The Correlation between Vitamin D Receptor Gene Bg1I and Cdx-2 Polymorphism and Hashimoto’ s Thyroiditis
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摘要:
目的 探讨VDR基因Bg1I、Cdx-2多态性与桥本氏甲状腺炎（hashimoto’ s thyroiditis，HT）的相关性。 方法 应用TaqMan 荧光探针技术，对178例HT组，其中甲功正常（H0）组56例，亚临床甲减（H1）组80例，甲减（H2）组42例和64例健康对照者（NT）组的VDR基因Bg1I、Cdx-2位点SNP进行检测，比较和分析各组间基因型频率、等位基因频率以及相关临床资料。 结果 （1）Bg1I位点GG、GT、TT基因型分布频率分别为0.500，0.405和0.095 ，等位基因G、T分布频率分别为0.7025和0.2975；Cdx-2位点GG、GA、AA基因型分布频率分别为0.2934，0.5289 和0.1777，等位基因G及A分布频率分别为0.5579及0.4421；（2）NT及HT组间各等位基因频率及基因型分布，差异无统计学意义（P > 0.05）；（3）Logistic回归分析表明25（OH）D缺乏可能是HT发生的独立危险因素（OR = 1.573，P = 0.046）；（4）男性（OR = 0.158，P < 0.001）及Cdx-2位点G等位基因（OR = 0.301，P = 0.035）可能是HT患者发生甲减的保护因素，高滴度TPO-Ab（OR = 1.639，P = 0.045）及TG-Ab（OR = 1.779，P = 0.007）可能是其危险因素。 结论 （1）VDR Bg1I、Cdx-2位点存在单核苷酸多态性。（2）Cdx-2位点G等位基因可能是HT发生甲减的保护因素；（3）Bg1I位点SNP与HT的发生及进展无关。 Abstract:Objective To investigate the correlation between Vitamin D receptor gene Bg1I, Cdx-2 polymorphism with Hashimoto’ s thyroiditis （HT）. Methods The SNP of VDR gene Bg1I and CDX-2 in 178 HT patients were detected by TaqMan fluorescent probe, including 56 patients with normal thyroid function （H0 group）, 80 patients with subclinical hypothyroidism （H1 group）, 42 patients with hypothyroidism （H2 group） and 64 healthy controls （NT group）. The genotype frequency, allele frequency and related clinical data were compared and analyzed. Results Bg1I GG, GT and TT genotypes frequencies were 0.500, 0.405 and 0.095, respectively; alleles G and T were 0.7025 and 0.2975, respectively. CDX-2 GG, GA and AA genotypes frequencies were 0.2934, 0.5289 and 0.1777, respectively; alleles G and A frequencies were 0.5579 and 0.4421, respectively. The genotype frequency and allele frequency in two groups were not significantly different （P > 0.05）. Logistic regression analysis indicated 25 （OH） D deficiency might be an independent risk factor for HT （OR = 1.573, P = 0.046）; male （OR = 0.158, P < 0.001） and CDX-2 G genotype （OR = 0.301, P = 0.035） may be protective factors for hypothyroidism in HT patients. High titrate TPO-Ab （OR = 1.639, P = 0.045） and TG-Ab （OR = 1.779, P = 0.035） may be risk factors for hypothyroidism in HT patients. Conclusion （1）Single nucleotide polymorphisms （SNPs） were found at VDR BG1I and CDX-2 sites. （2）CDX-2 G genotype may be a protective factor of hypothyroidism in HT. （3）Bg1I single nucleotide polymorphism was not related to the occurrence and progression of HT. -
桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’ s thyroiditis，HT）是一种通过细胞和抗体介导的免疫过程破坏甲状腺细胞的自身免疫性疾病，是发达国家甲状腺功能减退最常见的原因[1]。HT尚无特效疗法，一旦发生甲减，往往必须终生替代治疗[2]。HT的发生机制与遗传、环境因素、性别差异和潜在的胃肠道微生物等多途径有关，但尚未完全阐明[3-5]。目前维生素D（Vitamin D，VitD）受体（vitamin D receptor，VDR）基因与HT关系为研究热点，但多集中于BsmI、ApaI、TaqI及FokI位点，且结论尚不统一[6-11]。本课题对HT患者的血清25羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25（OH）D）]水平及VDR 基因Bg1I（rs739837）、Cdx-2（rs11568820）位点多态性进行研究，旨在从分子水平探讨VDR基因多态性与HT发生及进展的关系，客观评价该基因SNP作为HT遗传因素的临床应用价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象选取2014年10月至2019年12月在昆明医科大学第五附属医院内分泌科门诊就诊或住院的临床资料齐全、来自个旧地区新诊断、未治疗的HT患者178例（HT组），汉族，男24例，女154例，年龄20~84岁，平均（45.02 ± 13.02）岁，彼此间无亲缘关系。正常对照选用同期在昆明医科大学第五附属医院体检中心体检的个旧地区无血缘关系的健康成年人（NT组）64例，汉族，男13例，女51例，年龄18~79岁，平均（39.66 ± 12.58）岁。根据甲状腺功能进一步将上述HT组分为3个亚组：正常甲功（HT0）组：总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3），总甲状腺素（Total thyroxine，TT4）、游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（Thyrotropic hormone，TSH）均正常56例；亚临床甲减（HT1）组：TT3、TT4、FT3、FT4正常，TSH升高80例；甲减（HT2）组：TT3、TT4、FT3、FT4降低，TSH升高42例。本研究通过医院伦理委员会批准并签署知情同意书。
1.2 诊断标准
HT诊断参照2008年《中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺炎》诊断标准[12]：同时满足弥漫性甲状腺肿大，质地较韧，伴峡部锥体叶肿大及血清甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TG-Ab）阳性，可伴临床甲减或亚甲减。VitD不足或缺乏诊断参考文献[13]：25（OH）D ≥ 30 ng/mL为充足，≥ 20 ng/mL但 < 30 ng/mL为不足，≥ 10 ng/mL但 < 20 ng/mL为缺乏。排除标准：（1）发热、妊娠及哺乳期妇女；（2）心、肝、肾功能严重障碍者；（3）合并其他内分泌疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病及全身疾病者；（4）甲状腺癌、单纯性甲状腺肿及其它原因引起的甲状腺功能异常者。
1.3 资料采集
收集研究对象的性别、年龄、乙二胺四乙酸钠（EDTA）抗凝血浆，采用全自动免疫化学发光分析仪（意大利索灵诊断医疗设备集团公司，Diasorin S.p.a）及其配套试剂测定血清25（OH）D、甲状腺功能及自身抗体。正常参考值：TT3 46.30～220.0 ng/dL，TT4 4.5～13.6 μg/dL，FT3 2.2～4.2 pg/mL，FT4 0.80～1.78 ng/dL，TSH 0.3～3.6 mIU/L，TPO-Ab 1.0～16.0IU/mL，TG-Ab 5.0～100.0 IU/mL。
1.4 研究方法
血样DNA 提取试剂盒购自上海莱枫生物科技有限公司，引物、Taqman SNP assay 及 Premix ExTaqTM（Probe q PCR）试剂购自美国ABI 公司。在ABI7500 实时聚合酶链反应（polymerase chainreaction，PCR）仪上采用 TaqMan 荧光探针技术检测Bg1I、Cdx-2位点基因分型。
1.5 统计学处理
IBM SPSS 22.0 软件包进行统计学分析。按Hardy-Weinberg平衡原理确定样本的群体代表性。计量资料：服从整体分布（
$\bar x \pm s $ ）表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料以中位数M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。率的比较采用χ2检验；应用多因素Logistic回归分析HT发生及进展至甲减的的影响因素。 P < 0.05认为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 VDRBg1I、Cdx-2位点SNP多态性分布
VDRBg1I位点有2个等位基因G和T，检测到3种基因型GG，GT，TT，VDRCdx-2有2个等位基因G和A，检测到3种基因型GG、GA、AA，见图1、图2。
2.2 临床资料的比较
HT组患者年龄、TSH、TPO-Ab、TG-Ab高于NT组（P < 0.05），25（OH）D、FT4低于NT组（P < 0.05）；H3组TT3、TT4、FT3明显低于H1及H2组（P < 0.05）。H0、H1、H2组间TSH、TPO-Ab、TG-Ab逐渐升高，而FT4逐渐下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；其余指标组间差异无统计学意义（P > 0.05
）。不同基因型间25（OH）D水平无统计学意义（P > 0.05），见表1。 表 1 组间临床资料的比较[（$\bar x \pm s $ ）或M（P25，P75）]（1）Table 1. Comparison of clinical data among different groups [（$\bar x \pm s $ ）or M（P25，P75）]组别 n 性别（男/女） 年龄/岁 25（OH）D/（ng/mL） TT3/（ng/dL） TT4/（μg/dL） FT3/（pg/mL） NT组 64 13/51 39.66 ± 12.58 20.17 ± 6.95 102.20（90.33，116.00） 8.11（6.26，9.60） 2.78（2.57，3.08） HT组 178 24/154 45.02 ± 13.02* 17.49 ± 7.28* 101.50（80.60，122.00） 7.37（5.58，9.08） 2.77（2.40，3.02） HT0组 56 2/54 43.43 ± 12.71 18.68 ± 7.77 104.50（89.20，122.75） 8.31（6.97，10.31） 2.81（2.60，3.04） HT1组 80 9/71 45.48 ± 12.83* 17.15 ± .34* 103.17（86.83，125.75） 7.61（6.45，9.15） 2.85（2.52，3.20） HT2组 42 13/29 46.29 ± 13.90 16.55 ± 6.38* 81.40（61.23，100.20）*△☆ 3.67（0.93，5.98）*△☆ 2.05（1.00，2.53）*△☆ 与NT组相比，*P < 0.05；与HT0组相比，△P < 0.05；与HT1组相比，☆P < 0.05。 表 1 组间临床资料的比较（$\bar x \pm s $ ）或M（P25，P75）（2）Table 1. Comparison of clinical data among different groups （$\bar x \pm s$ ） or M（P25，P75）组别 n FT4
/（ng/dL）TSH
/（mIU/L）TPO-Ab
/（IU/mL）TG-Ab
/（IU/mL）NT组 64 1.16（1.08，1.26） 2.01（1.49，2.70） 3.31（1.90，7.27） 13.33（10.54，25.75） HT组 178 1.01（0.79，1.23）* 5.52（2.93，16.78）* 334.75（36.40，16.37）* 285.55（88.29，936.80）* HT0组 56 1.17（0.98，1.36） 1.89（1.57，2.72） 47.52（27.49，426.00）* 130.45（24.21，362.13）* HT1组 80 1.09（0.91，1.26）*△ 5.98（4.61，9.78）*△ 360.67（74.13，1175.25）*△ 313.55（121.55，821.20）*△ HT2组 42 0.55（0.29，0.71）*△ 62.95（26.81，100.00）*△☆ 1666.00（92.48，2001.43）*△☆ 858.65（254.58，3449.21）*△ 与NT组相比，*P < 0.05；与HT0组相比△P < 0.05；与HT1组相比☆P < 0.05。 2.3 2组25（OH）D状况比较
242例研究对象25（OH）D水平为（18.20 ± 7.27） ng/mL，其中25（OH）D充足、不足和缺乏的比例分别为6.61%（16/242）、29.75%（72/242）、63.64%（154/242）。HT组25（OH）D缺乏的比例明显高于NT组，不足的比例低于HT组（P < 0.05），见表2。
表 2 2组25（OH）D状况比较[n（%）]Table 2. Comparison of 25（OH）D level between two groups [n（%）]组别 n 充足 不足 缺乏 NT组 64 4（6.25） 28（43.75） 32（50.00） HT组 178 12（6.74） 44（24.72） 122（68.54） Z 2.799 P 0.005 2.4 各组间VDR基因Bg1I及Cdx-2位点基因型及等位基因频率的比较
NT组及HT组VDR Bg1I（P = 0.284和0.066）及Cdx-2位点（P = 0.286和0.772）SNP基因型分布均符合哈迪温伯格平衡。各等位基因及基因型分布频率在2组间均不存在统计学差异（P > 0.05），见表3、表4。
表 3 各组间VDR基因Bg1I位点SNP频率[n（%）]Table 3. VDR gene Bg1I among each group [n（%）]组别 n 基因型 等位基因 GG GT TT G T Totle 242 121（50.00） 98（40.50） 23（9.50） 340（70.25） 144（29.75） NT 64 27（42.19） 32（50.00） 5（7.81） 86（67.19） 42（32.81） HT 178 94（52.81） 66（37.08） 18（10.11） 254（71.35） 102（28.65） HT0 56 34（60.71） 16（28.58） 6（10.71） 84（75.00） 28（25.00） HT1 80 37（46.25） 37（46.25） 6（7.50） 111（69.38） 49（0.62） HT2 42 23（54.76） 13（30.95） 6（14.29） 59（70.24） 25（29.76） 表 4 各组间VDR基因Cdx-2位点SNP频率[n（%）]Table 4. VDR gene Cdx-2 among each group [n（%）]组别 n 基因型 等位基因 GG GA AA G A Totle 242 71（29.34） 128（52.89） 43（17.77） 270（55.79） 214（44.21） NT 64 18（28.12） 38（59.38） 8（12.50） 74（57.81） 54（42.19） HT 178 53（29.78） 90（50.56） 35（19.66） 196（55.06） 160（44.94） HT0 56 20（35.71） 25（44.65） 11（19.64） 65（58.04） 47（41.96） HT1 80 24（30.00） 38（47.50） 18（22.50） 86（53.75） 74（46.25） HT2 42 9（21.43） 27（64.29） 6（14.28） 45（53.57） 39（46.43） 2.5 HT发生危险因素的分析
以是否发生HT为因变量，年龄、性别、25（OH）D、VDR位点等位基因等临床指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分析结果提示，25（OH）D缺乏（OR = 1.573，P = 0.046）可能为HT的危险因素，Bg1I及Cdx-2等位基因均未进入回归方程，见表5。
表 5 HT发生危险因素的Logistic回归分析Table 5. The logistic regression analysis of HT risk factors自变量 B S.E. Wals df P OR 95%CI 下限 上限 常量 0.328 0.371 0.786 1 0.375 1.389 25（OH）D缺乏 0.453 0.227 3.977 1 0.046 1.573 1.008 2.456 2.6 HT发生甲减危险因素的分析
以是否发生甲减为因变量，在HT组中以年龄、性别、25（OH）D、VDR位点等位基因、TPO-Ab、TG-Ab等临床指标作为自变量，采用二分类Logistic回归分析结果提示：HT发生甲减的保护因素为男性（OR = 0.158，P < 0.001）及Cdx-2 G等位基因（OR = 0.301，P = 0.035），危险因素为TPOAb（OR = 1.639，P = 0.045）、TG-Ab（OR = 1.779，P = 0.007），见表6。
表 6 HT甲减发生危险因素的Logistic回归分析Table 6. The logistic regression analysis of risk factors for Hypothyroidism in HT group自变量 B S.E. Wals df P OR 95%CI 下限 上限 常量 −0.083 1.529 0.003 0.957 0.920 男性 −1.844 0.530 12.119 1 < 0.001 0.158 0.056 0.447 Cdx-2-G等位基因 −1.201 0.568 4.464 1 0.035 0.301 0.099 0.917 TPO-Ab 0.494 0.246 4.027 1 0.045 1.639 1.012 2.655 TG-Ab 0.576 0.215 7.183 1 0.007 1.779 1.167 2.711 3. 讨论
HT 血中出现甲状腺特异性抗体TPO-Ab，Tg-Ab，是1型辅助性T细胞（Th1）细胞导致的免疫损伤[1，12 ]。甲状腺组织中维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）的表达使得人们对维生素 D（vitamin D，VitD）与甲状腺疾病的关系有了新的认识[14]。近年来，VitD 与 HT 的关系受到了重视。美国研究提示25（OH）D水平在30～40 ng/mL之间，足够避免包括HT在内的代谢和自身免疫性疾病[15]。VitD可能通过免疫调节改善HT的发生、发展[16-17]。甲状腺组织中Th1淋巴细胞聚集可能增加干扰素γ和肿瘤坏死因子-α的产生，启动和延续自身免疫过程[3]。1，25（OH）2D抑制主要组织相容性复合体II类抗原的表面表达共刺激分子，并阻止树突状细胞的分化和成熟激活和存活，减少抗原呈递和T细胞激活；抑制Th1细胞增殖、分化和细胞因子（IL-2、干扰素-γ）的产生，抑制Th17来源的细胞因子（IL-17和IL-21）；促进产生抗炎的Th2细胞因子（IL-3、IL-4、IL-5和IL-10），将平衡从Th1和Th17表型转变为Th2细胞表型；抑制B细胞增殖和向浆细胞分化，诱导B细胞凋亡[16-17]。本研究中新诊断未治疗的HD患者25（OH）D水平显著低于对照组，且25（OH）D缺乏的比例高于对照组；多因素回归分析结果提示25（OH）D缺乏（OR = 1.573，P = 0.046）可能是HT发生的危险因素，与多项研究结果[10，18-20]类似，提示充足的VitD可能是HT的保护因素，VitD缺乏可能作为一种环境促发因素促进HT的发生。TSH与25（OH）D水平呈负相关。FT3、FT4水平与25（OH）D水平呈正相关[21]。VitD缺乏亦促进HT发展为甲减[10]。有研究报道HT患者补充VitD后发生甲减的风险降低19%[4]或有助于缓解HT患者的疾病活动性[22]。笔者的研究HT患者中发生亚临床甲减及甲减组25（OH）D水平高于甲功正常患者组（P < 0.05），但亚临床甲减及甲减组间25（OH）D水平无统计学差异（P > 0.05），25（OH）D缺乏可能不是HT患者甲减的危险因素（P > 0.05），与以上研究结果不完全一致，不排外与样本量较小及人种、环境、遗传的差异有关。未来需要更多大样本研究来确定VitD与HT的相关性及干预性治疗的效果。
人类VDR基因位于12号染色体上，编码维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR），主要有ApaI、BsmI、FokI、TaqI、Cdx-2、BglI等位点。VDR是转录因子核受体的一员[23]，敲除VDR基因后Vit D 缺乏的体征逐渐显现出来，提示VDR是Vit D生物学功能发挥的主要靶点[14]。FokI位于VDR基因的第2外显子，在基因转录开始时引起改变导致VDR蛋白截断。位于第8内含子的BsmI、ApaI、Tru9I多态性导致mRNA稳定性的改变，剪接位点的中断或内含子序列变化，影响基因表达。TaqI多态性位于第9外显子，能够改变mRNA的稳定性，控制转录活性。Cdx-2位于VDR基因5′末端启动子区域，可调节肠特异VDR基因的转录。BglI位于 3′-非翻译区，影响了miR-885-3p对VDR的抑制作用[23-26]，VDR基因的变异可能影响VDR 的表达，或影响Vit D的合成及转运，从而影响活性Vit D生物学效应的发挥。
VDR基因与HT关系的研究较少，结论尚不统一，差异较大，甚至相互矛盾[6-11]。有研究提示VDR BsmI、TaqI、FokI多态性与HT发生风险相关[6-7]。亦有研究表明FokI基因多态性与HT无关[8]。突尼斯研究发现VDR ApaI基因变异在HT患者和对照组之间没有显著差异，但其基因变异与抗甲状腺球蛋白抗体的缺失或存在相关，是HT严重程度的预测因素[9]。意大利报道HT患者与对照组VDR BsmI、ApaI和TaqI的基因型分布无差异，提示VDR位点似乎没有参与调节HT的遗传易感性[10]。FokI、BsmI、ApaI、TaqI、Cdx-2位点均不是波兰白种人自身免疫性甲状腺炎的易感因素[11]。目前未查询到BglI位点多态性与HT关系的研究。本研究分别对NT组和HT组Cdx-2及BglI位点各基因型和等位基因进行了组间比较，未发现组间存在统计学差异（P > 0.05）。HT甲功正常组Cdx-2G等位基因及BglI G等位基因频率较HT亚临床甲减及甲减组有升高趋势，但未形成统计学差异（P > 0.05），回归分析仅有Cdx-2G等位基因为HT发生甲减的保护因素（OR = 0.301，P = 0.035），且保护效应微弱。鉴于VDR基因存在多个多态性位点，基因及环境因素之间可能存在交互作用，本研究仅对云南个旧地区HT人群Cdx-2及BglI位点进行检测，存在一定局限，故研究结论应进一步扩大样本量、联合研究VDR基因多个多态性位点及在不同地域、人种间进一步验证。
HT是美国和世界上碘摄入量充足地区6岁以上人群甲减最常见的病因，男、女每年发病率分别为0.8‰和3.5‰，男/女比例至少是1/10，大多数妇女在30岁至50岁之间被确诊[1]。21%的HT易感体质受环境和性激素的影响[1]。雌激素、扭曲的x染色体失活和微嵌合体可能是HT性别差异的原因[27]。X染色体上的IL-1受体相关激酶1（IRAK1）基因作为强自身免疫性疾病易感位点亦可能参与了HT的发病机制[28]。HT的遗传率为65%（95% CI，61-70），在单变量遗传率方面男性明显高于女性（90% vs 60%，P < 0.001），提示HT的发生机制在一定程度上因性别而异，基因成分在男性中更为重要，而女性可能更多与环境因素有关[27]。本研究提示男性（OR = 0.158，P < 0.001）为HT甲减的保护因素，与女性甲减患病率较高的结论类似[29]。
TPO-Ab 和Tg-Ab阳性提示HT[1，30]。文献报道HT患者中TPO-Ab及Tg-Ab阳性与25（OH）D缺乏或不足负相关[31]。TPO-Ab可以固定补体，体外已证明可以结合和杀死甲状腺细胞，其滴度与HT疾病的活动度相关，但与疾病严重程度无关[1]。本研究HT各组TPO-Ab及TG-Ab滴度均明显高于对照组（P < 0.05），HT亚组中亚甲减及甲减组明显高于甲功正常组（P < 0.05），甲减组TPO-Ab明显高于非甲减组（P < 0.05）。回归分析提示TPO-Ab（OR = 1.639，P = 0.045）及TG-Ab（OR = 1.779，P = 0.007）高滴度可能为HT甲减的危险因素，提示以上甲状腺自身抗体可能与HT进展有关，对于TPO-Ab及Tg-Ab高滴度的HT患者应密切检测甲功，适时启动甲状腺激素替代治疗。
综上所述，HT组患者25（OH）D缺乏的程度明显高于NT组，并可能与HT的发生有关。本地区人群VDR 位点存在SNP，男性（OR = 0.158，P < 0.001）、VDR Cdx-2G等位基因（OR = 0.301，P = 0.035）可能为HT发生甲减的保护因素，高滴度TPO-Ab（OR = 1.639，P = 0.045）、TG-Ab（OR = 1.779，P = 0.007）可能为HT发生甲减的危险因素。Bg1I位点SNP与HT的发生及进展无关。
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表 1 组间临床资料的比较[（
$\bar x \pm s $ ）或M（P25，P75）]（1）Table 1. Comparison of clinical data among different groups [（
$\bar x \pm s $ ）or M（P25，P75）]组别 n 性别（男/女） 年龄/岁 25（OH）D/（ng/mL） TT3/（ng/dL） TT4/（μg/dL） FT3/（pg/mL） NT组 64 13/51 39.66 ± 12.58 20.17 ± 6.95 102.20（90.33，116.00） 8.11（6.26，9.60） 2.78（2.57，3.08） HT组 178 24/154 45.02 ± 13.02* 17.49 ± 7.28* 101.50（80.60，122.00） 7.37（5.58，9.08） 2.77（2.40，3.02） HT0组 56 2/54 43.43 ± 12.71 18.68 ± 7.77 104.50（89.20，122.75） 8.31（6.97，10.31） 2.81（2.60，3.04） HT1组 80 9/71 45.48 ± 12.83* 17.15 ± .34* 103.17（86.83，125.75） 7.61（6.45，9.15） 2.85（2.52，3.20） HT2组 42 13/29 46.29 ± 13.90 16.55 ± 6.38* 81.40（61.23，100.20）*△☆ 3.67（0.93，5.98）*△☆ 2.05（1.00，2.53）*△☆ 与NT组相比，*P < 0.05；与HT0组相比，△P < 0.05；与HT1组相比，☆P < 0.05。 
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表 1 组间临床资料的比较（
$\bar x \pm s $ ）或M（P25，P75）（2）Table 1. Comparison of clinical data among different groups （
$\bar x \pm s$ ） or M（P25，P75）组别 n FT4
/（ng/dL）TSH
/（mIU/L）TPO-Ab
/（IU/mL）TG-Ab
/（IU/mL）NT组 64 1.16（1.08，1.26） 2.01（1.49，2.70） 3.31（1.90，7.27） 13.33（10.54，25.75） HT组 178 1.01（0.79，1.23）* 5.52（2.93，16.78）* 334.75（36.40，16.37）* 285.55（88.29，936.80）* HT0组 56 1.17（0.98，1.36） 1.89（1.57，2.72） 47.52（27.49，426.00）* 130.45（24.21，362.13）* HT1组 80 1.09（0.91，1.26）*△ 5.98（4.61，9.78）*△ 360.67（74.13，1175.25）*△ 313.55（121.55，821.20）*△ HT2组 42 0.55（0.29，0.71）*△ 62.95（26.81，100.00）*△☆ 1666.00（92.48，2001.43）*△☆ 858.65（254.58，3449.21）*△ 与NT组相比，*P < 0.05；与HT0组相比△P < 0.05；与HT1组相比☆P < 0.05。
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表 2 2组25（OH）D状况比较[n（%）]
Table 2. Comparison of 25（OH）D level between two groups [n（%）]
组别 n 充足 不足 缺乏 NT组 64 4（6.25） 28（43.75） 32（50.00） HT组 178 12（6.74） 44（24.72） 122（68.54） Z 2.799 P 0.005
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表 3 各组间VDR基因Bg1I位点SNP频率[n（%）]
Table 3. VDR gene Bg1I among each group [n（%）]
组别 n 基因型 等位基因 GG GT TT G T Totle 242 121（50.00） 98（40.50） 23（9.50） 340（70.25） 144（29.75） NT 64 27（42.19） 32（50.00） 5（7.81） 86（67.19） 42（32.81） HT 178 94（52.81） 66（37.08） 18（10.11） 254（71.35） 102（28.65） HT0 56 34（60.71） 16（28.58） 6（10.71） 84（75.00） 28（25.00） HT1 80 37（46.25） 37（46.25） 6（7.50） 111（69.38） 49（0.62） HT2 42 23（54.76） 13（30.95） 6（14.29） 59（70.24） 25（29.76）
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表 4 各组间VDR基因Cdx-2位点SNP频率[n（%）]
Table 4. VDR gene Cdx-2 among each group [n（%）]
组别 n 基因型 等位基因 GG GA AA G A Totle 242 71（29.34） 128（52.89） 43（17.77） 270（55.79） 214（44.21） NT 64 18（28.12） 38（59.38） 8（12.50） 74（57.81） 54（42.19） HT 178 53（29.78） 90（50.56） 35（19.66） 196（55.06） 160（44.94） HT0 56 20（35.71） 25（44.65） 11（19.64） 65（58.04） 47（41.96） HT1 80 24（30.00） 38（47.50） 18（22.50） 86（53.75） 74（46.25） HT2 42 9（21.43） 27（64.29） 6（14.28） 45（53.57） 39（46.43）
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表 5 HT发生危险因素的Logistic回归分析
Table 5. The logistic regression analysis of HT risk factors
自变量 B S.E. Wals df P OR 95%CI 下限 上限 常量 0.328 0.371 0.786 1 0.375 1.389 25（OH）D缺乏 0.453 0.227 3.977 1 0.046 1.573 1.008 2.456
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表 6 HT甲减发生危险因素的Logistic回归分析
Table 6. The logistic regression analysis of risk factors for Hypothyroidism in HT group
自变量 B S.E. Wals df P OR 95%CI 下限 上限 常量 −0.083 1.529 0.003 0.957 0.920 男性 −1.844 0.530 12.119 1 < 0.001 0.158 0.056 0.447 Cdx-2-G等位基因 −1.201 0.568 4.464 1 0.035 0.301 0.099 0.917 TPO-Ab 0.494 0.246 4.027 1 0.045 1.639 1.012 2.655 TG-Ab 0.576 0.215 7.183 1 0.007 1.779 1.167 2.711
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