Related Factors Affecting Adverse Events of Symptomatic Carotid Artery Stenosis
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摘要:
目的 研究影响症状性颈动脉狭窄不良事件的相关因素，探讨支架血管成形术对症状性颈动脉狭窄不良事件的影响及事件相关诱发电位对不良事件的诊断价值。 方法 回顾性收集昆明医科大学附属延安医院神经内科及外科302例症状性颈动脉狭窄患者，根据不良事件分为正常组及不良事件组，收集2组患者年龄、性别、血红蛋白、血小板计数、血糖、总胆固醇、甘油三酯、治疗方式、事件相关诱发电位、颈动脉狭窄程度，进行统计学分析。 结果 颈动脉球囊扩张和支架血管成形术（carotid artery stent，CAS）是症状性颈动脉狭窄不良事件的保护因素（P < 0.001），事件相关诱发电位（event-related evoked potential，ERP）（P = 0.007）、颈动脉狭窄程度（P < 0.001）、总胆固醇（P = 0.001）是症状性颈动脉狭窄不良事件的危险因素，事件相关诱发电位对不良事件诊断试验：灵敏度 = 0.70，特异度 = 0.78，颈动脉球囊扩张和支架血管成形术减少不良事件的发生优于内科治疗（P < 0.001）。 结论 颈动脉球囊扩张和支架血管成形术能减少症状性颈动脉狭窄不良事件的发生，事件相关诱发电位对评判症状性颈动脉狭窄预后有一定的指导意义。 Abstract:Objective To study the related influencing factors of adverse events of symptomatic carotid stenosis, and to explore the effect of stenting on adverse events of symptomatic carotid stenosis and the value of event-related evoked potentials in the diagnosis of adverse events. Methods 302 patients with symptomatic carotid artery stenosis in our hospital were divided into normal group and adverse event group according to the adverse events. The age, gender, hemoglobin, platelet count, blood glucose, total cholesterol, TG, treatment, event-related potentials and the degree of carotid artery stenosis were collected and analyzed statistically. Results Carotid balloon dilatation and stenting were protective factors for adverse events of symptomatic carotid stenosis. Event-related evoked potentials, degree of carotid stenosis and total cholesterol were risk factors for adverse events of symptomatic carotid stenosis. The sensitivity and specificity of event-related evoked potentials in the diagnosis of symptomatic carotid stenosis were 0.70 and 0.78, respectively. Carotid balloon dilatation and stenting are superior to medical treatment in reducing the incidence of adverse events. Conclusions Carotid balloon dilatation and stenting can reduce the occurrence of adverse events of symptomatic carotid stenosis. Event-related evoked potentials have certain guiding significance in judging the prognosis of symptomatic carotid stenosis. -
Key words:
- Adverse event /
- Carotid artery stent /
- Event-related evoked potential /
- Diagnostic value
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颈动脉是将血液由心脏输送至头、面、颈部的大血管，是脑的主要供血血管之一[1]。据文献报道，重度颈动脉狭窄患者，即便采用有效的药物治疗控制，2 a内脑缺血事件发生率也高达26%以上[2]；而60%以上的脑梗死是由于颈动脉狭窄造成，严重的脑梗死可导致患者残疾甚至死亡[3]。故而，颈动脉狭窄已经成为当今社会危害人民健康的“头号杀手”之一。现在国际、国内对于颈动脉狭窄研究治疗虽然取得了一定的成效[4]，并制定了相关指南，但在临床实践中疗效存在较大的差异，很多患者仍会发生短暂性脑缺血、脑梗死、脑出血、认知功能障碍等不良事件[5]，因此，通过对影响症状性颈动脉狭窄不良事件的多因素研究，为评估颈动脉狭窄疗效寻找有效方法，探索合理、安全、有效的治疗方案，具有非常重要的临床意义。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2015年1月至2019年6月昆明医科大学附属延安医院相关科室住院及门诊首次确诊的颈动脉狭窄患者408例，根据入排标准，最终纳入研究302例。入选标准[1]：（1）数字减影血管造影诊断：单侧颈动脉狭窄程度≥50%，其余各脑供血动脉狭窄程度≤50%；（2）存在短暂性脑缺血发作或非严重脑卒中（脑梗死面积小于4 cm2）的临床症状；（3）能理解本研究内容并签署知情同意书者；（4）能系统回顾患者2 a资料。排除标准：既往有严重脑卒中、脑肿瘤、脑出血疾病史。本研究经昆明医科大学附属延安医院伦理委员会审批。
1.2 实验分组
根据患者2 a内资料出现不良事件（短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、认知功能障碍）分成正常组和不良事件组，其中正常组179例，不良事件组123例。
1.3 观察指标
1.3.1 事件相关诱发电位检查
仪器采用美国尼高力公司生产的Viking Quest肌电/诱发电位仪进行检测，电极放置按国际10-20系统法。记录电极分别置于Fz、Cz、Pz点，参考电极置于双侧耳垂，地线置于FPz点，电极及皮肤阻抗小于5 KΩ，以上3组导联同时记录。选用“听觉靶/非靶刺”序列，非靶刺激频率为1 kHz，强度为75 dB，随机出现概率为80%；靶刺激频率为2 kHz，强度为75 dB，随机出现概率为20%。分析时间为1 s。灵敏度为5 μv，带通低频滤波750 Hz。检查室室温25 ℃左右，要求受试者取坐位，全身肌肉放松，安静、闭目，并始终保持头脑清醒和集中注意力。每一例患者均首先进行预测试，让受试者了解ERP实验要求，当受试者掌握要领后进行正式测试。
1.3.2 治疗方法
CAS治疗：均采用颈动脉球囊扩张和支架血管成形术，术后均予双重抗血小板聚集及强化他汀治疗（拜阿司匹林100 mg + 硫酸氢氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀钙40 mg，1次/d）；内科治疗：均予正规药物治疗（拜阿司匹林100 mg + 硫酸氢氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀钙40 mg，1次/d）。
1.3.3 实验室检查
血样均采用空腹采集静脉血，项目包括：血红蛋白、血小板计数、血糖、总胆固醇、甘油三酯。
1.3.4 其它指标
颈动脉狭窄程度采用数字减影血管造影诊断：颈动脉狭窄50%～69%为中度狭窄，颈动脉狭窄≥70%为重度狭窄。不良事件（短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、认知功能障碍）均采用严格的诊断标准做出诊断，收集所有患者2 a不良事件发生的情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS20.0统计软件包进行统计学分析：正态分布计量资料采用
$\bar x \pm s$ 表示，计数资料采用n（%）表示，计量资料采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，多因素分析采用二分类Logistic回归分析，诊断试验、生存分析分析采用Kaplan-Meier法，P < 0.05表示差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组患者相关指标单因素分析
正常组和不良事件组除血小板计数、总胆固醇（P < 0.05）差异有统计学意义，可以认为低血小板计数、高总胆固醇可以导致不良事件的发生，年龄、血红蛋白、血糖、甘油三酯差异均无统计学意义（P > 0.05），可以认为年龄、血红蛋白、血糖、甘油三酯对不良事件的发生无影响。正常组和不良事件组除治疗方式（P < 0.001）、事件相关诱发电位（P < 0.001）、颈动脉狭窄程度（P = 0.008）差异有统计学意义，可以认为CAS治疗、事件相关诱发电位正常、中度颈动脉狭窄可以减少不良事件的发生，性别差异无统计学意义(P > 0.05），可以认为性别对不良事件的发生无影响，见表1。
表 1 2组患者一般情况比较[$\bar x \pm s$ /n（%）]Table 1. Comparison of the general condition of patients between the two groups [$\bar x \pm s$ /n（%）]指标 正常组（n = 179） 不良事件组（n = 123） t/χ2 P 年龄（岁） 55.35 ± 11.41 57.46 ± 12.08 −0.988 0.325 性别 2.480 0.115 男 98（54.75） 56（45.53） 女 81（45.25） 67（54.47） 血红蛋白（g/L） 150.15 ± 18.40 152.00 ± 16.94 −0.318 0.752 血小板计数（×109/L） 245.89 ± 99.89 214.74 ± 71.90* −2.288 0.023 血糖（mmol/L） 6.51 ± 3.51 5.89 ± 3.58 0.979 0.329 总胆固醇（mmol/L） 3.11 ± 1.00 3.71 ± 1.14* −3.088 0.002 甘油三酯（mmol/L） 1.25 ± 0.61 1.35 ± 0.81 −0.720 0.473 治疗方式 27.067 < 0.001 CAS治疗 65（36.31） 12（9.76）** 内科治疗 114（63.69） 111（90.24） 事件相关诱发电位 71.826 < 0.001 正常 140（78.21） 36（29.27）** 异常 39（21.79） 87（70.73） 颈动脉狭窄程度 6.982 0.008 中度狭窄 99（55.31） 49（39.84）* 重度狭窄 80（44.69） 74（61.16） 与正常组比较，*P < 0.05，**P < 0.001。 2.2 影响症状性颈动脉狭窄不良事件的多因素分析
经二分类Logistic回归分析：治疗方式是症状性颈动脉狭窄不良事件保护因素，事件相关诱发电位、颈动脉狭窄程度、总胆固醇症是状性颈动脉狭窄不良事件的危险因素，见表2、表3。
表 2 影响症状性颈动脉狭窄不良事件赋值表Table 2. Assignment table of adverse events affecting symptomatic carotid stenosis变量 赋值 血小板计数 连续变量 总胆固醇 连续变量 治疗方式 1 = CAS治疗，2 = 内科治疗 事件相关诱发电位 1 = 正常，2 = 异常 颈动脉狭窄程度 1 = 中度狭窄，2 = 重度狭窄 因变量 1 = 正常组，2 = 不良事件组 表 3 影响症状性颈动脉狭窄不良事件的二分类Logistic回归分析Table 3. Binary logistic regression analysis of adverse events in symptomatic carotid artery stenosis影响因素 B SE Wald P 0R 95%CI 治疗方式（CAS治疗） −1.72 0.59 6.34 0.003 0.18 0.06-0.56 事件相关诱发电位（异常） 1.29 0.48 7.36 0.007 3.64 1.43-9.23 颈动脉狭窄程度（重度狭窄） 1.36 0.73 16.38 < 0.001 4.07 2.91-7.92 总胆固醇 0.09 0.03 11.75 0.001 1.09 1.04-1.15 常量 2.28 4.45 0.26 0.607 − − 2.3 事件相关诱发电位对预后预测作用
事件相关诱发电位诊断试验：灵敏度 = 0.70，特异度 = 0.78，正确指数 = 0.48，阳性预测值 = 0.69，阴性预测值 = 0.80，见表4。
表 4 事件相关诱发电位诊断试验[n（%）]Table 4. Event-related evoked potential diagnostic test [n（%）]诊断试验 金标准 合计（n） 不良事件组 正常组 事件相关诱发电位异常组 87（70.73） 39（21.79） 126 事件相关诱发电位正常组 36（29.27） 140（78.21） 176 合计 123 179 302 2.4 颈动脉球囊扩张与支架血管成形术和内科治疗不良事件发生情况比较
经生存分析：Log Rank值 = 25.523，P < 0.001，差异有统计学意义，既CAS治疗组不良事件发生明显低于内科治疗组，见图1。
3. 讨论
2015 年中国心脑血管病报告显示，脑卒中是目前我国城乡居民主要疾病死亡构成比中最主要的原因[6]，成为中国男性和女性的首位死因[7]，其中农村脑卒中死亡率为 150.17/10万人，城市脑卒中的死亡率为 125.56/10 万人[8]。脑卒中患者颈动脉狭窄占比高达25%～30%[9]。解除颈动脉狭窄可以降低卒中的发生率，还可以改善患者的认知功能，提高生活质量。已有研究表明，部分颈动脉狭窄患者在卒中发生前，虽无明显的神经系统功能缺失症状，但认知功能已经受损，包括注意力、记忆力等[10-11]。因此颈动脉狭窄的治疗不仅在卒中的预防中起重要的作用，在认知功能的改善中也可能起到关键性的作用。目前治疗颈动脉狭窄的方法有内科治疗、外科治疗和血管内介入治疗。相比传统的内科治疗，血管内介入治疗对认知功能的改善是否更具优势，仍存在争议。有研究显示，颈动脉球囊扩张和支架血管成形术（carotid artery stent，CAS）可以改善患者的认知功能[12-13]，但也有研究显示，支架植入术后认知功能有所下降，尤其是记忆力的下降更明显[14]。目前国内外研究均较多关注无症状颈动脉狭窄患者支架术后认知功能的改善[15]，而对症状性颈动脉狭窄患者支架术后认知功能的研究较少，因此笔者拟对症状性颈动脉狭窄患者进行治疗前后认知功能的评估监测，比较不同治疗方法对该患者不良事件的发生率以及认知功能的影响。
美国14家专业协会联合发表《颅外段颈动脉和椎动脉疾病的处理指南：多个科学委员会的联合指南》[16]，在强调颈动脉内膜切除术（carotid endarteretomy，CEA）CEA首选的同时，对于CAS的指证适当放宽，不仅作为部分替代CEA的治疗方法，而且对于无症状颈动脉狭窄的患者（血管造影狭窄程度在60%以上，多普勒超声为70%），在高度选择下，建议可以考虑行预防性CAS[17]。中华医学会外科学分会血管外科学组2017年制定《颈动脉狭窄诊治指南》[1]指出有症状性颈动脉狭窄患者无创影像学检查证实颈动脉狭窄度≥70%或血管造影发现狭窄超过 50%，并要求该治疗中心术后 30 d内各种原因中风和死亡发生率≤6%，CAS可作为CEA的备选治疗方案，本次研究同样得出CAS可以明显减少症状性颈动脉狭窄不良事件的发生，但由于本次研究是回顾性研究，论证依据不是很充分，只能提供一定的理论支持，希望以后能行完全随机对照试验进一步对比CAS和CEA对症状性颈动脉狭窄不良事件的发生影响情况。
中华医学会外科学分会血管外科学组2017年制定《颈动脉狭窄诊治指南》[1]同时也指出虽然高脂血症可以增加冠心病、心肌梗死和其他心血管病的风险，但是和卒中的关系尚不确定，有相关研究表明高脂血症的导致脑卒中与颈动脉狭窄相关[18]，笔者通过比较影响症状性颈动脉狭窄不良事件发生的危险因素后发现，总胆固醇、颈动脉狭窄程度是症状性颈动脉狭窄不良事件的危险因素，由此不难看出对于症状性颈动脉狭窄应控制血脂，从而减少不良事件的发生。
事件相关电位（event-related potential，ERP）是一种较为客观反映大脑高级功能的神经电生理检测手段[19]。包含N1、N2、P2、P3（P300）、CVN、失匹配负波（Mismatched Negativity，MMN）等成分的一群电位，与人的认知相关，其中，P300是研究最多最广的一种内源性成分，是平均诱发电位晚发正波成分中的一种，被认为是反映认知过程的客观生物学指标，不受患者文化和教育的影响[20]。笔者以往的研究也证实，ERP可以作为评价抑郁症患者认知功能的客观指标[21]。其中P300潜伏期反映刺激评价时间及对刺激的辨认程度与决定过程，不依赖于受试者作出行为反应的时间，代表了大脑接受和处理信息的反应速度，P300波幅反映的则是大脑信息加工时有效资源动员的程度，N2潜伏期反映靶选择时的心理过程[22-23]。因此，笔者采用ERP技术评价颈动脉狭窄患者的认知功能：灵敏度 = 0.70，特异度 = 0.78，灵敏度和特异度均较高，故而笔者认为可以把ERP技术作为评估症状性颈动脉狭窄疗效的一项疗效观察指标在临床进行适当推广，证明其诊断价值，若临床及相关研究能证明ERP技术对于症状性颈动脉狭窄的确具有诊断意义，对于早期评估症状性颈动脉狭窄不良事件的发生将具有非常重要的意义。
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表 1 2组患者一般情况比较[
$\bar x \pm s$ /n（%）]Table 1. Comparison of the general condition of patients between the two groups [
$\bar x \pm s$ /n（%）]指标 正常组（n = 179） 不良事件组（n = 123） t/χ2 P 年龄（岁） 55.35 ± 11.41 57.46 ± 12.08 −0.988 0.325 性别 2.480 0.115 男 98（54.75） 56（45.53） 女 81（45.25） 67（54.47） 血红蛋白（g/L） 150.15 ± 18.40 152.00 ± 16.94 −0.318 0.752 血小板计数（×109/L） 245.89 ± 99.89 214.74 ± 71.90* −2.288 0.023 血糖（mmol/L） 6.51 ± 3.51 5.89 ± 3.58 0.979 0.329 总胆固醇（mmol/L） 3.11 ± 1.00 3.71 ± 1.14* −3.088 0.002 甘油三酯（mmol/L） 1.25 ± 0.61 1.35 ± 0.81 −0.720 0.473 治疗方式 27.067 < 0.001 CAS治疗 65（36.31） 12（9.76）** 内科治疗 114（63.69） 111（90.24） 事件相关诱发电位 71.826 < 0.001 正常 140（78.21） 36（29.27）** 异常 39（21.79） 87（70.73） 颈动脉狭窄程度 6.982 0.008 中度狭窄 99（55.31） 49（39.84）* 重度狭窄 80（44.69） 74（61.16） 与正常组比较，*P < 0.05，**P < 0.001。 
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表 2 影响症状性颈动脉狭窄不良事件赋值表
Table 2. Assignment table of adverse events affecting symptomatic carotid stenosis
变量 赋值 血小板计数 连续变量 总胆固醇 连续变量 治疗方式 1 = CAS治疗，2 = 内科治疗 事件相关诱发电位 1 = 正常，2 = 异常 颈动脉狭窄程度 1 = 中度狭窄，2 = 重度狭窄 因变量 1 = 正常组，2 = 不良事件组
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表 3 影响症状性颈动脉狭窄不良事件的二分类Logistic回归分析
Table 3. Binary logistic regression analysis of adverse events in symptomatic carotid artery stenosis
影响因素 B SE Wald P 0R 95%CI 治疗方式（CAS治疗） −1.72 0.59 6.34 0.003 0.18 0.06-0.56 事件相关诱发电位（异常） 1.29 0.48 7.36 0.007 3.64 1.43-9.23 颈动脉狭窄程度（重度狭窄） 1.36 0.73 16.38 < 0.001 4.07 2.91-7.92 总胆固醇 0.09 0.03 11.75 0.001 1.09 1.04-1.15 常量 2.28 4.45 0.26 0.607 − −
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表 4 事件相关诱发电位诊断试验[n（%）]
Table 4. Event-related evoked potential diagnostic test [n（%）]
诊断试验 金标准 合计（n） 不良事件组 正常组 事件相关诱发电位异常组 87（70.73） 39（21.79） 126 事件相关诱发电位正常组 36（29.27） 140（78.21） 176 合计 123 179 302
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