Anesthetic Effects and Mechanism of Hydromorphone Combined with Propofol on Colorectal Dilatation Model
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摘要:
目的 研究氢吗啡酮复合丙泊酚用于无痛肠镜检查的麻醉效果，并探讨氢吗啡酮产生内脏痛镇痛作用的机制。 方法 将清洁级雄性SD大鼠随机分成4组：正常组；丙泊酚组；芬太尼复合丙泊酚组；氢吗啡酮复合丙泊酚组。模型大鼠麻醉10 min后，利用充分润滑的气囊，分别进行1次/5 min，每次持续30 s的结直肠扩张。观察记录各组腹壁撤回反射（AWR3）评分，利用ELISA检测肾上腺素，去甲肾上腺素含量，利用Western blot 检测MAPK p38表达变化。 结果 （1）腹腔注射给药10 min后，丙泊酚组的腹壁撤回反射（AWR3）评分数值明显高于芬太尼复合丙泊酚组以及氢吗啡酮复合丙泊酚组（P < 0.0001）。3组均在腹腔注射给药15 min后到达AWR3评分数值最低点，腹部给药20 min后，芬太尼复合丙泊酚组以及氢吗啡酮复合丙泊酚组的AWR3评分数值与给药10～15 min时相比虽有上升，但仍维持在较低水平；（2）芬太尼复合丙泊酚组以及氢吗啡酮复合丙泊酚组的肾上腺素含量，去甲肾上腺素含量与丙泊酚组大鼠相比均有明显降低（肾上腺素：P = 0.0023，P = 0.0002；去甲肾上腺素：P < 0.0001）；（3）芬太尼复合丙泊酚组以及氢吗啡酮复合丙泊酚组的p-p38/p38比值与丙泊酚组大鼠相比均有明显降低（P < 0.0001）。 结论 氢吗啡酮复合丙泊酚能有效抑制p38MAPK的磷酸化，从而缓解疼痛。 Abstract:Objective To study the anesthetic effect of hydrocodone combined with propofol for painless colonoscopy and to investigate the mechanism of the analgesic effect produced by hydrocodone. Methods Clean grade male SD rats were randomly divided into four groups: normal group; propofol group; fentanyl combined with propofol group; hydromorphone combined with propofol group. After the model was anesthetized for 10 minutes, colorectal dilation was performed using a fully lubricated balloon for once per 5 min, each lasting 30 s. The abdominal wall withdrawal reflex （AWR3） scores of each group were recorded, and epinephrine and norepinephrine content were detected by ELISA. MAPK p38 expression changes were detected by western blot. Results （1） 10 minutes after abdominal administration of propofol, the AWR3 scores of the propofol group were significantly higher than those of the fentanyl combined with propofol group and the hydromorphone combined with propofol group （P < 0.0001, P < 0.0001）. The lowest AWR3 scores were reached 15 minutes after abdominal administration in all three groups. 20 minutes after abdominal administration, the AWR3 scores in the fentanyl combined with propofol group and the hydromorphone combined with propofol group were higher than those in the 10 and 15 minutes, but remained low. （2） The contents of epinephrine and norepinephrine in the fentanyl combined with propofol group and the hydromorphone combined with propofol group decreased significantly compared with those in the propofol group （epinephrine: P = 0.0023, P = 0.0002; norepinephrine: P < 0.0001, P < 0.0001）. （3） The p-p38/p38 ratio was significantly reduced in the fentanyl combined with propofol group and the hydromorphone combined with propofol group （P < 0.0001, P < 0.0001） compared with the propofol group rats. Conclusion Hydromorphone combined with propofol can effectively inhibit the phosphorylation of p38MAPK, thereby relieving pain. -
Key words:
- Painless enteroscopy /
- Hydromorphone /
- Propofol /
- p38MAPK
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胆囊结石是胆道外科常见的良性疾病之一，随着术前影像学和外科治疗技术的发展，目前手术治疗胆囊结石的安全性都有很大的提高，胆管损伤等严重并发症的发生率显著降低。《东京指南（2018）》（TG18）[1]扩大了腹腔镜胆囊切除术治疗胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的适应症，指南认为在拥有熟练外科技术和医生的医疗中心，对于经过TG18[1]评估能够耐受手术的轻、中、重度急性胆囊炎的患者，无论发病时间长短，均可以早期行LC术。如果通过阴性预测因素，FOSF（favorable organ system failure），查尔森合并指数（charlson combined index，CCI）和美国麻醉医师协会分级（ASA-PS美国麻醉医师协会分级）等指标判断患者不能耐受手术，应行胆道引流，待患者一般情况好转后再行胆囊切除术。B超引导下经皮经肝胆囊穿刺引流术（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD）作为胆道引流的主要方法之一，其创伤小、不良反应发生率低，且操作简单，适用范围广，因此TG18急性胆囊炎胆道引流策略[2]推荐为首选胆道引流方法。但PTGD可能因泥沙样胆汁阻塞而操作失败，且PTGD可能因操作者的不同存在一定的主观因素，不确定因素较高，所以TG18不将其作为标准治疗；且胆道引流术后的患者择期行胆囊切除术时间的选择尚无统一意见，尚需进一步探讨。一些文章提出PTGD可能会导致严重的炎症反应和胆囊三角区的严重粘连，可能会导致择期腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）中操作难度和术中、术后并发症风险的增加[3]。另外也有部分临床研究表明PTGD联合择期LC与单纯LC在总体疗效方面没有明显差异[4]。本文意在探讨B超引导下经皮经肝胆囊穿刺引流术联合LC术对治疗胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的初步疗效。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究通过回顾性分析2018年1月至2021年9月昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区以及西双版纳傣族自治州人民医院普外科收治的胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的患者61例，急性期均接受PTGD，其中40例患者再次入院而后行择期LC。其中男性24例，女性16例，平均年龄55.55（29～85）岁。入组标准[5]：（1）术前经 B 超、CT 或 MRI+MRCP 检查明确为急性胆囊炎（影像提示胆囊肿大，张力高，胆囊壁增厚水肿，伴或不伴胆囊颈管结石嵌顿）；（2）右上腹压痛， Murphy 征阳性。排除标准：（1）合并胆道结石患者，伴或不伴胆管炎患者；（2）合并急性胰腺炎患者；（3）既往有凝血功能障碍相关疾病患者；（4）既往因各种疾病需长期口服抗凝药物患者。对比PTGD前及LC前患者临床表现、实验室检查及影像学表现差异，并分析PTGD及LC相关并发症及术后情况。
1.2 手术方法
（1）B 超引导下 PTGD 术：患者取卧位，B 超引导下2%利多卡因局部浸润麻醉，经皮经肝穿刺入胆囊，见抽出胆汁后，沿穿刺针芯推入导管鞘，拔除穿刺针芯，固定导管并外接引流袋。（2）LC 术：静脉复合气管插管全身麻醉，常规脐上穿刺建立气腹，维持腹内压在10～12 mmHg，置入1 cm戳卡1支，置入腹腔镜，并在腹腔镜直视下于剑突下三横指置入1 cm戳卡，于右侧锁骨中线与肋缘交点下三指置入0.5 cm戳卡，探查腹腔，并根据具体情况游离胆囊周围粘连，显露胆囊三角区，仔细分离，显露胆囊管及胆囊动脉，确认胆囊颈管汇入胆总管后，胆囊颈管远端先给予结扎夹夹闭，近端剪一小口，分离钳从胆囊颈管汇合处向远端夹推，排除可能的结石残留，至见清亮胆汁流出为准，再次采用可吸收生物夹夹闭胆囊管近端；胆囊动脉近心端用可吸收生物夹夹闭，远心端用电凝凝断，逐步剥离胆囊，术中拔除留置的胆囊穿刺引流管，肝创面电凝止血，必要时温氏孔右肝下可放置腹腔引流管，术毕。
1.3 观察方法
（1）对比患者再次返院行择期LC，与PTGD前比较，患者的腹痛、发热等临床表现好转或消失；白细胞计数下降，谷丙转氨酶、谷草转氨酶下降；（2）对比患者再次返院行择期LC，与PTGD前比较腹部B超提示：胆囊壁厚度变薄、胆囊最长径缩短；（3）患者接受LC均在腹腔镜下完成手术，无中转开腹，无胆道损伤，无并发症，均治愈出院。
1.4 统计学处理
采用 SPSS 22.0 统计软件。计数资料以n（%）进行描述，统计推断组间差异用χ2检验；符合正态分布且方差齐性计量资料采用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）描述，组间比较用独立样本t检验分析。P < 0.05时差异有统计学意义。2. 结果
结果40例患者再次返院行择期LC，与PTGD前比较，患者的腹痛、发热等临床表现，实验室检查以及腹部B超都均有好转。
2.1 临床症状
40例观察对象PTGD前腹痛发生率为100.0%，发热比率为65%；PTGD后即患者第2次入院时腹痛发生率为5.00%，均无发热。2个时间点间的腹痛、发热比率经卡方检验，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 40例胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作患者PTGD前后临床症状对比[n（%）]Table 1. Comparison of clinical symptoms between 40 cases of acute onset of chronic cholecystitis before and after PTGD procedure [n（%）]组别 n 腹痛 发热 胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作
第1次入院，PTGD前40 40（100.0） 26（65.0） 第2次入院，PTGD后 40 2（5.0） 0（0.0） χ2 72.381 38.519 p 0* 0* *P < 0.05。 2.2 实验室检查
比较患者PTGD后第2次入院与胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院白细胞计数下降，谷丙转氨酶、谷草转氨酶下降（P < 0.05），见表2。
表 2 40例胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作PTGD前后实验室检查指标比较（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of laboratory indicators (WBC, ALT, AST) between 40 cases of acute onset of chronic cholecystitis before and after PTGD procedure （$\bar x \pm s $ ）组别 n WBC（×109/L） ALT（U/L） AST（U/L） 胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作 第1次入院，PTGD前 40 13.12 ± 6.40 36.30 ± 15.98 31.65 ± 13.22 第2次入院，PTGD后 40 7.95 ± 1.76 29.43 ± 10.87 25.80 ± 12.71 t 5.821 2.408 2.210 P 0.000* 0.021* 0.033* *P < 0.05。 2.3 腹部B超
比较患者PTGD后第2次入院与胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院腹部B超胆囊壁厚度变薄、胆囊最大径缩短（P < 0.05），见表3。
表 3 40例胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作患者PTGD前后胆囊壁厚度、最大径对比（$\bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of the gallbladder wall and the longest diameter of the gallbladder under the Abdominal ultrasound between 40 cases of acute onset of chronic cholecystitis before and after PTGD procedure （$\bar x \pm s $ ）组别 n 胆囊壁厚度（cm） 胆囊最长径（cm） 胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作 第1次入院，PTGD前 40 0.54 ± 0.21 10.46 ± 2.11 第2次入院，PTGD后 40 0.34 ± 0.11 5.97 ± 1.64 t 6.787 11.828 p 0.000* 0.000* *P < 0.05。 2.4 手术疗效
比较患者PTGD后第2次入院与慢性结石性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院，患者接受LC均在腹腔镜下完成手术，无中转开腹，无胆道损伤，无并发症，术后第1天少量饮水、进食流质，术后第1天均下床活动，术后第1天均通气，均治愈出院。
3. 讨论
急性胆囊炎是肝胆胰腺外科临床工作中常见的急腹症，其中胆囊结石伴慢性胆囊炎是临床中最常见的类型，患者发病后病情进展较快，急诊手术难度较大，且容易造成严重并发症，比如胆管损伤、胆瘘等，严重者可能危及生命。因此，该疾病一经确诊需立即行下一步治疗及处理。目前临床常用的手术方式有传统开腹胆囊切除术、LC、PTGD联合择期LC等。其中PTGD是临床中常用的手术方式之一，具有一定的安全性及疗效。随着腹腔镜技术的发展，LC成为临床治疗胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的首选手术方式，且具有一定的安全性和确切的疗效性，但关于胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作行LC术的时机选择仍存在一定的争议，需进一步探讨。
根据TG18[1]的建议，经过评估能够耐受手术的轻、中、重度急性胆囊炎的患者，不管发病时间长短，均可以早期行LC术。特别是发病后72 h之内的患者，是实施LC的最佳时机。但在临床实际管理过程中，急性胆囊炎的发病时间与患者的就诊时间往往很难精准的把握，虽然按照TG18[1]建议，在有经验的外科医生和技术中心仍可行LC术。但一旦患者错过了最佳手术时间，若仍行LC术，在手术时间、术中出血、术中术后并发症、平均住院天数和住院总费用等方面患者是否真正获益仍需进一步探讨和研究。
TG18[1]提出对于中重度急性胆囊炎及轻度急性胆囊炎内科保守治疗无效，根据TG18指南判断不能耐受手术的患者，建议早期或紧急行胆囊引流。其中PTGD 创伤小、不良反应发生率低，且操作较简单，适用范围较广，因此TG18急性胆囊炎胆道引流策略[2]推荐为首选胆道引流方法。但Kazunosuke Yamada等[3]和一些临床研究[6-7]也提出，PTGD虽然易操作，但因其成功率与超声介入医生主观因素相关，且可能因为患者胆囊、胆囊结石等客观因素存在不确定性，导致PTGD的引流效果不能达到统一标准。另一方面，PTGD术后，可能会增加胆囊粘连，从而影响择期LC的手术难易程度、手术时间、术中出血等。
本文通过对40例胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的患者先行PTGD术，择期行LC，总体疗效可观。术中粘连程度、手术难易程度、手术时间及术中出血均未明显增加，40例患者均无中转开腹，术后康复可。但由于本研究病例数较少，且PTGD操作者及LC手术医疗组均为固定人员，无法避免及排除操作者的主观因素，需进一步扩大病例数进而得到进一步更为精准的数据对比。
再者，PTGD后行择期LC手术时机的选择也是一个有争议的话题。张崇等[5]认为PTGD后2个月后行LC效果更佳；邱明，吴向未，杨宏强等[7]认为PTGD后行择期LC手术时机应选在2～4个月；Yunxiao Lyu等[8]将PTGD后行择期LC手术时间分为1周、1周至1月、1月，对照3组病例发现在手术时间、术中出血、中转开腹率及术后并发症没有明显差异，但对于PTGD后行择期LC手术时间在1周之内的患者平均住院天数及费用较其它2组少。Hye Woen Jeon a等[9]邓海成等[10]推荐胆囊结石慢性胆囊炎急性发作PTGD后应在置管后1个月做延期LC（Delayed LC），其总体疗效较急诊LC（Emergency LC）好。
本研究40例病患PTGD后行择期LC手术时机均为PTGD术后4～8周之内。均无中转开腹，未发生胆管损伤等并发症；手术时间、术中出血较同期胆囊结石伴慢性胆囊炎行LC治疗的患者没有明显差异。患者均得到较好的疗效。所以本研究PTGD后行择期LC手术时机的选择与大多数文献及报道相符合，认为DLC较有利于患者。
有报道[11-12]称PTGD术后与择期LC之间的时间间隔越长，可能会导致胆囊炎反复发作并与周围组织形成较严重的粘连。且患者长期带管生活，也会影响其生活质量，若患者能耐受手术、条件允许应尽早行LC手术。但Kazunosuke Yamada等[3]提出，PTGD术后腹腔胆囊周围的粘连程度与急性胆囊炎发作到PTGD实施之间的时间有关，建议确诊急性胆囊炎与PTGD术之间的之间应小于73.5 h或是越早越好。
在本次研究过程中发现，在实际临床工作中很难把握胆囊结石伴慢性胆囊炎患者的真实急性发作时间，这与患者自身的症状、耐受程度、就诊时间有着很大关系，虽然很多文献都提出PTGD置管应越早越好，但是实际中临床医师的确无法准确掌握从发作到置管之间的时间。
近期王艺桦等[4]研究分析显示，比较行一期LC术与PTGD联合择期LC后实验室指标恢复正常时间、临床症状缓解时间、手术及住院情况、术中及术后并发症发生率等。结果PTGD联合择期LC组与一期LC组在腹痛消失时间、经口进食时间、手术时长、出血量、带管时长、术中及术后并发症发生率等方面差异无统计学意义；得出结论一期LC术与PTGD联合择期LC在总体疗效方面没有明显差异。
根据世界急诊外科学（WSES）2020[13]对于胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的诊疗中，将患者不适宜手术或拒绝手术提到了诊疗流程中，此处的不适宜多指临床条件、临床环境不适合手术。这对于一些基层医院、基础条件不足、腹腔镜技术不完善的医院来说，有着一定的指导意义。由此也为PTGD联合择期LC提供了另一个方向。对于没有足够腹腔镜的外科医生以及一些基层医院，胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作一期行PTGD术，先缓解患者临床症状，减轻胆囊炎症，胆囊水肿等情况，择期行LC术，从平均住院天数、住院总费用、患者等待二期手术之间的时间及生活质量上来说或许不具有优势，但从总体疗效上来看，在基层医院此方法可有效降低急诊一期行LC术所带来的相关术中术后并发症。
目前已有多篇文献及研究显示，胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作患者采用PTGD 联合择期LC疗效是明确的。李博等[14]指出PTGD联合LC治疗胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的患者，可使炎性反应减轻，并发症减少，有利于术后康复。张涛[15]提出胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作行保守治疗配合PTGD择期LC能明显减少术中出血、减少腹腔引流管放置几率、降低术后并发症。许承[16]Chang-Wei Ke等[17]研究表明对于胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作的患者 PTGD术后择期行LC，不仅能降低 LC 中转开腹率、缩短术后住院时间，还能降低手术相关并发症的发生，提高患者的生活质量。且值得关注的是，邢人伟等[18]在对于老年患者罹患胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作行PTGD择期LC的疗效分析中显示得出确切疗效，其总体并发症均有所下降。
回顾本研究结果显示，入组患者PTGD后第2次入院腹痛、发热症状较慢性结石性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院前均好转或消失；患者PTGD后第2次入院与慢性结石性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院白细胞计数下降，谷丙转氨酶、谷草转氨酶下降。患者PTGD后第2次入院与慢性结石性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院腹部B超胆囊壁厚度变薄、胆囊最长径缩短。患者PTGD后第2次入院与慢性结石性胆囊炎急性发作PTGD第1次入院，患者PTGD后第2次入院，患者接受LC均在腹腔镜下完成手术，无中转开腹，无胆道损伤，无并发症，均治愈出院。综上所述，胆囊结石伴慢性胆囊炎急性发作患者采用PTGD 联合择期腹腔镜胆囊切除术疗效确切，可有避免胆道损伤，降低LC中转开腹。
但本次研究病例数较少，尚需扩大病例数以进一步研究其临床疗效，以期为患者提供更多个性化选择，满足患者需要。
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图 1 大鼠腹壁撤回反射（AWR3）评分
数据表达以平均数±标准差（$\bar {x}\pm s$）表示；与丙泊酚组比较，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 1. Abdominal withdrawal reflex （AWR3） score
图 2 肾上腺素，去甲肾上腺素浓度检测
A：肾上腺素；B：去甲肾上腺素。*P < 0.05，**P < 0.01，****P < 0.000 1。
Figure 2. Determination of epinephrine and norepinephrine.
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