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宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者的阴道微生态特点

谭丁及 尹洪莉 朱锐 张曦 余鑫 飞勇 李昕 段铭 何亮 杨宏英

刘艳红, 赵祥月, 谢青昕, 普梦笛, 鲁卫东. DC-Chol阳离子脂质体佐剂对流感疫苗免疫效果的影响[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(3): 1-4. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210302
引用本文: 谭丁及, 尹洪莉, 朱锐, 张曦, 余鑫, 飞勇, 李昕, 段铭, 何亮, 杨宏英. 宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者的阴道微生态特点[J]. 昆明医科大学学报, 2021, 42(8): 118-122. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210821
Yan-hong LIU, Xiang-yue ZHAO, Qing-xin XIE, Meng-di PU, Wei-dong LU. Influence of DC-Chol Cationic Liposome Adjuvant on the Immune Effect of Tetravalent Influenza Vaccine[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(3): 1-4. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210302
Citation: Ding-ji TAN, Hong-li YIN, Rui ZHU, Xi ZHANG, Xin YU, Yong FEI, Xin LI, Ming DUAN, Liang HE, Hong-ying YANG. Analysis of Vaginal Microecological in Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia and Cervical Cancer[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(8): 118-122. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210821

宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者的阴道微生态特点

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210821
基金项目: 国家癌症中心及中国癌症基金会基金资助项目(NCC2017A34,NCC2017A33);云南省科技厅-昆明医科大学联合专项基金资助项目[2018FE001(-248)];云南省科技厅基础研究专项基金资助项目(202001AS070033);云南省卫生科技计划基金资助项目(2018NS0062);云南省教育厅科学研究基金资助项目(2020J0196);昆明医科大学研究生创新基金资助项目(2021S069)
详细信息
    作者简介:

    谭丁及(1996~),女,重庆永川人,在读硕士研究生,主要从事阴道微生物研究工作。尹洪莉和谭丁及对本文有同等贡献

    通讯作者:

    何亮,E-mail:2464606392@qq.com

    杨宏英,E-mail:jyahy@tom.com

  • 中图分类号: R737.33

Analysis of Vaginal Microecological in Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia and Cervical Cancer

  • 摘要:   目的  研究宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者阴道微生态特点,为宫颈疾病预防和治疗提供参考。  方法  选取昆明医科大学第三附属医院(云南省肿瘤医院)2018年7月至2018年10月病理诊断为宫颈上皮内瘤变患者(n = 65)、宫颈癌患者(n = 51)和同期体检健康女性(n = 88)为研究对象,收集阴道拭子,通过显微镜镜检进行微生态评价。  结果  与健康组相比,宫颈上皮内瘤变组在菌群密集度构成上,差异有统计学意义(P < 0.05),在菌群多样性、优势菌、pH、Nugent评分构成上,差异无统计学意义(P > 0.05)。宫颈癌组与健康组在菌群密集度、优势菌、pH、Nugent评分构成上,差异均有统计学意义(P < 0.05),在菌群多样性构成上,差异无统计学意义(P > 0.05)。  结论  宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者阴道微生态失调,以宫颈癌失调最为显著。尽早发现阴道微生态失调,恢复阴道微生态平衡,有利于防治宫颈癌。
  • 接种疫苗被认为是世界范围内预防感染最经济的措施。一种有效的佐剂对于提高疫苗接种效率是非常必要的。脂质体是磷脂双分子层包裹水相而构成的类球状微囊,按电荷性质可分为中性脂质体、阴离子脂质体和阳离子脂质体[1]。其中阳离子脂质体比阴离子和中性脂质体更有效,可延长在注射部位抗原的停留时间,增加抗原提呈,并诱导更强的免疫反应[2-4]

    DC-Chol(3β-[N-(N′ ,N′ -二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基])是胆固醇衍生物,含有一个叔胺基团。DC-Chol毒性相对较小[5],通常与脂质二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)结合使用[6-7]。胆固醇是经典脂质体配方的主要成分,被阳离子衍生物(DC-Chol)取代,形成PLUSCOM[8],可有效吸附抗原[9-10]。ISCOMs作为佐剂,以多种方式增强免疫反应,通过抗原提呈细胞对微粒优先摄取,PLUSCOM在诱导抗原特异性CD8 T细胞反应方面与经典ISCOMs一样有效[11]

    本研究以四价流感病毒裂解疫苗原液作为模型药物,探讨DC-Chol修饰脂质体作为载体对该疫苗的免疫增强效果。研究中选择市售疫苗原液和PBS作为对照组,比较DC-Chol脂质体作为疫苗佐剂的免疫增强效果。同时还对DC-Chol脂质体中DC-Chol用量与免疫原性的量效关系进行了初步研究,为阳离子脂质体佐剂的开发奠定基础。

    1.1.1   流感疫苗

    均由江苏沃森生物技术有限公司提供。H1N1批号SA2018002,H3N2批号SB2018002,B(V)批号SC2018001,B(Y)批号SC22018006。

    1.1.2   实验动物

    SPF级昆明种小鼠,雌性,6~8周龄,体重18~22 g,由昆明医科大学实验动物中心提供[合格证号为SCXK9(滇)2005-0008]。

    1.1.3   主要试剂

    大豆卵磷脂(北京美亚斯磷脂技术公司);胆固醇(北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司);DC-Cholesterol(Avanti Polar Lipids,USA);MTT(北京博奥拓达科技有限公司);Anti-mouse CD4 PE、Anti-mouse CD8a FITC(eBioscience,USA)。

    1.2.1   DC-Chol脂质体的制备

    采用薄膜分散法和冻融-冻干法[12]。将胆固醇(80 mg)和大豆磷脂(300 mg)溶于无水乙醇,减压旋转成膜;在水化的脂质体混悬液中加入DC-Chol水浴静置,加入一定量流感疫苗原液,制备脂质体冻干粉。

    1.2.2   DC-Chol脂质体包封率检测

    高速离心取上清液,通过Lowry蛋白法[12]计算包封率。

    1.2.3   DC-Chol脂质体量效关系研究

    小鼠随机分为七组,每组3只,不同剂量DC-Chol脂质体组(250、500、750、900 μg/只)、PBS组、疫苗原液组、中性脂质体组,抗原剂量为6 μg/只。腹腔免疫后第7天处死,通过MTT法[13]测定刺激指数(SI)确定最佳DC-Chol剂量。

    1.2.4   DC-Chol脂质体细胞免疫原性研究

    在方法1.2.3确定最佳用量的基础上制备脂质体进行免疫实验。小鼠随机分为PBS组、疫苗原液组、中性脂质体组、DC-Chol 脂质体组,每组9只,腹腔免疫,于第7天、14天、28天处死,MTT方法检测各组SI值,流式细胞术检测T淋巴细胞表面标记。

    采用SPSS17.0软件进行统计分析,多组间比较通过单因素方差分析,以P < 0.05 为差异有统计学意义。

    蛋白含量测定的标准曲线为Y = 0.0032X - 0.0009,相关系数R2 = 0.9984,在10~100 μg/mL 范围内有良好线性关系。DC-Chol流感疫苗脂质体包封率结果,见表1

    表  1  不同含量的DC-Chol阳离子脂质体的包封率
    Table  1.  Encapsulation efficiency of DC-Chol cationic liposomes with different contents
    DC-Chol含量(µg/鼠)包封率(%)
    25059.17
    50070.44
    75068.78
    90068.78
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    检测结果显示,与PBS组、疫苗原液组相比较,剂量分别为250、500、750、900 μg的DC-Chol组差异有统计学意义(P < 0.05),表明DC-Chol脂质体有较好的免疫原性,见图1;500、750、900 μg组三个剂量组间比较差异无统计学意义(P > 0.05),选择500 µg/鼠为DC-Chol修饰脂质体疫苗的最佳用量。

    图  1  不同剂量DC-Chol 7 d时的SI
    与PBS比较,*P < 0.05;与原液比较,#P < 0.05。
    Figure  1.  SI of different doses of DC-Chol on 7 d
    2.3.1   脾淋巴细胞增殖实验

    DC-Chol脂质体组与中性脂质体组、疫苗原液组、PBS组比较差异有统计学意义(P < 0.05),且SI值高于各组,说明DC-Chol阳离子脂质体能有效刺激脾淋巴细胞增殖,产生较早较强的免疫原性,增强细胞免疫,见图2。DC-Chol脂质体组7 d时刺激小鼠脾淋巴细胞增殖的强度最大,诱导细胞免疫的水平最高,但其14~28 d SI值稍有上升,说明抗原刺激机体时产生的抗体不会一直存在于机体中,部分会通过以代谢或排泄的方式排出体外,但仍然有细胞免疫原性的存在即记忆细胞。

    图  2  一个免疫周期的SI
    与PBS比较,*P < 0.05;与原液比较,#P < 0.05。
    Figure  2.  SI of an immune cycle
    2.3.2   T淋巴细胞表面标记实验

    图3可知,DC-Chol脂质体组与中性脂质体组、疫苗原液组、PBS组比较差异有统计学意义(P < 0.05),说明DC-Chol阳离子脂质体可增强细胞免疫;免疫相同周期时,DC-Chol组28 d与14 d的CD4+/CD8+值进行比较差异有统计学意义(P < 0.05),随着时间的延长,DC-Chol修饰的脂质体疫苗对脾淋巴细胞的刺激强度增加,有延长免疫时间的作用。

    图  3  14 d、28 d时 CD4+/CD8+比值
    与PBS比较,*P < 0.05;与原液比较,#P < 0.05。
    Figure  3.  CD4+/CD8+ on 4 d 28 d

    阳离子脂质体已成为新一代的疫苗佐剂和给药系统。Yifan Ma[14]通过制备不同表面电荷密度的阳离子脂质体,作用于C57小鼠,采用 ELISA方法和流式细胞术发现阳离子脂质体能诱导更强的免疫反应,证实了阳离子脂质体的免疫调节作用主要是由于其表面电荷密度,而不是阳离子脂质体的浓度。Brunel等[15]将DC-Chol用于乙型肝炎疫苗,结果表明DC-Chol具有免疫调节作用,能诱导BALB/c小鼠的Th1和Th2型免疫反应。Rui等[16]开发了一种由肺炎球菌表面蛋白a和阳离子DC-Chol脂质体组成的肺炎球菌鼻腔疫苗,用小鼠肺炎链球菌感染模型验证了该疫苗的有效性。DC-Chol脂质体能同时诱导体液免疫和细胞免疫,诱导产生IgGl和IgG2a;DC-Chol脂质体还能诱导粘膜免疫[17-18]。阳离子脂质体能够运载不同种类的药物或作为疫苗载体,且到目前人们仍然不断开发其应用潜力。阳离子脂质体的毒性在一定程度上限制了它的应用,未来需要更加深入研究其结构和作用机制,设计出更加低毒高效的阳离子。

    本实验中制备的DC-Chol脂质体疫苗包封率均在50% 以上。选择PBS、市售流感疫苗原液以及中性脂质体作为对照组,在一个免疫周期内DC-Chol脂质体的SI值始终高于其他组,提示 DC-Chol流感疫苗脂质体冻干粉在体内可产生细胞免疫,延长免疫时间,具有明显的佐剂效果。该实验为今后研究DC-Chol脂质体佐剂提供了初步参考,未来还需对其作用机制和安全性方面深入研究。

  • 表  1  健康组、宫颈上皮内瘤变组阴道微生态比较[n(%)]

    Table  1.   Comparison of vaginal microecology between healthy control and cervical intraepithelial neoplasia group [n(%)]

    项目健康组(n = 88)宫颈上皮内瘤变组(n = 65)χ2/ZP
    菌群密集度
     未见/Ⅰ级 40(45.45) 44(67.69) −2.641 0.009*
     Ⅱ/Ⅲ级 48(54.55) 20(30.77)
     Ⅳ级 0(0.00) 1(1.54)
    菌群多样性 −0.867 0.386
     未见/Ⅰ级 74(84.09) 58(89.23)
     Ⅱ/Ⅲ级 14(15.91) 6(9.23)
     Ⅳ级 0(0.00) 1(1.54)
    优势菌
     革兰阳性大杆菌 62(70.45) 52(80.00) 5.174 0.159
     革兰阳性球菌 4(4.55) 2(3.08)
     革兰阴性短杆菌 1(1.14) 3(4.62)
     无 21(23.86) 8(12.30)
    pH
     3.8~4.5 51(57.95) 47(73.31) 3.345 0.067
     > 4.6 37(42.05) 18(27.69)
    Nugent评分(分)
     0~3 54(56.81) 46(70.77) −1.366 0.172
     4~6 30(34.09) 19(29.23)
     > 7 4(9.09) 0(0.00)
      与健康组比较,*P < 0.05。
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    表  2  健康组、宫颈癌组阴道微生态比较[n(%)]

    Table  2.   Comparison of vaginal microecology between healthy control and cervical cancer group [n(%)]

    项目健康组(n = 88)宫颈癌组(n = 51)χ2/ZP
    菌群密集度
     未见/Ⅰ级 40(45.45) 36(70.59) −2.859 0.004*
     Ⅱ/Ⅲ级 48(54.55) 15(29.41)
     Ⅳ级 0(0.00) 0(0.00)
    菌群多样性
     未见/Ⅰ级 74(84.09) 45(88.24) −0.816 0.537
     Ⅱ/Ⅲ级 14(15.91) 5(9.80)
     Ⅳ级 0(0.00) 1(1.96)
    优势菌
     革兰阳性大杆菌 62(70.45) 23(45.10) 10.543 0.014*
     革兰阳性球菌 4(4.55) 8(15.69)
     革兰阴性短杆菌 1(1.14) 2(3.92)
     无 21(23.86) 18(35.29)
    pH
     3.8~4.5 51(57.95) 10(19.61) 19.28 < 0.001*
     > 4.6 37(42.05) 41(80.39)
    Nugent评分(分)
     0~3 54(61.36) 17(33.33) −2.948 0.003*
     4~6 30(34.09) 32(62.75)
     > 7 4(0.05) 2(3.92)
      与健康组比较,*P < 0.05。
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  • 期刊类型引用(1)

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-06-11
  • 网络出版日期:  2021-08-03
  • 刊出日期:  2021-08-04

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