结果对于临床工作依然有其积极的指导意义。首先是可以帮助研究者甄别出临床上可能会影响照顾者负担的潜在因素，便于在今后的临床工作中预估照顾者的高负担风险。其次是可以根据BSSQ-Brace和GSES评估的相关内容对后续的临床工作内容进行针对性的优化，以获得更好的保守治疗效果。除本研究发现的2个相关因素之外，沙霖等[20]研究了AIS保守治疗患者的依从性与治疗压力的关系，认为依从性低的患者会造成更大的心理压力和支具使用的困扰，且患者及照顾者的依从性会比设备监测的时长低，常会造成心理压力增加，照料负担增加和治疗失败的风险。Simhon等[21]对居家进行PSSE的患者依从性进行调查研究，结果显示患者从居家1周至居家2 a后，患者依从性从50%变化为25.7%，患者依从性的减少会增加照顾者的监督成本，造成照顾压力的增加。Colak等[22]的研究表明，与照顾者定期且良好的沟通可以有效增加保守治疗的依从性。建立以患者，照顾者和医疗人员共同合作的保守治疗团队能够提供更优的治疗管理，减少照顾者的心理和经济的负担，这也是后续保守治疗中可以优化的工作内容。
本研究存在一定的局限性，如研究样本有限，且为单中心研究，此外，由于在支具的使用中缺少传感设备监测，也未记录支具的日常耗损及压力的变化，所以难以保证佩戴的合格率，以佩戴时长为主要评价照顾强度的指标也略显单薄。同时研究发现的影响因素决定系数不高，后续的研究需要对自变量进行优化和扩充，挖掘更多可能影响照顾者负担的来自患者和照顾者以及两者之间关系及互动的指标。最后，此次研究反映的仅为初次接受保守治疗6个月AIS患者照顾者的负担特点，而保守治疗的整体周期均超过6个月，后续研究需加大随访频次和时长，进一步验证和探究AIS保守治疗患者照顾者压力负担特点及多维度影响因素，进而探寻更科学地照顾者负担的变化趋势以及预测因素。
本研究为国内脊柱侧凸保守治疗患者的主要照顾者的负担特点及影响因素提供重要信息。照顾者自我效能感和患者对支具的使用压力是与照顾者负担直接相关。提示需要为脊柱侧凸保守治疗患者的主要照顾者提供更多的关注和支持，如提供专业信息，加强低成本和有效的照顾教育，以提高父母的能力和满意度，进而提高父母的自我效能。同时做好保守治疗前患者的康复宣教，增加患者对支具使用的满意度和配合度，同时提升患者及照顾者的依从性，从而减少照料压力，达到更好的治疗效果。
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图 1 CYP11B2基因-344C/T位点PCR产物
M：DL1000 DNA Marker；1-5泳道：不同DNA样本PCR产物
Figure 1. PCR product of CYP11B2 -344C/T
图 2 CYP11B2基因-344C/T位点不同基因型
M：DL500 DNA Marker；TT，CT，CC：Hae III酶切后产生的三种基因型
Figure 2. Different genotype of CYP11B2 -344C/T
表 1 EH组和对照组一般临床资料比较（ $ \bar x \pm s $）
Table 1. Comparison of the general clinical data between EH group and control group （ $ \bar x \pm s $）
组别 n 年龄（岁） 男∶女（n） BMI/（kg/m2） WHR PPI EH组 132 61.12 ± 1.282 52∶80 21.52 ± 2.68 0.84 ± 0.005 0.38 ± 0.006 对照组 176 59.41 ± 1.067 75:133 20.89 ± 1.84 0.86 ± 0.006 0.35 ± 0.005 t/χ2 1.008 0.236 1.998 2.294 3.853 P 0.314 0.627 0.047* 0.023* 0.0001* *P < 0.05。 
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表 2 CYP11B2基因-344C/T位点基因型频率在EH组与对照组人群中的分布[n（%）]
Table 2. CYP11B2 -344C/T genotype frequency in control group and EH group [n（%）]
群体 n 基因型 等位基因 基因型TT 基因型CT 基因型CC T C 男性 高血压组 52 29（55.77） 17（32.69） 6（11.54） 75（72.12） 29（27.88） 对照组 75 49（65.33） 21（28.00） 5（6.67） 119（79.33） 35（20.67） χ2 1.913 0.52 1.433 1.414 P 0.167 0.471 0.231 0.234 女性 高血压组 80 56（70.00） 22（27.5） 2（2.5） 134（83.75） 26（16.25） 对照组 101 57（56.44） 37（36.63） 7（6.93） 151（74.75） 51（25.25） χ2 3.954 1.913 2.184 2.463 P 0.047 0.167 0.139 0.117 总计 高血压组 132 85（64.39） 39（29.55） 8（6.06） 209（79.17） 55（20.83） 对照组 176 106（60.23） 58（32.95） 12（6.81） 270（76.70） 82（23.30） χ2 0.368 0.269 0.047 0.177 P 0.544 0.604 0.828 0.674
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表 3 CYP11B2基因-344C/T位点多态性在彝族EH患者中的分布[n（%）]
Table 3. CYP11B2-344C/T polymorphism in YI population of EH group [n（%）]
组别 n 基因型 等位基因 基因型TT 基因型CT 基因型CC T C EH组 男性 52 29（55.77） 17（32.69） 6（11.54） 75（72.12） 29（27.88） 女性 80 56（70.00） 22（27.50） 2（2.50） 134（83.75） 26（16.25） χ2 4.338 0.64 6.26 3.933 P 0.037 0.424 0.012 0.047 对照组 男性 75 49（65.33） 21（28.00） 5（6.67） 119（79.33） 35（20.67） 女性 101 57（56.44） 37（36.63） 7（6.93） 151（74.75） 51（25.25） χ2 1.659 1.703 0.005 0.593 P 0.198 0.192 0.944 0.441
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